Hva er arvelig (familiær) hyperkolesterolemi? Familiær hyperkolesterolemi - hva slags sykdom det er, årsaker og behandling Leger kaller sykdommer som overføres genetisk ved hyperkolesterolemi for ulike

Kolesterol er ofte forhøyet hos eldre mennesker. Dette er det som oftest forårsaker koronar sykdom hjerte, samt hjerteinfarkt. Imidlertid er det tilfeller når konsentrasjonen av lipider overstiger normen hos svært unge mennesker, og noen ganger til og med hos barn. Det er mulig at dette skyldes familiær hyperkolesterolemi. Denne alvorlige arvelige patologien fører ofte til alvorlige hjertepatologier. Denne sykdommen krever umiddelbar behandling og kontinuerlig bruk. spesielle medikamenter.

Arv

Familiær hyperkolesterolemi er arvelig som Dette betyr at sykdommen overføres til barnet fra far eller mor i 50 % av tilfellene. Hvis en syk forelder bare har ett unormalt gen, blir de første tegnene på sykdommen ikke oppdaget hos barnet umiddelbart, men bare i voksen alder (ca. 30-40 år). I dette tilfellet sier legene at personen har arvet familiær heterozygot hyperkolesterolemi fra foreldrene.

En forelder kan også bære to kopier av det defekte genet. Denne typen arv kalles homozygot. I dette tilfellet er sykdommen mye mer alvorlig. Hvis et barn lider av familiær homozygot hyperkolesterolemi, vises tegn på aterosklerose i barndommen. I ungdomsårene Alvorlige hjerte- og karsykdommer kan bli diagnostisert. Dette kan bare forhindres ved hjelp av medikamentell behandling og konstant overvåking av kolesterolnivået i blodet.

Den homozygote formen av patologien observeres hvis begge foreldrene til barnet var syke. I dette tilfellet arver 25 % av barna to muterte gener samtidig.

Siden familiær hyperkolesterolemi arves på en autosomal dominant måte, forekommer sykdommen like hyppig hos gutter og jenter. Hos kvinner vises imidlertid de første tegnene på patologi omtrent 10 år senere enn hos menn.

Som allerede nevnt, er familiær hyperkolesterolemi arvet bare i halvparten av tilfellene. Det vil si at omtrent 50 % av nyfødte fødes friske, selv av syke foreldre. Kan de overføre sykdommen til barna sine i fremtiden? I følge genetikkens lover er dette umulig, fordi disse menneskene ikke mottok et defekt gen. Denne sykdommen kan ikke overføres gjennom generasjoner.

Utbredelse

Familiær hyperkolesterolemi er en av de vanligste genetiske sykdommene. Omtrent 1 av 500 nyfødte er født med denne patologien. Når leger oppdager en vedvarende økning i kolesterol hos en pasient, er dette avviket arvelig i omtrent 5 % av tilfellene. Derfor spiller en anamnese en viktig rolle i diagnosen. Det er nødvendig å finne ut om pasientens foreldre led av tidlig aterosklerose, så vel som hjerte- og karsykdommer.

Patogenese

LDLR-genet er ansvarlig for prosessering av kolesterol i kroppen. Normalt binder lipider som kommer inn i kroppen seg til spesielle reseptorer og trenger inn i vevet. Derfor er nivået deres i blodplasma lavt.

Hvis en person har en mutasjon i LDLR-genet, forverres funksjonen til reseptorene, og antallet reduseres også. Spesielt sterke avvik fra normen observeres i den homozygote formen av patologien. I dette tilfellet kan reseptorer være helt fraværende.

Som et resultat av funksjonssvikt i reseptorene, absorberes ikke lipider av cellene og havner i blodet. Dette fører til dannelse av plakk i blodårene. Blodstrømmen blir forstyrret, samt ernæring til hjernen og hjertemuskelen. I avanserte tilfeller oppstår iskemi, og deretter et slag eller hjerteinfarkt.

Provoserende faktorer

Hovedgrunnen familiær arvelig hyperkolesterolemi er en mutasjon av LDLR-genet. Det er imidlertid flere ugunstige faktorer, som kan provosere en tidlig debut av sykdommen eller føre til forverrede symptomer. Disse inkluderer:

Misbruk av fet mat. Adgang stor kvantitet lipider med mat når reseptorene er svake, forverrer pasientens tilstand betydelig.
Overvekt. Overvektige mennesker har ofte høye blodnivåer.
Tar medisiner. Glukokortikoidhormoner, blodtrykksmedisiner, immunmodulatorer og immundempende midler kan øke kolesterolnivået.

En person som lider av familiær hyperkolesterolemi må overvåke vekten og kostholdet. Du må også være forsiktig når du bruker medisiner.

Symptomer

I lang tid kan patologien være asymptomatisk. En person lærer oftest om en sykdom bare fra resultatene av en blodbiokjemitest. Med familiær hyperkolesterolemi økes nivået av lipider i analysen kraftig.

Et karakteristisk symptom på sykdommen er utseendet av kolesterolavleiringer (xanthomas) på senene. De vises som støt på albuene, knærne, baken og fingrene. Dette fører til betennelse i ledd og sener. Slike manifestasjoner av patologi i den heterozygote formen av sykdommen forekommer i en alder av 30-35 år.

Ved hyperkolesterolemi av homozygot type kan xantomer påvises allerede i barndom. Kolesterolavleiringer finnes ikke bare i senene, men også på hornhinnen i øyet.

Pasienter har ofte en linje grå rundt iris i øyet. Den har form som en halv ring. Leger kaller dette tegnet på hyperkolesterolemi "senilbue."

I tidlig alder en person kan oppleve smerte i hjerteområdet. Dette er et tegn på iskemi. På grunn av blokkering av blodårer av kolesterolplakk, forverres myokardernæringen.

Anfall av hodepine og svimmelhet kan også forekomme. Ofte opplever pasienter vedvarende arteriell hypertensjon. På grunn av patologiske endringer cerebral sirkulasjon i karene er forstyrret.

Komplikasjoner

Familiær hyperkolesterolemi er alvorlig sykdom som, hvis den ikke behandles, kan føre til dødelig utfall. Mest farlige konsekvenser patologier er hjerteinfarkt og hjerneslag. Skader på hjerte og blodårer er ofte observert i i ung alder. Risikoen for å utvikle slike patologier avhenger av sykdommens form, samt alderen og kjønnet til personen.

I den heterozygote formen av sykdommen opplever pasientene følgende konsekvenser:

Hos halvparten av mennene og 12 % av kvinnene oppstår iskemi i hjertet og hjernen før fylte 50 år.
I en alder av 70 år har 100% av menn og 75% av kvinner med denne sykdommen vaskulære og hjertepatologier.

Med en homozygot form av sykdommens patologi koronarkar er notert i barndommen. Denne typen hyperkolesterolemi er vanskelig å behandle. Selv med rettidig behandling forblir risikoen for hjerteinfarkt svært høy.

Diagnostikk

Hovedmetoden for å diagnostisere familiær hyperkolesterolemi er en blodprøve for kolesterol og lavdensitetslipider. Pasienter opplever en vedvarende økning i mengden fett i plasma.

Det utføres EKG med stresstest. Hos pasienter bestemmes en ugunstig reaksjon av hjertemuskelen på stress og tegn på iskemi. Studien bidrar til å bestemme risikoen for å utvikle hjerteinfarkt.

For å identifisere sykdommens arvelige natur tas blod. Dette gjør det mulig å nøyaktig bestemme etiologien til hyperkolesterolemi. Imidlertid utføres en slik test bare i spesialiserte laboratorier. Dette er en kostbar studie i tillegg tar analysen ganske lang tid. Derfor startes behandling av patologi oftest uten å vente på resultatene av en genetisk test.

Behandling av den heterozygote formen

I den heterozygote formen av sykdommen, anbefales pasienten å revurdere sin livsstil og kosthold. Foreskriv en diett med begrenset fettinntak, men med høyt innhold fiber. Det er forbudt å spise krydret, røkt og fet mat. Anbefalt forbruk flere grønnsaker og frukt. Det er viktig for pasientene å huske at uten å følge en diett, vil medikamentell behandling ikke ha noen effekt.

vegetabilsk olje;
nøtter;
korn.

