Схема на механизма на действие на стероидните хормони. Механизмът на действие на стероидните хормони. Регулиране на синтеза и секрецията

Страница 4 от 9

Механизми на действие на хормоните върху прицелните клетки

В зависимост от структурата на хормона има два вида взаимодействие. Ако молекулата на хормона е липофилна (например стероидни хормони), тогава тя може да проникне в липидния слой на външната мембрана на целевите клетки. Ако една молекула има големи размериили е полярен, то проникването му в клетката е невъзможно. Следователно, за липофилните хормони рецепторите са разположени вътре в прицелните клетки, а за хидрофилните хормони рецепторите са разположени във външната мембрана.

За да се получи клетъчен отговор на хормонален сигнал в случай на хидрофилни молекули, работи механизъм за вътреклетъчна сигнална трансдукция. Това се случва с участието на вещества, наречени вторични посланици. Хормоналните молекули са много разнообразни по форма, но „вторичните пратеници“ не са.

Надеждността на предаването на сигнала се осигурява от много високия афинитет на хормона към неговия рецепторен протеин.

Кои са посредниците, които участват във вътреклетъчното предаване на хуморални сигнали?

Това са циклични нуклеотиди (cAMP и cGMP), инозитол трифосфат, калций-свързващ протеин - калмодулин, калциеви йони, ензими, участващи в синтеза на циклични нуклеотиди, както и протеин кинази - ензими за фосфорилиране на протеини. Всички тези вещества участват в регулирането на активността на отделните ензимни системи в целевите клетки.

Нека разгледаме по-подробно механизмите на действие на хормоните и вътреклетъчните медиатори.

Има два основни начина за предаване на сигнал към целевите клетки от сигнални молекули с мембранен механизъм на действие:

системи аденилат циклаза (или гуанилат циклаза);

фосфоинозитиден механизъм.

Преди да разберем ролята на циклазната система в механизма на действие на хормоните, нека разгледаме дефиницията на тази система. Циклазната система е система, състояща се от аденозин циклофосфат, аденилат циклаза и фосфодиестераза, съдържащи се в клетката, която регулира пропускливостта клетъчни мембрани, участва в регулирането на много метаболитни процесижива клетка, медиира действието на определени хормони. Тоест ролята на циклазната система е, че те са втори посредници в механизма на действие на хормоните.

Системата аденилат циклаза - сАМР. Мембранният ензим аденилат циклаза може да се намери в две форми – активирана и неактивирана. Активирането на аденилатциклазата става под въздействието на хормон-рецепторен комплекс, образуването на който води до свързване на гуанил нуклеотид (GTP) със специален регулаторен стимулиращ протеин (GS протеин), след което GS протеинът предизвиква добавянето на магнезий за аденилатциклаза и нейното активиране. Така действат хормоните, активиращи аденилатциклазата: глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопресин, гонадотропин и др. Някои хормони, напротив, потискат аденилатциклазата (соматостатин, ангиотензин-Р и др.).

Под въздействието на аденилатциклазата, cAMP се синтезира от АТФ, което води до активиране на протеин кинази в клетъчната цитоплазма, които осигуряват фосфорилирането на множество вътреклетъчни протеини. Това променя пропускливостта на мембраните, т.е. причинява метаболитни и съответно функционални промени, характерни за хормона. Вътреклетъчните ефекти на сАМР също се проявяват в тяхното влияние върху процесите на пролиферация, диференциация и достъпността на мембранните рецепторни протеини към хормоналните молекули.

Система "Гванилат циклаза - cGMP". Активирането на мембранната гуанилатциклаза не се осъществява под прякото въздействие на хормон-рецепторния комплекс, а индиректно чрез йонизиран калций и окислителни мембранни системи. Ето как предсърдният натриуретичен хормон, атриопептидът, реализира своите ефекти. тъканен хормон съдова стена. В повечето тъкани биохимичните и физиологичните ефекти на cAMP и cGMP са противоположни. Примерите включват стимулиране на сърдечните контракции под въздействието на сАМР и тяхното инхибиране от cGMP, стимулиране на контракциите на гладките мускули на червата от cGMP и инхибиране на сАМР.

В допълнение към системите аденилат циклаза или гуанилат циклаза, съществува и механизъм за предаване на информация в клетката-мишена с участието на калциеви йони и инозитол трифосфат.

Инозитол трифосфат е вещество, което е производно на сложен липид - инозитол фосфатид. Образува се в резултат на действието на специален ензим - фосфолипаза "С", който се активира в резултат на конформационни промени във вътреклетъчния домен на мембранния рецепторен протеин.

Този ензим хидролизира фосфоестерната връзка в молекулата на фосфатидил-инозитол 4,5-бисфосфат, за да образува диацилглицерол и инозитол трифосфат.

Известно е, че образуването на диацилглицерол и инозитол трифосфат води до повишаване на концентрацията йонизиран калцийвътре в клетката. Това води до активиране на много калций-зависими протеини вътре в клетката, включително активиране на различни протеин кинази. И тук, както при активирането на аденилатциклазната система, един от етапите на предаване на сигнала вътре в клетката е протеиновото фосфорилиране, което води до физиологичен отговор на клетката към действието на хормона.

Специален калций-свързващ протеин, калмодулин, участва в фосфоинозитидния сигнален механизъм в таргетната клетка. Това е протеин с ниско молекулно тегло (17 kDa), 30% състоящ се от отрицателно заредени аминокиселини (Glu, Asp) и следователно способен активно да свързва Ca+2. Една молекула на калмодулин има 4 места за свързване на калций. След взаимодействие с Ca+2 настъпват конформационни промени в молекулата на калмодулина и комплексът “Ca+2-calmodulin” става способен да регулира активността (алостерично инхибира или активира) много ензими - аденилатциклаза, фосфодиестераза, Ca+2,Mg+ 2-АТФаза и различни протеин кинази.