Pasienter anbefales å trene moderat og aktivt bilde liv. Det er nødvendig å slutte helt å røyke og drikke alkohol.

Disse tiltakene er imidlertid ikke nok til å redusere kolesterolnivået permanent. Pasienter anbefales derfor å ta statiner. Disse medisinene bidrar til å normalisere konsentrasjonen av lipider i blodet. I mange tilfeller er livslang bruk av følgende legemidler indisert:

"Simvastatin".
"Lovastatin".
"Atorvastatin".

I tillegg foreskrives medisiner som reduserer dannelsen av kolesterol i leveren, for eksempel kolistyramin eller klofibrat, samt nikotinsyre.

Behandling av den homozygote formen

Denne formen for sykdommen er den mest alvorlige og vanskelig å behandle. Ved homozygot hyperkolesterolemi må pasienten gis høye doser statiner. Men selv slik terapi har ikke alltid effekt.

I slike tilfeller gjennomgår pasienten plasmaferese. Blodet føres gjennom et spesielt apparat og renses for lipider. Denne prosedyren må utføres konstant.

I svært alvorlige tilfeller er levertransplantasjon indisert. Det utføres også kirurgi på ileum. Som et resultat av dette Kirurgisk inngrep frigjøring av kolesterol til blodet reduseres.

Prognose

Prognosen for den heterozygote formen av sykdommen er gunstigere enn for den homozygote. Men uten behandling dør 100 % av mennene og 75 % av kvinnene av hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 70 år.

Den homozygote formen for hyperkolesterolemi har en svært alvorlig prognose. Uten behandling kan pasienter dø ved fylte 30 år. Men selv med behandling er risikoen for hjerteinfarkt fortsatt svært høy.

De siste årene har medisinske forskere forsket på behandlingen av denne farlige sykdommen. Proteinmedisiner utvikles for behandling. Genterapimetoder studeres også.

Forebygging

Foreløpig er det ikke utviklet spesifikk forebygging av denne sykdommen. Moderne medisin kan ikke påvirke muterte gener. Denne sykdommen kan oppdages i et ufødt barn bare ved hjelp av

Hvert par som planlegger en graviditet bør gjennomgå testing og rådgivning med en genetiker. Dette er spesielt nødvendig i tilfeller der en av de fremtidige foreldrene lider av hyperkolesterolemi av ukjent etiologi.

Hvis en person har høyt kolesterol i ung alder, må de gjennomgå en genetisk test for arvelig hyperkolesterolemi. Hvis diagnosen er bekreftet, er det nødvendig å ta statiner for livet og følge en diett. Dette vil bidra til å forhindre et tidlig hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Pasienter med hyperkolesterolemi utvikler ofte xanthomas - hudneoplasmer fra endrede celler, som er komprimerte knuter som inneholder lipidinneslutninger inni. Xanthomas følger med alle former for hyperkolesterolemi, og er en av manifestasjonene av lipidmetabolismeforstyrrelser. Deres utvikling er ikke ledsaget av noen subjektive følelser I tillegg er de utsatt for spontan regresjon.

Kilde: estet-portal.com

Xanthomas er delt inn i flere typer:

eruptive– små papler gul farge, lokalisert hovedsakelig på lårene og baken;
tuberose– har utseendet til store plakk eller svulster, som som regel er lokalisert i baken, knærne, albuene, på baksiden av fingrene, ansiktet og hodebunnen. Nye vekster kan ha en lilla eller brun fargetone, en rødlig eller cyanotisk kant;
sene- lokalisert hovedsakelig i området av ekstensorsenene til fingrene og akillessenen;
flat- oftest funnet i hudfolder, spesielt på håndflatene;
xanthelasma– flate xantomer i øyelokkene, som er gule plakk hevet over huden. Oftere funnet hos kvinner, er de ikke utsatt for spontan oppløsning.

En annen manifestasjon av hyperkolesterolemi er kolesterolavleiringer langs periferien av hornhinnen i øyet (lipoid bue av hornhinnen), som ser ut som en hvit eller gråhvit kant. Lipoid bue av hornhinnen er oftere observert hos røykere og er nesten irreversibel. Dens tilstedeværelse indikerer en økt risiko for å utvikle koronar hjertesykdom.

Med den homozygote formen for familiær hyperkolesterolemi observeres en betydelig økning i nivået av kolesterol i blodet, noe som manifesteres ved dannelsen av xanthoma og lipoid bue i hornhinnen allerede i barndommen. I puberteten utvikler slike pasienter ofte ateromatøse lesjoner i aortamunnen og stenose. kranspulsårer hjerter med utvikling kliniske manifestasjoner koronar hjertesykdom. I dette tilfellet kan akutt koronar insuffisiens ikke utelukkes, noe som kan forårsake død.

Den heterozygote formen for familiær hyperkolesterolemi forblir som regel uoppdaget i lang tid, og manifesterer seg som kardiovaskulær svikt i voksen alder. Dessuten utvikler kvinner de første tegnene på patologi i gjennomsnitt 10 år tidligere enn menn.

Hyperkolesterolemi kan føre til utvikling av aterosklerose. I sin tur forårsaker dette skade på blodkar, som kan ha ulike manifestasjoner.

En økning i kolesterolnivået i blodet provoserer utviklingen av aterosklerose, som igjen manifesteres av vaskulær patologi (hovedsakelig aterosklerotiske lesjoner) blodårer underekstremiteter, men skade på hjernen, koronarkar osv. er også mulig).

Diagnostikk

Hovedmetoden for å oppdage hyperkolesterolemi er biokjemisk analyse blod. Samtidig, i tillegg til lipidprofilen, innholdet av totalt protein, glukose, urinsyre, kreatinin, etc. For å identifisere samtidige patologier, foreskrives en generell blod- og urinprøve, immunologisk diagnostikk for å identifisere mulig årsak hyperkolesterolemi, genetisk analyse utføres. For å utelukke hypotyreose, gjennomføres en studie av nivået av skjoldbruskhormoner (thyroidstimulerende hormon, tyroksin) i blodet.

Under en objektiv undersøkelse rettes oppmerksomhet mot kolesterolavleiringer (xanthomas, xanthelasmas, lipoid bue i hornhinnen, etc.). Blodtrykket er ofte forhøyet hos pasienter med hyperkolesterolemi.

For diagnostikk vaskulære endringer ty til instrumentell diagnostikk - angiografi, magnetisk resonansangiografi, dopplerografi, etc.

En økning i kolesterolnivået i blodet provoserer utviklingen av aterosklerose, som igjen manifesterer seg i vaskulær patologi.

Behandling av hyperkolesterolemi

Medikamentell behandling for hyperkolesterolemi består av forskrivning av statiner, sekvestranter gallesyrer, fibrater, hemmere av kolesterolabsorpsjon i tarmen, fettsyrer. Hvis samtidig arteriell hypertensjon oppdages, brukes legemidler som normaliserer blodtrykket.

Under korreksjon av lipidmetabolismen gjennomgår xanthomas vanligvis regresjon. Hvis dette ikke skjer, fjernes de kirurgisk, eller ved kryodestruksjon, laser eller elektrisk koagulasjon.

Hos homozygote pasienter med familiær hyperkolesterolemi er medikamentell behandling vanligvis ineffektiv. I en slik situasjon tyr de til plasmaferese med to ukers intervall mellom prosedyrene. I alvorlige tilfeller er en levertransplantasjon nødvendig.

En viktig komponent i normalisering fettmetabolisme er korrigering av overflødig kroppsvekt og forbedring av livsstil: god hvile, tilstrekkelig fysisk aktivitet, røykeslutt og kosthold.

Diett for hyperkolesterolemi

Grunnleggende prinsipper for dietten for hyperkolesterolemi:

redusere mengden fett i kostholdet;
reduksjon eller fullstendig eliminering av mat med høyt kolesterol;
begrense mettede fettsyrer;
øke andelen flerumettede fettsyrer;
inntak av store mengder plantefiber og komplekse karbohydrater;
erstatte animalsk fett med vegetabilsk fett;
bruksbegrensning bordsalt opptil 3-4 gram per dag.

Det anbefales å inkludere hvitt fjærfekjøtt, kalv, storfekjøtt, lam og fisk i kosten. Velg magert kjøtt (indrefilet og filet foretrekkes) og fjern skinn og fett. I tillegg bør kostholdet inneholde meieriprodukter, grovt brød, frokostblandinger, grønnsaker og frukt. Egg kan spises, men mengden er begrenset til fire per uke.

Utelukk fra kostholdet fett kjøtt, pølser, innmat (hjerne, lever, nyrer), ost, smør, kaffe.

Maten tilberedes med skånsomme metoder som reduserer fettinnholdet i ferdigretter: koking, stuing, baking, damping. Hvis det ikke er kontraindikasjoner (for eksempel tarmsykdommer), bør du øke innholdet i kosten ferske grønnsaker, frukt og bær.

En viktig komponent i normalisering av fettmetabolismen er å korrigere overflødig kroppsvekt og forbedre livsstilen.

Forebygging

For å forhindre utvikling av forstyrrelser i fett og andre typer metabolisme, anbefales det:

opprettholde normal kroppsvekt;
avvisning av dårlige vaner;
tilstrekkelig fysisk aktivitet;
unngå psykisk stress.

Konsekvenser og komplikasjoner

Hyperkolesterolemi kan føre til utvikling av aterosklerose. I sin tur forårsaker dette skade på blodårene, som kan ha ulike manifestasjoner.

Forstyrrelse av normal blodsirkulasjon i nedre lemmer fremmer dannelsen av trofiske sår, som i alvorlige tilfeller kan føre til vevsnekrose og behov for amputasjon av lemmer.

Når halspulsårene er skadet, svekkes hjernesirkulasjonen, noe som viser seg ved dysfunksjon i lillehjernen, hukommelsessvikt og kan føre til hjerneslag.

Når aterosklerotiske plakk avsettes på veggen av aorta, blir den tynnere og mister sin elastisitet. På denne bakgrunn fører den konstante blodstrømmen til strekking av aortaveggen, den resulterende ekspansjonen (aneurisme) har høy risiko for brudd, etterfulgt av utvikling av massiv indre blødning og mulig død.

Video fra YouTube om emnet for artikkelen:

(FH) er en arvelig patologi karakterisert ved en uttalt økning i mengden av lavdensitetslipoproteiner (LDL) i blodet og en høy risiko tidlig utvikling koronar hjertesykdom. I de fleste tilfeller er det asymptomatisk. Noen ganger er det brystsmerter, blemmer på hender, knær og rundt øynene, sener og subkutane kolesterolavleiringer. De viktigste diagnostiske metodene er å samle en familiehistorie, en blodprøve for totalt kolesterol og LDL. For behandling, en lipidsenkende diett, regelmessig fysisk aktivitet, medikamentkorreksjon lipidsenkende legemidler, aferese av aterogene lipoproteiner.

ICD-10

E78.0 Ren hyperkolesterolemi

Generell informasjon

Synonymer for familiær hyperkolesterolemi er primær, arvelig hyperkolesterolemi. Det er ikke en uavhengig sykdom, men en tilstand av disposisjon for hjerte- og karsykdommer - vaskulær aterosklerose, koronarsykdom, akutt hjerteinfarkt. Data om prevalensen av FH har et bredt spekter, siden patologien i mange tilfeller forblir udiagnostisert. Hyppigheten av den heterozygote formen, der pasienten har ett defekt gen av et par, er 1 tilfelle per 108-300 personer. Den homozygote formen, karakterisert ved tilstedeværelsen av to mutasjonsgener i allelen, er mer alvorlig og forekommer mye sjeldnere - hos 1 person av 1 million. Blant alle typer hyperkolesterolemi utgjør familiær hyperkolesterolemi 10 % av tilfellene.

Fører til

FH er en arvelig autosomal dominant patologi som er forårsaket av mutasjoner i genene som er ansvarlige for metabolismen av LDL og aktiviteten til dets reseptorer. Hvis det er ett defekt gen i et par, oppstår heterozygot hyperkolesterolemi - en mild til moderat forstyrrelse av lipidmetabolismen. I sjeldne tilfeller har pasienter to parede endrede gener (fra mor og fra far), homozygot hyperkolesterolemi utvikles - alvorlig lidelse lipidmetabolisme med et ondartet forløp. Familiær hyperkolesterolemi er forårsaket av en mutasjon i ett av følgende gener:

LDLR. Genet bestemmer funksjonaliteten til LDL-reseptoren, hovedsakelig lokalisert på overflaten av leverceller. Når mutasjon oppstår, avtar aktiviteten, prosessen med å binde og fjerne sirkulerende lipoproteiner fra blodet blir forstyrret. Mer enn 1600 typer LDLR-genmutasjoner er identifisert. Deres andel av det totale antallet SGHS er 85-90%.
APOB. Genfeilen fører til en endring i strukturen til apolipoprotein B100, som er en del av LDL, og sikrer bindingen til reseptoren. Mutasjonsendringer i APOB er tilstede hos 5-10 % av pasientene med arvelig hyperkolesterolemi. De provoserer mindre uttalt økt LDL enn LDLR-mutasjoner.
PCSK9. Dette genet koder for enzymet proprotein convertase subtilisin-kexin type 9, som øker ødeleggelsen av LDL-reseptorer. Mutasjoner i PCSK9-genet øker aktiviteten til enzymet, noe som resulterer i en reduksjon i antall reseptorer. Denne typen patologi forekommer i 5% av tilfellene av FH.

Patogenese

Familiær hyperkolesterolemi er basert på en genetisk betinget økning i LDL-nivåer. Oftest er det forårsaket av en reduksjon i aktiviteten til en spesifikk reseptor som er ansvarlig for utskillelsen av lipoproteiner. LDL er den mest aterogene partikkelen. Aterosklerotiske plakk dannes når de akkumuleres i subendotelrommet. Jo høyere nivået av lipoproteiner med lav tetthet i blodet, jo mer intens er prosessen.

LDL skilles ut verst av alt hos personer med homozygot primær hyperkolesterolemi: begge parede gener har en mutasjon, reseptorfunksjonaliteten er redusert med mer enn 50 %, LDL-konsentrasjonen er høy, og er vanskelig å korrigere med medisiner og kosthold. Aterosklerose og dens komplikasjoner utvikles i barndommen og ungdomsårene. Ved hyperkolesterolemi av heterozygot type er kun ett gen defekt, halvparten eller flere av reseptorene forblir funksjonelle, mengden LDL øker, men manifesterer seg ikke klinisk over lang tid. Ofte er det første tegn på FH aterosklerose, koronar hjertesykdom eller hjerteinfarkt.

Symptomer

FH oppstår fra fødselen, men har ofte ingen tydelige kliniske tegn. Diagnosen stilles med en forsinkelse i manifestasjonen hjerte- og karsykdommer, slik som iskemisk hjertesykdom, hjerteinfarkt, aterosklerose. Symptomer på hyperkolesterolemi er observert hos mindre enn halvparten av pasientene. Omtrent en tredjedel av pasientene utvikler senexantomer, klumper av et fettlignende stoff (kolesterol) som kan merkes over senene. Noduler er spesielt enkle å identifisere på hendene. Kolesterol avsettes under huden på øyelokkene, nær øynene i form av xanthelasma - gulaktige eller flate knuter uten en bestemt farge.

Det patognomoniske tegnet på FHS er en lipoid bue i hornhinnen. Den består av ansamlinger av kolesterol langs kanten av hornhinnen, som oppdages ved oftalmologisk undersøkelse og fremstår som en hvit eller gråhvit kant. I noen tilfeller rapporterer pasienter om smerter og ubehag i brystområdet, vannaktig utslett på huden på hender, albuer og knær. På utviklingsstadiet av aterosklerose oppdages mosaikksymptomer på lesjonen Indre organer.