IN различни клеткикогато Ca+2-калмодулиновият комплекс действа върху изоензими на същия ензим (например аденилат циклаза различни видове) в някои случаи се наблюдава активиране, а в други се наблюдава инхибиране на реакцията на образуване на сАМР. Тези различни ефекти възникват, защото алостеричните центрове на изоензимите могат да включват различни аминокиселинни радикали и техният отговор на действието на Са+2-калмодулиновия комплекс ще бъде различен.

По този начин ролята на „вторите пратеници“ за предаване на сигнали от хормони в целевите клетки може да бъде:

циклични нуклеотиди (c-AMP и c-GMP);

комплекс "Ca-калмодулин";

диацилглицерол;

инозитол трифосфат.

Механизмите за предаване на информация от хормони вътре в целевите клетки, използвайки изброените посредници, имат общи характеристики:

един от етапите на предаване на сигнала е протеиновото фосфорилиране;

спирането на активирането става в резултат на специални механизми, инициирани от самите участници в процесите - съществуват механизми на отрицателни обратна връзка.

Хормоните са основните хуморални регулатори физиологични функцииорганизъм и техните свойства, процеси на биосинтеза и механизми на действие вече са добре известни. Хормоните са силно специфични вещества по отношение на целевите клетки и имат много висока биологична активност.

Механизмът на действие на тиреоидните хормони върху целевите клетки

Хормоните Т3 и Т4 са мастноразтворими хормони, които се транспортират през мембраната в цитоплазмата на таргетната клетка (стъпка 1) и се свързват с рецепторите на щитовидната жлеза в ядрото (стъпка 2). Образуваният GR комплекс взаимодейства с ДНК (стъпка 3), стимулира процесите на транскрипция - образуването на иРНК (стъпка 4) и, като следствие, синтеза на нови протеини върху рибозомите (стъпка 5), което води до промяна във функцията на таргетната клетка (стъпка 6) (фиг. 6.13).

Ролята на хормоните щитовидната жлезав процесите на растеж, умствено развитие и метаболизъм

Влиянието на хормоните върху растежа.Хормоните на щитовидната жлеза, като синергисти на хормона на растежа и соматомедините (IGF-I), във физиологични концентрации стимулират растежа и развитието на скелета чрез потенциране на протеиновия синтез в целевите клетки, включително хондроцитите и скелетните мускули.

Хормоните също насърчават костната осификация - затварянето на епифизните растежни пластини. Ако те са дефицитни, растежните пластини не се затварят дълго време и развитието на костите изостава от хронологичната възраст.

Влиянието на хормоните върху централната нервна система.Развитието на централната нервна система при деца след раждането се извършва със задължително участие

ОРИЗ. 6.13. Схема на механизма на действие на тиреоидните хормони и техните основни ефекти върху функциите на тялото. 1-6 - последователност на реакцията на хормона със структурите на ядрото и системата за синтез на нови протеини

хормони на щитовидната жлеза. Те насърчават миелинизацията и разклоняването на мозъчните невронни процеси и развитието на умствените функции. Най-голямо влияниесе появява на кората голям мозък, базални ганглии, спирала. При липса на тиреоидни хормони в перинаталния период, умствена изостаналост - кретинизъм.Има много кратък период от време след раждането, когато хормонозаместителната терапия може да допринесе за нормалното умствено развитие. Ето защо е важно да се идентифицират хормоналните недостатъци преди раждането на бебето.

При възрастни нормалните психични функции, паметта и скоростта на рефлексните реакции се поддържат с участието на тиреоидни хормони пряко и косвено - поради увеличаване на броя на адренергичните рецептори в невроните на централната нервна система.

Хората, които имат излишък от хормони на щитовидната жлеза, стават раздразнителни, неспокойни и скоростта на мисловните процеси се ускорява. При хора с недостатъчност на процесите на щитовидната жлеза мисловните процеси се забавят, паметта се влошава, скоростта на рефлексните реакции намалява.

Влиянието на хормоните върху скоростта на метаболизма.Интензивността на метаболизма в покой под въздействието на хормони се увеличава, това е особено забележимо при условия на излишък от хормони на щитовидната жлеза. Увеличаване на скоростта на метаболизма се наблюдава в почти всички целеви клетки, с изключение на мозъка, тестисите, лимфни възли, далак, аденохипофиза. Увеличава абсорбцията на кислород и генерирането на топлина.

Увеличаването на скоростта на метаболизма под въздействието на хормоните на щитовидната жлеза може да се основава на тяхното влияние върху синтеза на клетъчния ензимен протеин - натриево-калиева АТФ-аза, разположена в клетъчните мембрани. От своя страна, интензивната работа на натриево-калиевите помпи повишава скоростта на метаболизма.

Влиянието на хормоните върху въглехидратния метаболизъм.Тироидните хормони във физиологични концентрации потенцират действието на инсулина и насърчават гликогенезата и използването на глюкозата.

Когато концентрацията на хормоните се повиши (по време на стрес или чрез фармакологични средства), се развива хипергликемия поради потенциране гликогенолиза,причинени от адреналин. Нарастващ глюконеогенеза, окисление и абсорбция на глюкозав червата чрез вторичен активен транспорт.

Влиянието на хормоните върху протеиновия метаболизъм.Хормоните на щитовидната жлеза във физиологични концентрации имат анаболен ефект - стимулират синтеза на протеини, но във високи концентрации предизвикват техния катаболизъм.

Влиянието на хормоните върху метаболизма на мазнините.Хормоните на щитовидната жлеза стимулират всички аспекти метаболизма на мазнините- липиден синтез, тяхното мобилизиране и използване. Повишаването на тяхната концентрация води до липолиза- намаляване на концентрацията на триглицериди, фосфолипиди в кръвта и повишаване на свободните мастни киселинии глицерин. Под въздействието на хормоните броят на рецепторите за липопротеини с ниска плътност (LDL) се увеличава и броят на рецепторите за холестерол в черния дроб намалява. Това води до увеличаване на освобождаването холестеролот тялото, намалявайки нивото му в кръвта.