Komplikasjoner

Hvis den ikke behandles, fremmer homozygot primær hyperkolesterolemi utviklingen av aterosklerose opp til 20 års alder, overstiger ikke pasientens levetid 30 år. Ubehandlede pasienter med en heterozygot form av patologien har høy risiko for å utvikle koronarsykdom ved fylte 60 år, diagnosen er bekreftet hos 85,5 % av mennene og 53 % av kvinnene. Gjennomsnittlig levealder for menn er 53 år, for kvinner - 62 år. IHD forårsaker døden til halvparten av mennene med arvelig heterozygot hyperkolesterolemi. Omtrent 20 % av tilfellene av hjerteinfarkt under 45 år er assosiert med tilstedeværelse av FH.

Diagnostikk

Pasientene blir undersøkt av en terapeut, kardiolog og genetiker. Et viktig stadium diagnostikk er samlingen av personlig og familiehistorie. Pasientens alder og tidspunktet for symptomdebut tas i betraktning, fordi arvelig patologi er preget av tidlig debut. Til fordel for diagnosen familiær hyperkolesterolemi vurderes tilstedeværelsen av to eller flere nære slektninger (spesielt barn) med høyt kolesterol i blodet, xantomer og/eller lipoide hornhinnebuer. Hovedoppgaven med differensialdiagnose er å utelukke sekundær hyperkolesterolemi. Pasienter undersøkes ved å bruke følgende metoder:

Fysisk undersøkelse. Ved forsiktig palpasjon av senene i føttene, bena og hendene oppdages xanthomas. Tilstedeværelsen av en fullstendig eller delvis lipoidbue bestemmes på hornhinnen hos personer under 45-48 år, det indikerer FH. Fraværet av xanthoma, xanthelasma og hornhinnebue utelukker ikke tilstedeværelsen av hyperkolesterolemi.
Lipidogram. Kompleks laboratorietest lipidprofil er den mest informative diagnostiske metoden. Det totale kolesterolnivået for heterozygot patologi er 7,5-14 mmol/l, for homozygot patologi er det 14-26 mmol/l. LDL-nivået øker følgelig til 3,3-4,9 mmol/l og til 4,15-6,5 mmol/l.
Genetisk screening. Identifikasjon av mutasjoner og deres natur er nødvendig når det er umulig å bekrefte diagnosen på andre måter, samt å utarbeide en optimal behandlingsplan. 80 % av pasientene har defekter i LDLR-, APOB- eller PCSK9-genene. I de resterende 20 % blir ikke genetiske endringer diagnostisert selv med avanserte symptomer på FH.

Behandling av familiær hyperkolesterolemi

Terapi inkluderer et sett med tiltak som tar sikte på å redusere mengden LDL. Taktikk bestemmes av formen for hyperkolesterolemi, størrelsen på avviket i lipidprofilen fra normen, alvorlighetsgraden av symptomene og pasientens alder. Vesentlig del medisinske prosedyrer Det utføres på poliklinisk basis med regelmessig overvåking av effektiviteten av den behandlende legen. Pasienter er foreskrevet:

Medikamentell terapi. Legemidler som senker plasmalipidnivåer brukes. Den mest passende kombinasjonen av statiner, fibrater, gallesyrebindere og hemmere av kolesterolabsorpsjon i tarmen.
Livsstilskorreksjon. Alle risikofaktorer for hyperlipidemi er ekskludert: fullstendig røykeslutt, blodtrykkskontroll, normalisering av kroppsvekt og regelmessig fysisk aktivitet er nødvendig. Kostholdsterapi er basert på å begrense mengden mettet fett og transfett. Det daglige inntaket av kolesterol fra mat er ikke mer enn 200 mg.
LDL-aferese. Med den homozygote typen hyperkolesterolemi er medikamentell behandling ofte ineffektiv. Prosedyrer utføres for å fjerne lipoproteiner fra blodet. Aferese kan også være indisert for pasienter med koronarsykdom og åreforkalkning med heterozygot FH, spesielt hvis inntak av medisiner ikke gir forventet positiv effekt.
Stimulering av LDL-reseptorer. Nylig har patogenetisk terapi for FH blitt introdusert i medisinsk praksis. Det brukes et medikament som stimulerer en økning i antall LDL-reseptorer i leverceller. Som et resultat forbedres opptak og fjerning av lipoproteiner fra kroppen.

Prognose og forebygging

Et gunstig forløp av familiær hyperkolesterolemi er mest sannsynlig med den heterozygote typen, tidlig behandlingsstart og periodisk overvåking av kolesterolnivået gjennom hele livet. På grunn av patologiens arvelige natur er det umulig å forhindre utviklingen. Forebyggende tiltak er rettet mot tidlig diagnose av hyperkolesterolemi, noe som reduserer sannsynligheten for aterosklerose, koronarsykdom og hjerteinfarkt. For dette formålet utføres kaskadescreening - en studie av blodlipidnivåer i alle pasientens nærmeste slektninger.

Familiær hyperkolesterolemi

Familiær hyperkolesterolemi(forkortet SG) er genetisk sykdom, preget av høye nivåer av kolesterol i blodet, spesielt svært høye nivåer av lavdensitetslipoproteiner (LDL, det såkalte "dårlige kolesterolet"), samt tidlig (i ung alder) forekomst av hjerte- og karsykdommer . Mange pasienter har mutasjoner i LDL-reseptorgenet, som koder for det tilsvarende LDL-reseptorproteinet (vanligvis ansvarlig for opptak av LDL fra blodet) eller apolipoprotein B (apo-B), som er den delen av LDL som binder seg til reseptoren ( prosessen som er nødvendig for at LDL skal binde seg til reseptoren). Mutasjoner i andre gener forekommer i relativt sjeldne tilfeller. Hos pasienter som har én unormal kopi (heterozygot form av FH) av LDLPR-genet, kan hjerte- og karsykdommer oppstå for tidlig (ofte mellom 30 og 40 år). Tilstedeværelsen av to unormale kopier (homozygot form av FH) kan forårsake alvorlig kardiovaskulær sykdom selv hos barn.

Heterozygot FH er en vanlig genetisk lidelse, som forekommer hos 1:500 personer i den generelle befolkningen i de fleste land Homozygot FH er mye mindre vanlig og forekommer hos 1:1 000 000 nyfødte.
Heterozygot FH behandles vanligvis med statiner, gallesyrebindere eller andre lipidsenkende legemidler som senker kolesterolnivået. Vanligvis krever den første påvisningen av FH hos pasienter genetisk rådgivning. Homozygot FH krever omfattende behandling da medikamentell behandling ofte er ineffektiv og kan kreve andre behandlinger, inkludert LDL-aferese (fjerning av LDL, lik dialyse eller plasmaferese) og, i utvalgte tilfeller, levertransplantasjon.

Tegn og symptomer

Fysiske tegn
Vanligvis gir høyt kolesterol, spesielt i ung alder, ingen symptomer. Kolesterol kan deponeres i ulike deler kroppen og kan være synlig eksternt, som gulaktige flekker rundt øyelokkene (xanthelasma), på den ytre kanten av iris (hornhinnebuen), og som klumper i sener på hender, albuer, knær og føtter, spesielt akillessenen (xanthomasene).

Endringer i sirkulasjonssystemet
Akselerert avsetning av kolesterol på veggene i arteriene fører til aterosklerose, som er hovedårsaken til hjerte- og karsykdommer. Det vanligste problemet med FH er utvikling av koronar hjertesykdom (aterosklerose i kranspulsårene som leverer blod til hjertet) i en tidligere alder enn det som forventes i befolkningen generelt. Dette kan føre til angina (tetthet i brystet under trening) eller hjerteinfarkt. Mindre vanlig påvirkes arteriene i hjernen, noe som kan føre til et forbigående iskemisk angrep (korte episoder med svakhet på den ene siden av kroppen eller manglende evne til å snakke) og noen ganger et iskemisk slag. Perifer oblitererende endarteritt (blokkering av arteriene i bena) forekommer hovedsakelig hos personer med FH som røyker, noe som kan gi smerter i bena. leggmuskler når du går og mens du hviler (claudication intermittens) og problemer forbundet med nedsatt blodtilførsel til bena (for eksempel koldbrann).
Hvis lipider begynner å lekke inn i aortaklaffen (hjerteklaffen mellom venstre ventrikkel og aorta) eller den ascenderende aorta (like over klaffen), kan fortykkelse av aortaveggene forårsake en innsnevring av passasjen, kalt aortastenose. Supravalvulær aortastenose(herding av aorta over nivået av aortaklaffen) kan forekomme hos mer enn halvparten av homozygote pasienter, mens heterozygote pasienter har mindre sannsynlighet for å bli påvirket. Aortastenose er preget av kortpustethet, brystsmerter, forbigående svimmelhet eller bevisstløshet, og symptomene ligner ofte på angina.
Risikoen for åreforkalkning øker med alderen hos de som røyker, har diabetes, høyt blodtrykk og en familiehistorie med hjerte- og karsykdommer.

Diagnostikk

Måling av blodlipider
Kolesterolnivåer kan til tider bestemmes under rutinemessige medisinske undersøkelser for helseforsikring eller arbeidsundersøkelser. En lege kan bestille en blodprøve (fullt lipidogram) når ytre fysiske tegn som xanthelasma, xanthoma, hornhinnearcus observeres, symptomer på hjerte- og karsykdommer utvikles eller et familiemedlem har hatt FH. Testresultater som samsvarer med type IIa hyperlipoproteinemi i henhold til Fredrickson-klassifiseringen er vanligvis ledsaget av: forhøyet totalkolesterol, markert forhøyede lavdensitetslipoproteinnivåer (LDL), normale lipoproteinnivåer høy tetthet(HDL) og normale triglyseridnivåer. LDL er vanligvis over 95. persentilen, dvs. 95 % av den friske befolkningen vil ha mer enn lavt nivå LDL, selv om pasienter med apo-B-mutasjoner har LDL under dette nivået i 25 % av tilfellene. Kolesterolnivået kan være betydelig
høyere hos FH-pasienter som er overvektige.

Mutasjonsanalyse
Ved påvisning av isolert høy LDL og kliniske kriterier(noen ganger litt forskjellig avhengig av land), må utføres genetiske tester LDL-reseptormutasjoner og apo-B-mutasjoner. Mutasjoner er tilstede i 50 til 80 % av tilfellene, og de uten mutasjoner har ofte høyere triglyseridnivåer og kan faktisk ha andre årsaker til høyt kolesterol, for eksempel kombinert hyperlipidemi på grunn av metabolsk syndrom.

Differensialdiagnose
FH må skilles fra familiær kombinert hyperlipidemi og polygen hyperkolesterolemi. Genetisk screening i dette tilfellet gjør det mulig å tydelig differensialdiagnose. Lipidnivåer og tilstedeværelsen av xanthomas kan bekrefte diagnosen. Sitosterolemi og cerebrotendinal xanthomatosis er to sjeldne tilstander som også kan oppstå med prematur aterosklerose og xanthomas. Sistnevnte tilstand kan også forårsake nevrologisk eller mentale manifestasjoner, grå stær, diaré og skjelettavvik.

Genetikk
Vanlige genetiske defekter i FH er LDLPR-mutasjoner (oppstår i 1:500 tilfeller avhengig av populasjon), apo-B-mutasjoner (oppstår i 1:1000), PCSK9-genmutasjoner som forekommer hos mindre enn 1:2500 personer og LDLPR1. En relatert sykdom er sitosterolemi, som har mye til felles med FH og karakteristiske trekk ved kolesterolakkumulering i vev, på grunn av mutasjoner i ABCG5- og ABCG8-genene.

LDL reseptor
Skjematisk beskrivelse av LDL-reseptorproteinet.
LDL-reseptorgenet er lokalisert på den korte armen til kromosom 19 (19p13.1-13.3). Det består av 18 eksoner og spenner over 45 basepar, og genproduktproteinet inneholder 839 aminosyrer i sin modne form. En unormal kopi (heterozygot) av FH forårsaker hjerte- og karsykdom etter fylte 50 år i omtrent 40 % av tilfellene. Tilstedeværelsen av to unormale kopier (homozygoter) fører til en akselerasjon av utbruddet av aterosklerose i barndommen, inkludert komplikasjoner forårsaket av det. Plasma LDL-nivåer er omvendt relatert til LDL-reseptor (LDL) aktivitet. Hos homozygoter er LPNPR-aktiviteten mindre enn 2%, mens heterozygoter har defekt LPNPR-prosessering fra 2-25% avhengig av mutasjonenes natur. Mer enn 1000 forskjellige mutasjoner er kjent.
Det er fem hovedklasser av FH i henhold til LDLC-mutasjoner:
. Klasse I: LDLPR syntetiseres ikke i det hele tatt.
. Klasse II: LDLPR transporteres ikke korrekt fra endoplasmatisk retikulum til Golgi-apparatet for ekspresjon på celleoverflaten;
. Klasse III: LDLNR binder ikke riktig LDL på celleoverflaten på grunn av en defekt i enten apolipoprotein B100 (R3500Q) eller LDL-R;
. Klasse IV: LDLPR ved siden av LDL monteres ikke riktig i clathrin-belagte hulrom for reseptormediert endocytose.
. Klasse V: LDLPR går ikke tilbake til celleoverflaten.

Apo-B
Apo-B, i sin form Apo-B100, er hovedapolyproteinet eller proteindelen av lipoproteinlappen. Genet er lokalisert på det andre kromosomet (2p24-p23) mellom 21,08 og 21,12 Mb i lengde. FH er ofte assosiert med R3500Q-mutasjonen, som forårsaker en glutaminsubstitusjon av arginin i posisjon 3500. Mutasjonen er lokalisert på en del av proteinet som normalt assosieres med LDL-reseptoren, men bindingen er svekket som følge av mutasjonene. Som med LDL-C, bestemmer antall unormale kopier alvorlighetsgraden av hyperkolesterolemi.

PCSK9
Mutasjoner i proteinconvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genet har blitt assosiert med autosomal dominant (dvs. bare en unormal kopi er nødvendig) FH som vist i 2003. Genet er lokalisert på kromosom 1 (1p34.1-P32) og koder for et protein på 666 aminosyrer som uttrykkes i leveren. Det har blitt antydet at PCSK9 forårsaker FH hovedsakelig ved å redusere antall LDL-reseptorer i leverceller.

LDLRAP1
Abnormiteter i ARH-genet, også kjent som LLPRAB1, ble først beskrevet i en enkelt familie i 1973. I motsetning til andre årsaker er 2 mutante kopier av genet nødvendige for utvikling av FH (autosomal recessiv arv). Genmutasjoner forårsaker vanligvis syntesen av et forkortet protein. Den virkelige rollen til dette fenomenet er ikke helt klart, men det spiller åpenbart en viss funksjon i forbindelsene mellom LDL-reseptorer og clathrin-belagte hulrom. Pasienter med autosomal recessiv hyperkolesterolemi har en tendens til å ha mer alvorlige sykdomsmanifestasjoner enn heterozygoter med LDLPR-mutasjoner, men noe mildere enn homozygoter med LDLPR-genmutasjoner.