Метаболизъм мастноразтворими витаминисе влияе и от хормоните на щитовидната жлеза - те са необходими за синтеза на витамин А от каротин и превръщането му в ретинен.

Влиянието на хормоните върху вегетативната нервна системасе крие във факта, че в целевите клетки се увеличава броят на бета-адренергичните рецептори, които се синтезират под въздействието на хормоните на щитовидната жлеза, което води до повишен ефект на катехоламините в ефекторните клетки.

Влиянието на хормоните върху висцералните системи. Кръвоносна система.Сърдечната честота се ускорява поради увеличаване на броя на β-адренергичните рецептори в пейсмейкъра и повишен ефект на катехоламините; сила на свиване - увеличава се в резултат на увеличаване на пула от тежки вериги на α-миозин в кардиомиоцитите, които имат висока АТФазна активност.

Дихателната система.Вентилацията на белите дробове се задълбочава, което е адаптивна реакция към увеличаване на абсорбцията на кислород с увеличаване на скоростта на метаболизма.

Биохимия на хормоните, V.250599

Човешкото тяло съществува като единно цяло благодарение на система от вътрешни връзки, която осигурява преноса на информация от една клетка към друга в една и съща тъкан или между различни тъкани. Без тази система е невъзможно да се поддържа хомеостаза. В преноса на информация между клетките в многоклетъчните живи организми участват три системи: ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА (ЦНС), ЕНДОКРИННА СИСТЕМА (ЕНДОКРИННИ ЖЛЕЗИ) и ИМУННА СИСТЕМА.

Методите за предаване на информация във всички тези системи са химически. СИГНАЛНИТЕ молекули могат да бъдат посредници при предаването на информация.

Тези сигнални молекули включват четири групи вещества: ЕНДОГЕННИ БИОЛОГИЧНО АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА (медиатори на имунния отговор, растежни фактори и др.), НЕВРОМЕДИАТОРИ, АНТИТЕЛА (имуноглобулини) и ХОРМОНИ.

Б И О Х И М И А Г О Р М О Н О В

ХОРМОНИТЕ са биологични активни вещества, които се синтезират в малки количества в специализирани клетки ендокринна системаи чрез циркулиращи течности (например кръв) се доставят до целевите клетки, където упражняват своя регулаторен ефект.

Хормоните, подобно на други сигнални молекули, споделят някои общи свойства.

^ ОБЩИ СВОЙСТВА НА ХОРМОНИТЕ.

1) се освобождават от клетките, които ги произвеждат, в извънклетъчното пространство;

2) не са структурни компоненти на клетките и не се използват като източник на енергия.

3) могат специфично да взаимодействат с клетки, които имат рецептори за даден хормон.

4) имат много висока биологична активност - те ефективно действат върху клетките в много ниски концентрации(около 10 -6 - 10 -11 mol/l).

^ МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА ХОРМОНИТЕ.

Хормоните имат ефект върху целевите клетки.

ЦЕЛЕВИТЕ КЛЕТКИ са клетки, които специфично взаимодействат с хормоните, използвайки специални рецепторни протеини. Тези рецепторни протеини са разположени върху външната мембрана на клетката, или в цитоплазмата, или върху ядрената мембрана и други органели на клетката.

^ БИОХИМИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА ПРЕДАВАНЕ НА СИГНАЛ ОТ ХОРМОН КЪМ КЛЕТКА-МИШЕНА.

Всеки рецепторен протеин се състои от поне два домена (области), които осигуряват две функции:

- “разпознаване” на хормона;

Преобразуване и предаване на получения сигнал в клетката.

Как рецепторният протеин разпознава хормоналната молекула, с която може да взаимодейства?

Един от домените на рецепторния протеин съдържа област, която е комплементарен на някаква част от сигналната молекула. Процесът на рецепторно свързване към сигнална молекула е подобен на процеса на образуване на ензим-субстратен комплекс и може да се определи от стойността на афинитетната константа.

Повечето рецептори не са достатъчно проучени, тъй като тяхното изолиране и пречистване е много трудно, а съдържанието на всеки тип рецептор в клетките е много ниско. Но е известно, че хормоните взаимодействат с техните рецептори чрез физически и химични средства. Между молекулата на хормона и рецептора се образуват електростатични и хидрофобни взаимодействия. Когато рецепторът се свърже с хормон, настъпват конформационни промени в рецепторния протеин и комплексът на сигнализиращата молекула с рецепторния протеин се активира. В активно състояние той може да предизвика специфични вътреклетъчни реакции в отговор на получен сигнал. Ако синтезът или способността на рецепторните протеини да се свързват със сигнални молекули е нарушена, възникват заболявания - ендокринни нарушения. Има три вида такива заболявания:

1. Свързани с недостатъчен синтез на рецепторни протеини.

2. Свързани с промени в структурата на рецептора - генетични дефекти.

3. Свързани с блокиране на рецепторни протеини от антитела.

^ МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА ХОРМОНИТЕ ВЪРХУ ПРИЦЕЛЕВИТЕ КЛЕТКИ.

В зависимост от структурата на хормона има два вида взаимодействие. Ако молекулата на хормона е липофилна (например стероидни хормони), тогава тя може да проникне в липидния слой на външната мембрана на целевите клетки. Ако молекулата е голяма или полярна, тогава проникването й в клетката е невъзможно. Следователно, за липофилните хормони рецепторите са разположени вътре в прицелните клетки, а за хидрофилните хормони рецепторите са разположени във външната мембрана.

За да се получи клетъчен отговор на хормонален сигнал в случай на хидрофилни молекули, работи механизъм за вътреклетъчна сигнална трансдукция. Това се случва с участието на вещества, наречени „ВТОРИ МЕДИАТОРИ”. Хормоналните молекули са много разнообразни по форма, но „вторичните пратеници“ не са.