Patofysiologi
Kolesterol syntetiseres i en enzymatisk metabolsk vei som involverer HMG-CoA-reduktase.
LDL-kolesterol sirkulerer vanligvis i kroppen i 2,5 dager og binder seg deretter til LDL-reseptoren i leverceller og endocyteres, noe som resulterer i absorpsjon. LDL fjernes fra blodet, kolesterolsyntesen i leveren undertrykkes ved å redusere aktiviteten til HMG-CoA-reduktasebanen. I FH er LDL-reseptorfunksjonen svekket eller fraværende, og LDL sirkulerer i gjennomsnittlig varighet på 4,5 dager, noe som resulterer i en betydelig økning i blodets LDL-C-nivåer med normale nivåer av andre lipoproteiner. Under apo-B-mutasjoner resulterer redusert kombinasjon av LDL-partikler med reseptoren i økte LDL-kolesterolnivåer. I dag er det ikke kjent nøyaktig hvordan PCSK9- og ARH-mutasjoner forårsaker LDL-reseptordysfunksjon i mutasjonen.
Selv om åreforkalkning forekommer i varierende grad hos alle mennesker, utvikler den seg raskere hos pasienter med FH på grunn av for høye LDL-nivåer. Alvorlighetsgraden av utviklingen av aterosklerose avhenger av antall LDL-reseptorer som fortsatt er uttrykt og graden av dysfunksjon av disse reseptorene. Hos mange heterozygote pasienter med FH er reseptorfunksjonen bare delvis svekket og LDL-nivåene forblir relativt lave. I mer alvorlige homozygote former uttrykkes ikke reseptoren i det hele tatt.
Noen kohortstudier av FH tyder på at ytterligere risikofaktorer har en tendens til å spille en betydelig rolle i utviklingen av aterosklerose når pasienten har FH-genet. I tillegg til klassiske risikofaktorer som sigarettrøyking, høyt blodtrykk (hypertensjon) og diabetes, genetisk forskning viste det generelle lidelser i protrombin-genet (G20210A) øker risikoen for hjerte- og karsykdommer hos pasienter med FH.
Flere studier har vist at høye nivåer av apolipoprotein A var tilleggsfaktor risiko for utvikling av koronar hjertesykdom. En økt risiko ble også funnet hos pasienter med en spesifikk angiotensin-konverterende enzym ACE genotype.

Tester for å oppdage FH
Selv om en kostnadseffektiv tilnærming for pasienter er å søke etter tilfeller av FH blant familiemedlemmer, har andre strategier blitt foreslått, som f.eks. generell sjekk fra fylte 16 år. Sistnevnte tilnærming kan være mindre kostnadseffektiv på kort sikt (5-10r), men for langsiktig slike studier ville være ekstremt effektive, fordi det ville være mulig å oppdage bærere av de tilsvarende gener og engasjere seg i tidlig forebygging av sykdommen.

Behandling

Heterozygot form av SG
FH behandles som regel i standardsituasjoner med legemidler fra statingruppen. Statiner virker ved å hemme enzymet C-hydroksy-3-metylglutaryl koenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase) i leveren. Samtidig produserer leveren flere LDL-reseptorer, som hjelper til med å fjerne sirkulerende LDL fra blodet. Statiner er effektive for å senke kolesterol- og LDL-nivåer, selv om ytterligere behandling med andre legemidler, som gallesyrebindere (kolestyramin eller kolestipol), noen ganger er nødvendig. nikotinsyre eller fibrater.
Kontroll av andre risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer er også nødvendig, siden risikoen fortsatt er svakt økt sammenlignet med befolkningen generelt, selv om kolesterolnivået er kontrollert. Eksperter anbefaler at beslutninger som tas om behandling av pasienter med FH med statiner ikke bør være basert på konvensjonelle risikoprediksjonsverktøy (som de foreslått av Framingham-studien) fordi de har en tendens til å undervurdere risikoen for hjerte- og karsykdommer hos denne pasientgruppen. I motsetning til resten av befolkningen har FH høye kolesterolnivåer fra fødselen, noe som øker risikoen for at sykdommen går i familien. Før introduksjonen av statiner ble klofibrat (et eldre legemiddel i fibratgruppen, ofte assosiert med gallestein), probukol (spesielt ved store xantomer) og tyroksin brukt for å senke LDL-kolesterolnivået.
Bruken av ezetimib, som forstyrrer absorpsjonen av kolesterol i tarmen, er kontroversiell. Selv om det senker LDL-kolesterolet, viser det ikke forbedring i en markør for åreforkalkning kjent som intima-media fortykkelse. Derfor er fordelen oppnådd ved ezetimibbehandling ved behandling av FH foreløpig ukjent.
Til dags dato er det ingen intervensjonsstudier som direkte viser dødelighetsfordelen ved å senke kolesterolnivået hos pasienter med FH. Det er sannsynlig at fordelene blir tydelige avhengig av antall forsøk utført hos personer som har polygen hyperkolesterolemi (hvor arvelighet spiller en mindre rolle). En observasjonsstudie fra et stort britisk register viste imidlertid at dødeligheten hos pasienter med FH begynte å gå litt ned siden tidlig på 1990-tallet, da statiner ble introdusert for behandling.

Homozygot form av SG
Homozygot FH er vanskeligere å behandle. LDL-reseptorer fungerer minimalt, om i det hele tatt. Bare høydose statiner, ofte i kombinasjon med andre legemidler, er moderat effektive for å forbedre lipidnivåene. Hvis medikamentell behandling ikke reduserer kolesterolnivået, kan LDL-aferese, som er fjerning av LDL fra blodet i en prosess som ligner på dialyse, brukes. I svært alvorlige tilfeller kan en levertransplantasjon vurderes, dette vil gi leveren normalt fungerende LDL-reseptorer og føre til rask forbedring av kolesterolnivået, men dette øker risikoen for komplikasjoner fra selve transplantasjonen (som transplantatavstøtning, infeksjon, eller Negativ påvirkning fra cytostatikabehandling som er nødvendig for å stoppe kroppens reaksjon på transplantasjonen). Annen kirurgiske metoder inkluderer: delvis bypass ileum, i hvilken del tynntarmen deltar ikke i absorpsjon av næringsstoffer, derav kolesterol, i tillegg portacaval anastomosis, der portvenen er koblet til den nedre vena cava, slik at blod kan næringsstoffer fra tarmene omgå leveren. Hemming av mikrosomalt triglyseridoverføringsprotein, for eksempel med legemidlet AEGR-733, som for tiden studeres, og infusjon av rekombinant humant apolipoprotein A1-protein studeres som et behandlingsalternativ. Genterapi antas å være et fremtidig behandlingsalternativ.

Barnepasienter
Gitt at FH er tilstede fra fødselen og aterosklerotiske endringer kan begynne tidlig i livet, er det noen ganger nødvendig å behandle unge mennesker, eller til og med ungdom, med tegn på hjerte- og karsykdommer som vil dukke opp senere hos normale mennesker. moden alder. For å være tryggere foretrekker mange leger å bruke gallesyrebindere og fenofibrater hos barn fordi de er lisensiert for bruk hos barn. Imidlertid ser statiner ut til å være trygge og effektive hos både eldre barn og voksne.
Et tverrfaglig panel i 2006 ga råd om at tidlig kombinasjonsbehandling hos barn med høyest risiko for homozygot FH bør inkludere LDL-aferese, statiner og kolesterolopptakshemmere.

Epidemiologi
I flertallet av befolkningen som ble studert, forekommer heterozygot FH hos omtrent 1:500 personer, men ikke alle utvikler de tilsvarende symptomene. Homozygot FH forekommer i omtrent 1:1 000 000 tilfeller.
LDLNR-mutasjoner er mer vanlig blant visse populasjoner, på grunn av et genetisk fenomen kjent som grunnleggereffekten - de ble grunnlagt av en liten gruppe mennesker, hvorav en eller flere bar mutasjonene. Afrikanere, franskkanadiere, libanesiske kristne og finner har høye forekomster av spesifikke mutasjoner som gjør FH alt for vanlig i disse gruppene. ApoB-mutasjoner er mer vanlig i Sentral-Europa.

Historie
Den norske legen professor K. Müller koblet først fysiske egenskaper, høyt kolesterol og autosomal dominant arv i 1938. På begynnelsen av 1970- og 1980-tallet, genetisk årsak SG ble beskrevet av professor Joseph L. Goldstein og professor Michael S. Brown i Dallas, Texas. Til å begynne med fant de økt HMG-CoA-reduktaseaktivitet, men studier viste at dette ikke forklarte de svært unormale kolesterolnivåene hos pasienter med FH.
Deretter ble vekten flyttet mot kombinasjonen av LDL med reseptoren, og konsekvensene av den forstyrrede kombinasjonen i metabolismen, som viste seg å være hovedmekanismen til FH. Deretter ble tallrike mutasjoner i proteinet direkte identifisert ved sekvensering. I 1985 mottok de Nobelprisen i medisin for sine oppdagelser av kolesterol- og lipoproteinmetabolisme.

A.V. Susekov.

Familiær hyperkolesterolemi: still diagnosen selv og foreskriv riktig behandling.

1. Hva er familiær (arvelig) hyperkolesteninemi?

Familiær hyperkolesterolemi er den vanligste arvelig sykdom i verden. Schmidt nevnte først sykdommen familiær hyperkolesterolemi i 1914. Hyperkolesterolemi er en økning i totalkolesterolnivået med 2-2,5 ganger sammenlignet med normen på grunn av "dårlig" l(LDL-C). Hos pasienter med familiær HLP kan nivået av dårlig kolesterol overstige 4,5 mmol/l, mens normen ikke er mer enn 3 mol/l hos friske voksne. Familiær hyperkolesterolemi er en farlig sykdom uten behandling, slike pasienter opplever tidlig og aggressiv utvikling av aterosklerose (3-4 tiår av livet), tidlig hjerteinfarkt, slag, utvikling av aortastenose og plutselig død. Ifølge det figurative uttrykket til den danske lipidologen John Kastelein, uten behandling, har pasienter med familiær HLP samme dårlige prognose som pasienter med AIDS.

2. Hvor vanlig er familiær hyperkolesterolemi?

Familiær hyperkolesterolemi (i engelsk litteratur - F.H. fra " F amilial H yperkolesterolemi") forekommer ganske ofte, fra 1/200 til 1/500 i europeiske populasjoner. Det er fra 20 til 34 millioner slike pasienter i verden. I den russiske føderasjonen, ifølge foreløpige estimater, er det 287 til 700 tusen pasienter med familiær hyperkolesterolemi. I samsvar med "grunnleggereffekten" finnes FH-pasienter oftest i den kanadiske provinsen Quebec (1:270), i Nederland (1:200), blant litauiske ashkenazi-jøder (1:67), i Sør-Afrika ( 1:72-100), blant libaneserne (1:85), i Finland (1:441). Opptil 80 % av pasienter med familiær HLP vet ikke om sykdommen sin (data fra den internasjonale organisasjonen The FH Foundation). De mest optimistiske dataene om diagnose/behandling av pasienter med familiær HLP er kun tilgjengelig i noen få land. I Nederland ble omtrent 71 % av pasientene med familiær HLP diagnostisert, Norge – 43 %, Island – 19 %, Sveits – 13 %, Storbritannia – 12 %, Spania – 6 %, Belgia – 4 %, Slovakia og Danmark – 4 % hver, Sør-Afrika – 3 %. I den russiske føderasjonen er mindre enn 1 % av pasientene med FH diagnostisert og mindre enn 1 % får tilstrekkelig behandling statiner og kombinasjonslipidsenkende behandling.

3. Hva er homozygote og heterozygote former for familiær hyperkolesterolemi?

For å effektivt fjerne kolesterol fra blodet, er det nødvendig med normal funksjon av de såkalte LDL-reseptorene, disse er en slags "port" som overflødig kolesterol fjernes gjennom for senere behandling i leveren. Hvis en person normal mengde av slike reseptorer på overflaten av leveren og de fungerer normalt, holdes nivået av totalt og "dårlig" kolesterol innenfor ganske snevre grenser (5,2 mmol/l og 3,0 mmol/l). Hvis et barn arver ett defekt LDL-reseptorgen fra en av foreldrene, utvikler det seg en heterozygot form for familiær hyperkolesterolemi (insidens 1:200-1:500). Det er ekstremt sjelden at når begge ektefeller har familiær heterozygot hyperkolesterolemi, kan et barn med to defekte alleler bli født i en slik familie den mest alvorlige, ondartede formen for homozygot familiær hyperkolesterolemi (forekomst 1: 1 000 000). Det er minst 140 slike pasienter i Russland. Aterosklerose hos slike pasienter utvikler seg i løpet av 1-2 tiår av livet uten behandling, slike barn overlever sjelden 20-årsmerket.

Familiær hyperkolesterolemi, homozygot form. Den homozygote formen for familiær HLP er en ekstremt sjelden (1 000 000) livslang og ekstremt farlig sykdom, som er preget av svært høye nivåer av LDL-kolesterol (vanligvis > 13 mmol/l) og den raskt progressive utviklingen av aterosklerose i det første tiåret av livet . Årsaken til sykdommen er manglende evne til å binde og internalisere LDL-partikler, på grunn av mutasjoner i begge alleler av lipoproteinreseptorgenet med lav tetthet. Fra European Atherosclerosis Society Consensus on homozygot familiær hyperkolesterolemi (juli 2014):

Les her: Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H N et al. Homozygot familiær hyperkolesterolemi: ny innsikt og veiledning for klinikere for å forbedre deteksjon og veiledning for klinikere for å forbedre deteksjon og klinisk behandling. Et posisjonspapir fra konsensuspanelet om familiær hyperkolesterolemi fra European Atherosclerosis Society. European Heart Journal doi^10.1093/eurheartj/ehu274.publisert 22. juli 2014

A. Kriterier for diagnostisering av den homozygote formen for familiær hyperkolesterolemi:

Genetisk bekreftelse av mutasjoner i to alleler av LPN-R, apo B, PSCK9 eller LDRAP1 gener.

LDL-C-nivå >13 mmol/L (>500 mg/dL) uten behandling eller LDL-C-nivå ≥8 mmol/L (≥300 mg/dL). Disse to skiltene må være sammen eller hver for seg.

Forhøyede (ubehandlede) LDL-C-nivåer hos begge foreldre, med bekreftet diagnose av familiær hyperkolesterolemi.

Lave LDL-C-nivåer hos barn og foreldre utelukker ikke diagnosen familiær homozygot HLP.

Figur 1. Kliniske tegn hos en pasient med homozygot familiær hyperkolesterolemi.

A. Plane xantomer på hendene. B. Tuberøse xantomer. C. Planar xanthoma på baken. D. Xanthomatosis og fortykkelse av akillessenen. Tilpasset fra: Peter O. Kwiterovich, Jr. The John Hopkins Textbook of DYSLIPIDАEMIA. LWW Publisher 2010.

4. Hvordan organisere screening av indekspasienter med familiær hyperkolesterolemi?

Indekspasient - dette er den første identifiserte pasienten i en familie eller annen sosial gruppe med en bestemt tilstand/sykdom, hvis oppdagelse utløser en rekke påfølgende diagnostiske tester og studier (Klinisk forskning Den første medisinsk identifiserte Pt i en familie eller annen gruppe, med en bestemt tilstand, ofte en infeksjon, som utløser en undersøkelseslinje, McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine 2002 av The McGraw-Hill Companies, Inc.). For eksempel er en 45 år gammel mann (Vladimir S.) innlagt på akuttmedisinsk avdeling med akutt hjerteinfarkt. Under undersøkelsen viser det seg at han har hudxantomer, fortykkelse av akillessenen, i laboratorietester er nivået av totalkolesterol 10 mmol, LDL-C er 8,2 mmol/l, triglyserider og nivået av HDL-C («bra» ” kolesterol) er normale (henholdsvis 1, 4 mmol/l og 1,1 mmol/l). Ved innsamling av anamnese viser det seg at moren hans (Nadezhda S.) også fikk et dødelig tidlig hjerteinfarkt i en alder av 42, xantomatose og høyt kolesterol. Under medisinsk undersøkelse ble pasientens datter Svetlana S, 14 år gammel) funnet å ha et høyt nivå av totalkolesterol (7,5 mmol/l) en detaljert lipidprofil ble ikke utført. Dette er et klassisk eksempel på familiær hyperkolesterolemi i familien til S. Vladimir er indekspasienten eller proband (proband er et familiemedlem som har fått utført en genetisk analyse, Proband=individ eller medlem av en familie som studeres i en genetisk undersøkelse, Dorland's Medical Dictionary for Health Consumers © 2007 av Saunders, et avtrykk fra Elsevier, Inc. Alle rettigheter forbeholdt.

Eksistere tre typer screeningå søke etter indekspasienter med familiær HLP: målrettet, opportunistisk og universell.