Кои са посредниците, които участват във вътреклетъчното предаване на хуморални сигнали? Това са циклични нуклеотиди (cAMP и cGMP), инозитол трифосфат, калций-свързващ протеин - калмодулин, калциеви йони, ензими, участващи в синтеза на циклични нуклеотиди, както и протеин кинази - ензими за фосфорилиране на протеини. Всички тези вещества участват в регулирането на активността на отделните ензимни системи в целевите клетки.

Нека разгледаме по-подробно механизмите на действие на хормоните и вътреклетъчните медиатори. Има два основни начина за предаване на сигнал към целевите клетки от сигнални молекули с мембранен механизъм на действие:

^ 1. АДЕНИЛЦИКЛАЗНИ (ИЛИ ГУАНИЛЦИКЛАЗНИ) СИСТЕМИ

2. ФОСФОИНОЗИТИДЕН МЕХАНИЗЪМ

АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНА СИСТЕМА.

Основни компоненти: мембранен рецепторен протеин, G протеин, ензим аденилат циклаза, гуанозин трифосфат, протеин кинази.

В допълнение, за нормалното функциониране на аденилатциклазната система е необходим АТФ.

Диаграмата на аденилатциклазната система е показана на фигурата:

Както се вижда от фигурата, рецепторният протеин G-протеин, до който се намират GTP и ензимът (аденилатциклаза), са вградени в клетъчната мембрана.

Докато хормонът действа, тези компоненти са в дисоциирано състояние и след образуването на комплекс от сигнална молекула с рецепторния протеин настъпват промени в конформацията на G протеина. В резултат на това една от G протеиновите субединици придобива способността да се свързва с GTP.

Комплексът G протеин-GTP активира аденилат циклазата. Аденилат циклазата започва активно да превръща ATP молекулите в c-AMP.

C-AMP има способността да активира специални ензими - протеин кинази, които катализират реакциите на фосфорилиране на различни протеини с участието на АТФ. В този случай остатъците от фосфорна киселина са включени в протеиновите молекули. Основният резултат от този процес на фосфорилиране е промяна в активността на фосфорилирания протеин. IN различни видовеВ клетките протеини с различна функционална активност претърпяват фосфорилиране в резултат на активиране на аденилатциклазната система. Например, това могат да бъдат ензими, ядрени протеини, мембранни протеини. В резултат на реакцията на фосфорилиране протеините могат да станат функционално активни или неактивни.

Такива процеси ще доведат до промени в скоростта биохимични процесив целевата клетка.

Активирането на аденилатциклазната система продължава много дълго кратко време, тъй като G протеинът, след като се свърже с аденилат циклазата, започва да проявява GTPase активност. След хидролиза на GTP, G протеинът възстановява своята конформация и престава да активира аденилат циклазата. В резултат на това реакцията на образуване на cAMP спира.

В допълнение към участниците в аденилатциклазната система, някои целеви клетки съдържат G протеин-свързани рецепторни протеини, които водят до инхибиране на аденилатциклазата. В този случай протеиновият комплекс GTP-G инхибира аденилатциклазата.

Когато образуването на cAMP спре, реакциите на фосфорилиране в клетката не спират незабавно: докато cAMP молекулите продължават да съществуват, процесът на активиране на протеин киназите ще продължи. За да спре действието на цАМФ, в клетките има специален ензим - фосфодиестераза, който катализира реакцията на хидролиза на 3,5"-цикло-АМФ до АМФ.

Някои вещества, които имат инхибиторен ефект върху фосфодиестераза (например алкалоиди кофеин, теофилин), спомагат за поддържането и увеличаването на концентрацията на цикло-АМР в клетката. Под въздействието на тези вещества в организма продължителността на активиране на аденилатциклазната система се удължава, т.е. ефектът на хормона се увеличава.

Известно е, че образуването на диацилглицерол и инозитол трифосфат води до повишаване на концентрацията на йонизиран калций вътре в клетката. Това води до активиране на много калций-зависими протеини вътре в клетката, включително активиране на различни протеин кинази. И тук, както при активирането на аденилатциклазната система, един от етапите на предаване на сигнала вътре в клетката е протеиновото фосфорилиране, което води до физиологичен отговор на клетката към действието на хормона.

Специален калций-свързващ протеин, калмодулин, участва в фосфоинозитидния сигнален механизъм в таргетната клетка. Това е протеин с ниско молекулно тегло (17 kDa), 30% състоящ се от отрицателно заредени аминокиселини (Glu, Asp) и следователно способен активно да свързва Ca +2. Една молекула на калмодулин има 4 места за свързване на калций. След взаимодействие с Ca +2 настъпват конформационни промени в молекулата на калмодулин и комплексът "Ca +2 -calmodulin" става способен да регулира активността (алостерично инхибиране или активиране) на много ензими - аденилатциклаза, фосфодиестераза, Ca +2, Mg + 2-АТФаза и различни протеин кинази.

В различни клетки, когато комплексът "Ca +2 -калмодулин" действа върху изоензими на същия ензим (например върху аденилатциклаза от различни типове), в някои случаи се наблюдава активиране, а в други - инхибиране на реакцията на образуване на cAMP. наблюдаваното. Тези различни ефекти възникват, защото алостеричните центрове на изоензимите могат да включват различни аминокиселинни радикали и техният отговор на действието на Ca + 2 -калмодулиновия комплекс ще бъде различен.

Циклични нуклеотиди (c-AMP и c-GMP);

Ca йони;

Комплекс "Ca-калмодулин";

диацилглицерол;

Инозитол трифосфат

1. един от етапите на предаване на сигнала е протеиновото фосфорилиране

2. прекратяването на активирането става в резултат на специални механизми, инициирани от самите участници в процеса - съществуват механизми за отрицателна обратна връзка.

Хормоните са основните хуморални регулатори на физиологичните функции на тялото и техните свойства, процеси на биосинтеза и механизми на действие вече са добре известни.

Признаци, по които хормоните се различават от другите сигнални молекули:

1. Синтезът на хормоните се извършва в специални клетки на ендокринната система. В този случай синтезът на хормони е основната функция на ендокринните клетки.

2. Хормоните се отделят в кръвта, често във вената, понякога в лимфата. Други сигнални молекули могат да достигнат целевите клетки без секреция в циркулиращите течности.

3. Телекринен ефект (или дистантно действие) - хормоните въздействат върху прицелните клетки на голямо разстояние от мястото на синтеза.

Хормоните са силно специфични вещества по отношение на целевите клетки и имат много висока биологична активност.

^ ХИМИЧНА СТРУКТУРА НА ХОРМОНИ.

Структурата на хормоните е различна. Понастоящем са описани и изолирани около 160 различни хормона от различни многоклетъчни организми. от химическа структураХормоните могат да бъдат класифицирани в три класа:

1. Протеин-пептидни хормони;

2. Производни на аминокиселини;

3. Стероидни хормони.

Първият клас включва хормони на хипоталамуса и хипофизната жлеза (в тези жлези се синтезират пептиди и някои протеини), както и хормони на панкреаса и паращитовидните жлези и един от хормоните на щитовидната жлеза.

Вторият клас включва амини, които се синтезират в надбъбречната медула и в епифизната жлеза, както и йодсъдържащи хормони на щитовидната жлеза.

Третият клас са стероидни хормони, които се синтезират в надбъбречната кора и половите жлези. Стероидите се различават един от друг въз основа на броя на въглеродните атоми:

С 21 - хормони на надбъбречната кора и прогестерон;

C 19 - мъжки полови хормони - андрогени и тестостерон;

От 18 - женски полови хормони - естрогени.

Общото за всички стероиди е наличието на стераново ядро, което е показано на фигурата.

^ МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА ЕНДОКРИННАТА СИСТЕМА.

Ендокринна система - съвкупност от жлези вътрешна секрецияи някои специализирани ендокринни клетки в тъкани, за които ендокринната функция не е единствената (например панкреасът има не само ендокринни, но и екзокринни функции). Всеки хормон е един от неговите участници и контролира определени метаболитни реакции. В същото време има нива на регулиране в ендокринната система – някои жлези имат способността да контролират други.

^ ОБЩА СХЕМА НА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ЕНДОКРИННИТЕ ФУНКЦИИ В ТЯЛОТО.

Тази схема включва по-високи ниварегулация в ендокринната система - хипоталамуса и хипофизата, които произвеждат хормони, които сами влияят върху процесите на синтез и секреция на хормони в други ендокринни клетки.

От същата диаграма става ясно, че скоростта на синтез и секреция на хормони също може да се промени под влияние на хормони от други жлези или в резултат на стимулация от нехормонални метаболити.

Виждаме също наличието на отрицателна обратна връзка (-) - инхибиране на синтеза и (или) секрецията след елиминиране на основния фактор, причинил ускоряване на производството на хормони.

В резултат на това съдържанието на хормона в кръвта се поддържа на определено ниво, което зависи от функционално състояниетяло.

Освен това тялото обикновено създава малък резерв от отделни хормони в кръвта (това не се вижда на представената диаграма). Съществуването на такъв резерв е възможно, тъй като в кръвта много хормони са в състояние, свързано със специални транспортни протеини. Например, тироксинът е свързан с тироксин-свързващия глобулин, а глюкокортикостероидите са свързани с протеина транскортин. Две форми на такива хормони - свързани с транспортни протеини и свободни - са в състояние на динамично равновесие в кръвта.

Това означава, че когато свободните форми на такива хормони се разрушат, свързаната форма ще се дисоциира и концентрацията на хормона в кръвта ще се поддържа на относително постоянно ниво. По този начин комплексът от хормон с транспортен протеин може да се разглежда като резерв на този хормон в тялото.

Един от най важни въпроси- това е въпросът какви промени в метаболитните процеси се наблюдават под въздействието на хормоните. Нека наречем този раздел:

^ ЕФЕКТИ, КОИТО СЕ НАБЛЮДАВАТ В ЦЕЛЕВИТЕ КЛЕТКИ ПОД ВЛИЯНИЕ НА ХОРМОНИ.

Много е важно хормоните да не причиняват новметаболитни реакции в прицелната клетка. Те образуват само комплекс с рецепторния протеин. В резултат на предаването на хормонален сигнал в клетката-мишена, клетъчните реакции, които осигуряват клетъчен отговор, се включват или изключват.

В този случай в целевата клетка могат да се наблюдават следните основни ефекти:

1) Промени в скоростта на биосинтеза на отделни протеини (включително ензимни протеини);

2) Промяна в активността на вече съществуващи ензими (например в резултат на фосфорилиране - както вече беше показано в примера на аденилатциклазната система;

3) Промени в пропускливостта на мембраната в целевите клетки за отделни вещества или йони (например за Ca +2).

Вече беше казано за механизмите на разпознаване на хормони - хормонът взаимодейства с целевата клетка само в присъствието на специален рецепторен протеин (структурата на рецепторите и тяхната локализация в клетката вече беше обсъдена). Нека добавим, че свързването на хормона с рецептора зависи от физикохимичните параметри на средата - от pH и концентрацията на различни йони.

От особено значение е броят на рецепторните протеинови молекули на външната мембрана или вътре в целевата клетка. Променя се в зависимост от физиологичното състояние на организма, по време на заболяване или под влияние лекарства. А това означава, че когато различни условияи реакцията на таргетната клетка към действието на хормона ще бъде различна.

Различните хормони имат различни физични и химични свойстваи местоположението на рецепторите за определени хормони зависи от това. Обичайно е да се прави разлика между два механизма на взаимодействие между хормоните и целевите клетки:

Мембранен механизъм – когато хормонът се свързва с рецептор на повърхността на външната мембрана на таргетната клетка;

Вътреклетъчен механизъм - когато рецепторът за хормона се намира вътре в клетката, т.е. в цитоплазмата или върху вътреклетъчните мембрани.

Хормони с мембранен механизъм на действие:

Всички протеинови и пептидни хормони, както и амини (адреналин, норепинефрин);

Вътреклетъчният механизъм на действие е:

Стероидни хормони и производни на аминокиселини - тироксин и трийодтиронин.

Предаването на хормонален сигнал към клетъчните структури става чрез един от механизмите. Например чрез аденилатциклазната система или с участието на Ca +2 и фосфоинозитиди. Това важи за всички хормони с мембранен механизъм на действие. Но стероидните хормони с вътреклетъчен механизъм на действие, които обикновено регулират скоростта на биосинтеза на протеини и имат рецептор на повърхността на ядрото на целевата клетка, не изискват допълнителни посредници в клетката.

^ Характеристики на структурата на стероидните рецепторни протеини.

Най-изследван е рецепторът за хормони на надбъбречната кора - глюкокортикостероиди (GCS). Този протеин има три функционални области:

1 - за свързване с хормона (С-терминал)

2 - за свързване с ДНК (централно)

3 - антигенна област, едновременно способна да модулира функцията на промотора по време на транскрипция (N-терминал).

Функциите на всяко място на такъв рецептор са ясни от техните имена. Очевидно тази структура на рецептора за стероиди им позволява да влияят на скоростта на транскрипция в клетката. Това се потвърждава от факта, че под въздействието на стероидни хормони биосинтезата на определени протеини в клетката се стимулира (или инхибира) селективно. В този случай се наблюдава ускоряване (или забавяне) на образуването на иРНК. В резултат на това се променя броят на синтезираните молекули на определени протеини (често ензими) и се променя скоростта на метаболитните процеси.

БИОСИНТЕЗА И СЕКРЕЦИЯ НА ХОРМОНИ С РАЗЛИЧНА СТРУКТУРА

^ Протеин-пептидни хормони.

По време на образуването на протеинови и пептидни хормони в клетките ендокринни жлезиобразува се полипептид, който няма хормонална активност. Но такава молекула съдържа фрагмент(и), съдържащ аминокиселинната последователност на този хормон. Такава протеинова молекула се нарича пре-про-хормон и съдържа (обикновено в N-края) структура, наречена водеща или сигнална последователност (пре-). Тази структура е представена от хидрофобни радикали и е необходима за преминаването на тази молекула от рибозомите през липидните слоеве на мембраните в цистерните на ендоплазмения ретикулум (ER). В този случай, по време на преминаването на молекулата през мембраната в резултат на ограничена протеолиза, водещата (предварителна) последователност се отцепва и прохормонът се появява вътре в ER. След това прохормонът се транспортира през ER системата до комплекса на Голджи и тук съзряването на хормона завършва. Отново, в резултат на хидролиза под действието на специфични протеинази, останалият (N-терминален) фрагмент (просайт) се отцепва. Получената хормонална молекула, която има специфична биологична активност, навлиза в секреторните везикули и се натрупва до секрецията.

Когато хормоните се синтезират от сложни гликопротеинови протеини (например фоликулостимулиращи (FSH) или тироид-стимулиращи (TSH) хормони на хипофизната жлеза), по време на процеса на узряване в структурата на хормона се включва въглехидратен компонент.

Може да възникне и екстрарибозомен синтез. Така се синтезира трипептидът тиреотропин-освобождаващ хормон (хормон на хипоталамуса).

^ Хормоните са производни на аминокиселини

От тирозин се синтезират хормоните на медулата на надбъбречната жлеза АДРЕНАЛИН и НОРАДРЕНАЛИН, както и ЙОД-СЪДЪРЖАЩИ ЩИТОВИДНИ ХОРМОНИ. По време на синтеза на адреналин и норепинефрин тирозинът претърпява хидроксилиране, декарбоксилиране и метилиране с участието активна формааминокиселини метионин.

IN щитовидната жлезавъзниква синтеза на йодсъдържащи хормони трийодтиронин и тироксин (тетрайодтиронин). По време на синтеза се получава йодиране на фенолната група на тирозина. От особен интерес е метаболизмът на йод в щитовидната жлеза. Молекулата на гликопротеиновия тиреоглобулин (TG) има молекулно тегло над 650 kDa. В същото време около 10% от масата на молекулата на TG са въглехидрати и до 1% е йод. Зависи от количеството йод в храната. Полипептидът TG съдържа 115 тирозинови остатъка, които се йодират от окислен йод с помощта на специален ензим - тиреоидна пероксидаза. Тази реакция се нарича йодна организация и протича във фоликулите на щитовидната жлеза. В резултат на това от тирозинови остатъци се образува моно- и ди-йодтирозин. От тях приблизително 30% от остатъците могат да се превърнат в три- и тетра-йодтиронини в резултат на кондензация. Кондензацията и йодирането се извършват с участието на един и същ ензим - тиреоидна пероксидаза. По-нататъшното узряване на хормоните на щитовидната жлеза се извършва в клетките на жлезата - TG се абсорбира от клетките чрез ендоцитоза и се образува вторична лизозома в резултат на сливането на лизозомата с абсорбирания TG протеин.

Протеолитичните ензими на лизозомите осигуряват хидролиза на TG и образуването на Т3 и Т4, които се освобождават в извънклетъчното пространство. А моно- и дийодтирозинът се дейодират с помощта на специален ензим дейодиназа и йодът може да бъде реорганизиран. Синтезът на тиреоидни хормони се характеризира с механизъм на инхибиране на секрецията според вида на отрицателната обратна връзка (Т 3 и Т 4 инхибират освобождаването на TSH).

^ Стероидни хормони.

Стероидните хормони се синтезират от холестерол (27 въглеродни атома), а холестеролът се синтезира от ацетил-КоА.

Холестеролът се превръща в стероидни хормони в резултат на следните реакции:

Елиминиране на странични радикали

Образуването на допълнителни странични радикали в резултат на реакцията на хидроксилиране с помощта на специални ензими монооксигенази (хидроксилази) - най-често на 11-та, 17-та и 21-ва позиция (понякога на 18-та). На първия етап от синтеза на стероидни хормони първо се образуват прекурсори (прегненолон и прогестерон), а след това други хормони (кортизол, алдостерон, полови хормони). Алдостерон и минералкортикоиди могат да се образуват от кортикостероиди.

^ СЕКРЕЦИЯ НА ХОРМОНИ.

Регулира се от централната нервна система. Синтезираните хормони се натрупват в секреторни гранули. Под влиянието нервни импулсиили под влияние на сигнали от други жлези с вътрешна секреция (тропни хормони), в резултат на екзоцитоза настъпва дегранулация и хормонът се освобождава в кръвта.

Регулаторните механизми като цяло бяха представени в схемата на механизма за осъществяване на ендокринната функция.

^ ТРАНСПОРТ НА ХОРМОНИ.

Транспортът на хормоните се определя от тяхната разтворимост. Хормоните с хидрофилна природа (например протеиново-пептидни хормони) обикновено се транспортират в кръвта в свободна форма. Стероидните хормони и йодсъдържащите хормони на щитовидната жлеза се транспортират под формата на комплекси с протеини на кръвната плазма. Това могат да бъдат специфични транспортни протеини (транспортни глобулини с ниско молекулно тегло, тироксин-свързващ протеин; транскортин, протеин, който транспортира кортикостероиди) и неспецифичен транспорт (албумин).

Вече беше казано, че концентрацията на хормони в кръвта е много ниска. И може да се променя според физиологично състояниетяло. При намаляване на съдържанието на отделните хормони се развива състояние, характеризиращо се като хипофункция на съответната жлеза. И обратното, повишаването на нивото на хормоните е хиперфункция.

Постоянността на концентрацията на хормони в кръвта се осигурява и от процесите на хормонален катаболизъм.

^ КАТАБОЛИЗЪМ НА ХОРМОНА.

Протеин-пептидните хормони претърпяват протеолиза и се разпадат на отделни аминокиселини. Тези аминокиселини допълнително претърпяват реакции на дезаминиране, декарбоксилиране, трансаминиране и се разграждат до крайните продукти: NH3, CO2 и H2O.

Хормони - производни на аминокиселини претърпяват окислително дезаминиране и по-нататъшно окисление до CO 2 и H 2 O. Стероидните хормони се разграждат по различен начин. Тялото не разполага с ензимни системи, които да осигурят тяхното разграждане. Какво се случва по време на техния катаболизъм?

Среща се главно модификацията на страничните радикали. Въвеждат се допълнителни хидроксилни групи. Хормоните стават по-хидрофилни. Образуват се молекули, които представляват структурата на стеран, който има кето група на 17-та позиция. В тази форма продуктите от катаболизма на стероидните полови хормони се екскретират в урината и се наричат 17-КЕТОСТЕРОИДИ. Определянето на количеството им в урината и кръвта показва съдържанието на половите хормони в организма.

Хормоните имат ефект върху целевите клетки.

Целеви клетки- това са клетки, които специфично взаимодействат с хормоните, използвайки специални рецепторни протеини. Тези рецепторни протеини са разположени върху външната мембрана на клетката, или в цитоплазмата, или върху ядрената мембрана и други органели на клетката.

Биохимични механизми на предаване на сигнал от хормон към целева клетка.

Всеки рецепторен протеин се състои от поне два домена (области), които осигуряват две функции:

разпознаване на хормони;

трансформация и предаване на получения сигнал в клетката.

Как рецепторният протеин разпознава хормоналната молекула, с която може да взаимодейства?

Има три вида такива заболявания.

Свързани с недостатъчен синтез на рецепторни протеини.

Генетични дефекти, свързани с промени в структурата на рецептора.

Свързан с блокиране на рецепторни протеини от антитела.

Механизми на действие на хормоните върху прицелните клетки.

В зависимост от структурата на хормона има два вида взаимодействие. Ако молекулата на хормона е липофилна (например стероидни хормони), тогава тя може да проникне в липидния слой на външната мембрана на целевите клетки. Ако молекулата е голяма или полярна, тогава проникването й в клетката е невъзможно. Следователно, за липофилните хормони рецепторите са разположени вътре в прицелните клетки, а за хидрофилните хормони рецепторите са разположени във външната мембрана.

Кои са посредниците, които участват във вътреклетъчното предаване на хуморални сигнали?

Нека разгледаме по-подробно механизмите на действие на хормоните и вътреклетъчните медиатори.

системи аденилат циклаза (или гуанилат циклаза);

фосфоинозитиден механизъм.

Аденилатциклазна система.

Главни компоненти:мембранен рецепторен протеин, G протеин, ензим аденилат циклаза, гуанозин трифосфат, протеин кинази.

В допълнение, за нормалното функциониране на аденилатциклазната система е необходим АТФ.

Рецепторният протеин G-протеин, до който се намират GTP и ензимът (аденилат циклаза), са вградени в клетъчната мембрана.

c-AMP има способността да активира специални ензими - протеин кинази, които катализират реакциите на фосфорилиране на различни протеини с участието на АТФ. В този случай остатъците от фосфорна киселина са включени в протеиновите молекули. Основният резултат от този процес на фосфорилиране е промяна в активността на фосфорилирания протеин. В различни видове клетки, протеини с различна функционална активност претърпяват фосфорилиране в резултат на активиране на аденилатциклазната система. Например, това могат да бъдат ензими, ядрени протеини, мембранни протеини. В резултат на реакцията на фосфорилиране протеините могат да станат функционално активни или неактивни.

Такива процеси ще доведат до промени в скоростта на биохимичните процеси в целевата клетка.

Активирането на аденилатциклазната система продължава много кратко време, тъй като G протеинът, след като се свърже с аденилатциклазата, започва да проявява GTP-азна активност. След хидролиза на GTP, G протеинът възстановява своята конформация и престава да активира аденилат циклазата. В резултат на това реакцията на образуване на cAMP спира.

Инозитол трифосфате вещество, което е производно на сложен липид - инозитол фосфатид. Образува се в резултат на действието на специален ензим - фосфолипаза "С", който се активира в резултат на конформационни промени във вътреклетъчния домен на мембранния рецепторен протеин.

В различни клетки, когато комплексът Са + 2-калмодулин действа върху изоензими на един и същ ензим (например различни видове аденилатциклаза), в някои случаи се наблюдава активиране, а в други се наблюдава инхибиране на реакцията на образуване на сАМР. Тези различни ефекти възникват, защото алостеричните центрове на изоензимите могат да включват различни аминокиселинни радикали и техният отговор на действието на Са+2-калмодулиновия комплекс ще бъде различен.

циклични нуклеотиди (c-AMP и c-GMP);

комплекс "Ca-калмодулин";

диацилглицерол;

инозитол трифосфат.

един от етапите на предаване на сигнала е протеиновото фосфорилиране;

прекратяването на активирането става в резултат на специални механизми, инициирани от самите участници в процесите - съществуват механизми за отрицателна обратна връзка.

Начините, по които хормоните се различават от другите сигнални молекули, са както следва.

Синтезът на хормоните се извършва в специални клетки на ендокринната система. В този случай синтезът на хормони е основната функция на ендокринните клетки.

Хормоните се отделят в кръвта, често във вената, понякога в лимфата. Други сигнални молекули могат да достигнат целевите клетки без секреция в циркулиращите течности.

Телекринен ефект (или далечно действие)— хормоните действат върху целевите клетки на голямо разстояние от мястото на синтеза.

Структура

Стероидите са производни на холестерола.

Структурата на женските полови хормони

Синтез

Женски хормони: естрогенисинтезирани в яйчниковите фоликули прогестерон- в жълтото тяло. Хормоните могат да бъдат частично образувани в адипоцитите в резултат на ароматизация на андрогени.

Схема за синтез на стероидни хормони (пълна схема)

Регулиране на синтеза и секрецията

Активира: синтеза на естроген - лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, синтеза на прогестерон - лутеинизиращ хормон.

Намалете: половите хормони чрез механизъм за отрицателна обратна връзка.

В началото на цикъла няколко фоликула започват да се увеличават по размер в отговор на FSH стимулация. Тогава един от фоликулите започва да расте по-бързо.
Под влияние на LH гранулозните клетки на този фоликул синтезират естрогени, които потискат секрецията на FSH и насърчават регресията на други фоликули.
Постепенното натрупване на естроген към средата на цикъла стимулира секрецията на FSH и LH преди овулацията.
Рязко покачванеКонцентрациите на LH могат също да се дължат на постепенното натрупване на прогестерон (под въздействието на същия LH) и активирането на положителен механизъм за обратна връзка.
След овулацията се образува жълто тяло, произвеждащи прогестерон.
Високи концентрациистероидите потискат секрецията на гонадотропни хормони, в резултат на това жълтото тяло се дегенерира и синтезът на стероиди намалява. Това реактивира синтеза на FSH и цикълът се повтаря.
Когато настъпи бременност, жълтото тяло се стимулира от човешки хорионгонадотропин, който започва да се синтезира две седмици след овулацията. Концентрациите на естроген и прогестерон в кръвта по време на бременност се увеличават десетократно.

Хормонални промени по време на менструален цикъл

Цели и ефекти

Естрогени

1. В пубертетаЕстрогените активират протеиновия синтез и нуклеинова киселинав репродуктивните органи и осигуряват формирането на полови белези: ускорен растежи затваряне на епифизите дълги кости, определят разпределението на мазнините по тялото, пигментацията на кожата, стимулират развитието на вагината, фалопиевите тръби, матка, развитие на строма и канали млечни жлези, растеж на аксиларни и пубисни косми.

2. В организма възрастна жена :

Биохимични ефекти

Други ефекти

активира синтеза на транспортни протеини в черния дроб за тироксин, желязо, мед и др.,
стимулира синтеза на коагулационни фактори на кръвта - II, VII, IX, X, плазминоген, фибриноген, потиска синтеза на антитромбин III и тромбоцитната адхезия,
повишава синтеза на HDL, потиска LDL, повишава концентрацията на TAG в кръвта и намалява холестерола,
намалява резорбцията на калций от костната тъкан.

стимулира растежа жлезист епителендометриум,
определя структурата на кожата и подкожна тъкан,
потиска чревната подвижност, което увеличава усвояването на веществата.

Прогестерон

Прогестеронът е основният хормон във втората половина на цикъла и неговата задача е да осигури настъпването и поддържането на бременността.

Биохимични ефекти

Други ефекти

повишава активността на липопротеин липазата върху ендотела на капилярите,
повишава концентрацията на инсулин в кръвта,
инхибира реабсорбцията на натрий в бъбреците,
е инхибитор на ензимите на дихателната верига, което намалява катаболизма,
ускорява отстраняването на азота от тялото на жената.

отпуска мускулите на бременната матка,
засилва реакцията дихателен центървърху CO 2, което намалява парциалното налягане на CO 2 в кръвта по време на бременност и в лутеалния период фаза на цикъла,
причинява растеж на гърдите по време на бременност,
веднага след овулацията действа като хематрактант за сперматозоидите, движещи се през фалопиевите тръби.

Патология

Хипофункция

Вродената или придобита хипофункция на половите жлези неизбежно води до остеопороза. Патогенезата му не е напълно ясна, въпреки че е известно, че естрогените забавят костната резорбция при жени в детеродна възраст.

Хиперфункция

Жени. Промоция прогестеронможе да се появи кървене от маткатаи менструални нередности. Промоция естрогенможе да се прояви като маточно кървене.

мъже. Високи концентрации естрогенводят до недоразвитие на гениталните органи (хипогонадизъм), атрофия на простатата и сперматогенния епител на тестисите, затлъстяване при жените и растеж на млечните жлези.

< Назад