A. Målrettet (målrettet) screening.

Først og fremst bør søket etter pasienter med familiær HLP utføres hos voksne med for tidlig utvikling hjerte- og karsykdommer (opptil 50 år hos menn og opptil 60 år hos kvinner). Dette er målrettet screening.

Eksempel: se ovenfor. En mann med et tidlig hjerteinfarkt på 45? Undersøk for familiær DHF.

B. Opportunistisk screening er basert på en studie av LDL-C-nivåer (justert for kjønn og alder) hos voksne barn som går på primærhelsetjenesten.

Eksempel 1. Mann L., 34 år, kom til legeundersøkelse. LDL-C nivå = 3,7 mmol/l er normalt (Starr et al. Clin Chem, Lab Med 2008).

Eksempel 2. Mann K, 33 år, kom også til legeundersøkelse. LDL-C nivå = 4,7 mmol/l.

En undersøkelse for familiær HLP er nødvendig, siden LDL-C-nivået for menn 25-34 år er 4,6-5,5 mmol/l en diagnose av familiær HLP er ganske sannsynlig.

C. Universell skjerming Ideelt utført hos personer under 20 år og før pubertetens begynnelse.

Eksempel. Alle babyer på fødesykehuset har LDL-C-nivået bestemt (denne praksisen ble startet i Slovenia).

5. Hvordan diagnostisere familiær HLP fenotypisk, uten DNA-diagnostikk?

Laboratorietester og fysisk undersøkelse som anbefales for å stille diagnosen familiær hyperkolesterolemi er oppført i tabell 1.

Tabell 1. Laboratorietester og fysisk undersøkelse som anbefales for å stille diagnosen familiær hyperkolesterolemi (Tilpasset med endringer og tillegg: Klaus G Parhofer, Gerald Watts/Essentials of Familial Hypercholesterolemia).Ed Springer Healthcare 2014)

Karakter	En kommentar
Komplett lipidspektrum* (Totalkolesterol, LDL-C, HDL-C, triglyserider, Lp(a).	Dette er nødvendig for kliniske algoritmer. Diagnosen er sannsynlig hvis LDL-C-nivået er > 4,9 mmol/l.
AST, ALT, CPK, TSH, kreatinin, bilirubin, glukose	Grunnleggende tester for overvåking av sikkerhet ved statinbehandling.
Kroppsvekt og høyde	Beregn kroppsmasseindeksen din
Midjeomkrets.	Er det tegn på metabolsk syndrom?
Arterielt trykk	Eliminer/bekreft hypertensjon
Sene/hud	Tilstedeværelse av tuberøse xatomer (se nedenfor) Mål tykkelsen på akillessenen (normal< 2см)
Øyne, øyelokk	Utelukk tilstedeværelsen av en lipoid bue i hornhinnen Og tilstedeværelsen av xanthellasma
	Tilstedeværelse av bilyd (aortastenose?)
Halspulsårer	Tilstedeværelse av støy. Doppler ultralyd av halspulsårene - stenose?
Puls over arteriene i foten	Perifer aterosklerose?
Samle familiehistorie for hyperkolesterolemi hos førstegrads slektninger og For tidlig hjerteinfarkt, hjerneslag, plutselig død	Dette er nødvendig for å konstruere et genetisk tre og for bruk i diagnostisering av spesielle algoritmer Dutch Lipid Clinics Network Criteria, Simon Broom Criteria, MedPed Criteria (se nedenfor)

*Ideelt sett minst 2 ganger pr forskjellige dager uker for å utelukke falske positive resultater.

6. Hva er patognomoniske Kliniske tegn familiær hyperkolesterolemi?

Fig 1. Alvorlig tuberøs xantomatose hos pasient Vladimir V, 9 år. Diagnose: Familiær hyperkolesterolemi, homozygot form.

Fig 2. Alvorlig tuberøs xanthomatose i området av ekstensoroverflatene til venstre hånd Diagnose: Familiær hyperkolesterolemi, heterozygot form.

7. Hvilke algoritmer brukes for å stille diagnosen familiær HLP dersom det ikke er mulig å gjennomføre DNA-diagnostikk?

Den mest populære diagnostiske algoritmen i Europa er Danish Lipid Clinic Network Criteria, DLCNC. Den bruker et skåringssystem, den fenotypiske diagnosen FHLP stilles avhengig av antall poeng (se nedenfor).

8. Hvilken behandling er tilstrekkelig for pasienter med familiær HLP?

Ved behandling av voksne med familiær HLP, den heterozygote formen, anbefales en 50 % reduksjon i LDL-C-nivåer for å oppnå et mål for LDL-C-nivå på ≤2,5 mmol/l (uten koronararteriesykdom) og ≤1,8 mmol/l (i tilstedeværelsen av koronarsykdom og andre risikofaktorer). Å nå dette målet er mulig med streng overholdelse lavt kolesterol kosthold og ved bruk av moderat og høye doser statiner (atorvastatin 40-80 mg/dag eller rosuvastatin 20-40 mg/dag, både med og uten ezetimib 10 mg/dag). Kombinasjonsbehandling av statiner med fibrater, gallesyrebindere, niacin eller probukol er mulig Før behandling er det nødvendig å bestemme aktiviteten til levertransaminaser (AST og ALT), CPK. Periodisk overvåking av disse indikatorene er nødvendig en gang hver 2-3 måned.

Ved behandling av barn og ungdom med familiær HLP er det nødvendig å gi anbefalinger om kosthold og økt fysisk aktivitet, foreskrives lavdosestatiner til gutter og jenter med familiær HLP som har 2 CV risikofaktorer og et LDL-C nivå > 4,0 mmol/L i minst 2 målinger. Målet med behandlingen er å oppnå et LDL-C-nivå på ikke mer enn 4 mmol/l. For barn over 10 år med bekreftet familiær HLP med LDL-C-nivåer >3,5 mmol/L på to målinger, bør de få behandling med statiner (kombinasjon med IOS og ezetimib er mulig) for å oppnå et mål for LDL-C-nivå på no. mer enn 3,5 mmol/L.

Mål-LDL-C-nivåer for behandling av pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi: barn ≤3,5 mmol/l, voksne, primær forebygging<2.5 ммоль/л; взрослые с ИБС <1.8 ммоль/л. Цель терапии у таких больных- максимальное пожизненной снижение уровня ХС-ЛПНП комбинированной терапией высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут в сочетании с эзетемибом, ионно-обменными смолами, фибратами, никотиновой кислотой и процедурами ЛПНП афереза (вес должен превышать 20 кг). В США для больных с гомозиготной формой семейной ГЛП показаны новые препараты ломитапид (ингибитор МТР) и мипомерсен (антисмысловой препарат). В стадии клинических исследований новые перпараты-ингибиторы PSCK9, CETP и генная терапия.

9. Behandlingsmål for pasienter med familiær hyperkolesterolemi (i henhold til de nye anbefalingene (i henhold til International Recommendations of the International FH Foundation).

Indikator Målgruppe

LDL-nivå i blodplasma*. Heterozygote pasienter i fravær av koronarsykdom og andre betydelige risikofaktorer - Målnivå<2,5 ммоль/л

Heterozygote pasienter med koronarsykdom og/eller andre signifikante risikofaktorer - Målnivå< 1,8 ммоль/л

Homozygote pasienter - Maksimal mulig reduksjon, tatt i betraktning ytterligere anbefalinger for bruk av LDL-aferese

ApoB og ikke-HDL kolesterol Målnivå ikke definert. Mål fastsatt for komorbidt metabolsk syndrom eller type 2 diabetes bør brukes.

LP(a) Målnivå er definert og data om dets anvendelighet i HFLP er begrenset

Hjerte- og karavbildning Kun hos pasienter med koronarsykdom eller pasienter med homozygot FHLP

* Å oppnå mål for LDL-kolesterolnivåer hos de fleste pasienter med FHLP er vanskelig med tilgjengelige behandlinger. I dette tilfellet er hovedtilnærmingen å senke LDL-nivåene ved å bruke den maksimalt tolererte dosen av legemidler, spesielt hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko.