Те имат най-изразен антисекреторен ефект. Антисекреторни средства. Н2 рецепторни блокери при лечението на пептична язва

Преферанская Нина Германовна
Доцент в катедрата по фармакология на Факултета по фармация на Първия Московски държавен медицински университет. ТЯХ. Сеченов, д.ф.н.

Водородно-калиевата аденозинтрифосфатаза (Н+/К+-АТФ-аза, "протонна помпа", "протонна помпа") играе важна роля в киселиннообразуващата функция на стомашните жлези. Това е основният ензим, който осигурява еквивалентен обмен на K + йони и транспорт на H + йони. Преносът на йони се осъществява чрез активен транспорт срещу концентрационния градиент и разликата в електрохимичния потенциал с изразходването на енергия, освободена по време на разделянето на АТФ. Едновременно с H+ йони, CI - йони се транспортират през канали, разположени в апикалната мембрана на париеталните клетки. Париеталните (париетални) клетки на тялото и фундуса на стомаха отделят солна киселина (HCl).

Лекарствата, които инхибират този ензим, имат блокиращ ефект върху крайния етап на образуване на солна киселина, което води до потискане на базалната и стимулирана секреция (независимо от вида на стимулацията) с 80-97%, докато обемът на секрецията намалява . Инхибиторите на протонната помпа (PPI) ефективно инхибират производството на киселина както през нощта, така и през деня. Те намаляват секрецията на солна киселина, без да засягат холинергичните, Н2-хистаминовите и други рецептори.

Тази група лекарства е разделена на поколения:

• първото поколение - омепразол (Gastrozol, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• второ поколение - лансопразол (Acrilanz, Lanzap, Lansofed, Epicurus);
• трето поколение - пантопразол (Controloc, Sanpraz), рабепразол (Pariet). Синтезирани оптични изомери на омепразол - езомепразол (Nexium) и лансопразол - декслансопразол.

PPI са производни на сулфинилбензимидазоли, те се различават по радикали в пиридиновия и бензимидазоловия фрагмент. Лекарството Пантопразол съдържа две, Лансопразол - три молекули флуор.

Омепразолът е синтезиран през 1979 г. в Швеция от група изследователи от Hessle. През 1988 г. на Световния конгрес на гастроентеролозите в Рим е представен търговски препарат на омепразол под марката "Losek". През 1991 г. специалисти от голямата японска фармацевтична компания Takeda синтезираха лансопразол, който беше пуснат в продажба през 1995 г. През 1999 г. - рабепразол, през 2000 г. - пантопразол, освобождаването на езомепразол беше извършено през 2001 г., а през 2009 г. - декслансопразол.

При много ниско рН лекарствата се разрушават бързо, така че се произвеждат в желатинови капсули или в таблетки, покрити с киселинно устойчива обвивка. Омепразол се предлага в капсули от 20 mg под формата на гранули и таблетки, покрити с покритие. обол., 10 и 20 мг. Рабепразол таблетки обол., 10 mg и 20 mg; Езомепразол, Пантопразол таблетки обол., 20 mg и 40 mg; Ланзопразол 30 mg капсули. Лекарствата се приемат през устата (перорално), за предпочитане сутрин, на празен стомах, 30-40 минути преди хранене. Таблетките трябва да се поглъщат цели и не трябва да се дъвчат или разтрошават. При спешни състояния и невъзможност за поглъщане се прилага интравенозно. Те произвеждат лиофилизиран прах от омепразол, езомепразол, пантопразол за приготвяне на разтвор във флакони от 40 mg. В алкалната среда на тънките черва лекарствени формипочти напълно се абсорбира; В системното кръвообращение лекарствата, които имат изразен физикохимичен афинитет към протеините на кръвната плазма, се свързват с тях с 95-98%, което трябва да се има предвид при употребата им с други лекарства.

ИПП са пролекарства (неактивни прекурсори). Поради своята липофилност, те лесно проникват в париеталните клетки на стомашната лигавица и се натрупват в лумена на секреторните тубули, където средата е рязко кисела (pH ~ 0,8-1,0). Концентрацията на лекарството в кисела среда е 1000 пъти по-висока, отколкото в кръвта. PPI се трансформират в кисела среда, превръщайки се в силно реактивен тетрацикличен сулфенамид, придобиват положителен заряд, който им пречи да преминат през клетъчните мембрани и ги оставя вътре в секреторните тубули. Протонираното лекарство ковалентно свързва SH групите на цистеиновия аминокиселинен остатък на H+/K+-ATPase и причинява необратимо инактивиране на ензима. В париеталните клетки на фундусните жлези водородно-калиевата аденозинтрифосфатаза е вградена в апикалната мембрана, която е насочена към стомашния лумен. Инхибирането на ензима води до спиране на освобождаването на водородни йони. Скоростта на настъпване на ефекта е свързана със скоростта на превръщане на лекарството в активната сулфенамидна форма. Според скоростта на образуване на активни метаболити ИПП се разпределят както следва: рабепразол > омепразол > езомепразол > ланзопразол > пантопразол. Рабепразол инхибира ензима частично обратимо и този комплекс може да се дисоциира. Антисекреторният ефект на ИПП се проявява в зависимост от дозата, колкото по-висока е концентрацията му, толкова по-силно и по-ефективно те инхибират нощното и дневното производство на солна киселина. Действието на лекарствата се развива в рамките на един час и продължава 24-72 ч. Продължителността на действието на лекарствата, техният ефект върху продължителността на инхибиране на киселинното образуване в стомаха се определя от скоростта на ресинтеза и включването на нови H + / K + -ATPase молекули в мембраната. Секрецията на водородни йони се възобновява само след замяната на блокираните ензими с нови. При хората ≈50% от H+/K+-ATPase молекулите се обновяват в рамките на 30-48 часа, останалите в рамките на 72-96 часа. Възстановяването на H+/K+-ATPase активността настъпва, в зависимост от използвания PPI, от 2 до 5 дни. Антисекреторният ефект достига максимум след 2-4 часа, увеличава се на 4-ия ден и се стабилизира на 5-ия ден, по-нататъшно засилване на ефекта не настъпва. Лекарствата от тази група показват сходна ефикасност и добра поносимост. Курсът на лечение достига 4-8 седмици, някои пациенти изискват поддържаща терапия.

ИПП имат антисекреторна, гастроцитопротективна и антихеликобактерна активност. При пептични язви, усложнени от стомашно кървене, те намаляват интензивността на кървенето, спират синдрома на болката, диспептичните явления изчезват и ускоряват образуването на белези на язви. Използването им намалява риска от усложнения. Омепразол, езомепразол, рабепразол в дози от 20 mg, лансопразол 30 mg и пантопразол 40 mg 1 път на ден са еднакво ефективни по отношение на силата, продължителността на действие и честотата на зарастване на дуоденални и стомашни язви след 2 и 4 седмици лечение. Езомепразол се счита за по-ефективен от омепразол за потискане на стомашната секреция. Използването на комбинирани схеми на лечение (трикомпонентни или четирикомпонентни) с ИПП позволява да се постигне 80% намаляване на базалното и стимулирано производство на киселина за кратко време, независимо от стимулиращия фактор и ерадикация на инфекцията с Helicobacter pylori.

Трябва да се има предвид, че повечето от метаболитните реакции при хората се медиират и катализират от изоензими, които са част от системата CYP 450. Тези ензими се намират в хепатоцитите, ентероцитите на тънките черва, в тъканите на бъбреците, белите дробове , мозък и др. Много фактори влияят на тяхната дейност: възраст, генетичен полиморфизъм, хранене, консумация на алкохол, тютюнопушене и съпътстващи заболявания. Пушенето значително намалява ефективността на лекарствата, използвани в антисекреторната и антихеликобактерната терапия. Биотрансформацията на PPI се извършва в черния дроб с участието на изоензимите CYP 2C 19, CYP 3A 4 на системата на цитохром P-450. Генетичните характеристики на хората (3-10%) променят метаболизма, клирънса и значително влияят върху фармакологичния ефект на лекарствата. По този начин полиморфизмът на гена, кодиращ изоформата на CYP 2C19, определя скоростта на метаболизма на взаимодействащите лекарства. Вроденият полиморфизъм на гена CYP 2C19 се среща при японците в 19-23% от случаите и 2-6% при европейските раси. При индивиди с мутация в двата алела на гена CYP 2C19 метаболизмът значително се забавя и полуживотът се увеличава 3-3,5 пъти. При омепразол клирънсът се намалява 10-15 пъти, при рабепразол - 5 пъти, което значително влияе върху ефективността на лечението. Биотрансформацията се извършва в черния дроб с образуването на неактивни метаболити, които се екскретират от тялото. Омепразол, езомепразол, пантопразол се екскретират до 75-82%, рабепразол - до 90% през бъбреците; елиминирането с жлъчката достига съответно 18-25% и 10%. Лансопразол се екскретира главно в жлъчката 75%, останалата част в урината.

След премахването на лекарствата от тази група няма "ребаунд феномен" или "синдром на отнемане", секрецията на солна киселина не се увеличава, но може да се появи киселини и ретростернална болка. При тези лекарства са наблюдавани нежелани реакции и тяхната честота е свързана с възрастта, продължителността на терапията и индивидуални особеностиорганизъм. От стомашно-чревния тракт може да се наблюдава: сухота в устата, липса на апетит и нарушение на вкуса - от 1 до 15%, гадене 2-3%, повръщане 1,5%, запек 1%, метеоризъм, подуване на корема, болки в корема 2,4%, диария 1-7%. От страна на нервната система: главоболие 4,2-6,9%, замайване 1,5%, нарушение на съня, зрението, тревожност. Може би появата на кожни реакции, сърбеж 1,5%, алергични реакции - 2% и мускулна слабост, конвулсии мускулите на прасеца- повече от 1%. При продължителна употребапрепарати от тази група, съществува риск от развитие на нодуларна хиперплазия на ентерохромафинови клетки на стомашната лигавица, образуването на стомашни жлезисти кисти се среща в 20% от случаите (това е доброкачествено, обратимо).

Невъзможно е да се постигне 100% безкиселинна среда на стомаха. В лумена на стомаха киселинността се повишава до pH = 4, по-рядко до pH = 5-7. За засилване на антисекреторния и гастроцитопротективния ефект на ИПП може да се препоръча комбинацията им със синтетичен аналог на PG (мизопростол) или М1 антихолинергичен блокер (пирензепин).

Антисекреторните лекарства заемат едно от основните места в лечението пептична язва. Те включват периферни М-холинолитици, Н2 рецепторни блокери, инхибитори на протонната помпа.

За да се разбере механизмът на действие на антисекреторните лекарства, е необходимо да се знае как работи париеталната клетка.

Париеталната клетка е поляризирана структура, върху базолатералната мембрана на която има цяла група рецептори, които осигуряват последващи метаболитни промени в клетката под въздействието на молекулата на ацетилхолин, гастрин, хистамин или поради проникването на калциеви йони в клетката. Стимулирането на рецепторните молекули на базолатералната мембрана с помощта на сигнални извънклетъчни молекули завършва в крайна сметка с производството на водороден йон и крайния функционален отговор, секрецията на солна киселина.

Вътре в париеталните клетки събитията имат няколко нива: ацетилхолинът и гастринът стимулират образуването на цяла група от вторични сигнални молекули (инозитол-3-фосфат, диацилглицерол, калций), а хистаминът действа чрез молекулата на цикличния аденозин монофосфат. Производството на киселина се осъществява от протонна помпа - H +, K + ATPase. Това е енергозависима (АТФ-зависима) йонна помпа, която транспортира водороден йон в лумена на стомашната жлеза и калиев йон в париеталната клетка. Молекулите на Н+, К+-АТФаза в клетки, които са в несекретиращо състояние, са дифузно разпределени в цитоплазмата. При подготовката за секреция молекулите на H + -, K + -ATPase се придвижват към повърхността на секреторните тубули, вграждат се в мембраните на секреторните тубули и започват да пренасят водородния йон от клетката към лумена на жлезата и калиевият йон във вътреклетъчното пространство поради енергията на АТФ.

Периферни М-холинолитици при лечение на пептична язва

Периферни М-холинолитици, както неселективни (атропин сулфат, метацин, платифилин хидротартарат), така и селективни (пирензепин, гастроцепин), дълго времеизползвани за лечение на заболявания, свързани с киселини, изчезнаха на заден план през последните години. Техният антисекреторен ефект е малък, действието е краткотрайно и често те, особено неселективните антихолинергици, предизвикват странични реакции (сухота в устата, тахикардия, запек, нарушения на уринирането, повишено вътреочно налягане и др.).

Н2 рецепторни блокери при лечението на пептична язва

Н2 рецепторните блокери имат по-мощен антисекреторен ефект. Те се използват за лечение на пептична язва повече от 20 години, добре са проучени. Употребата им значително повлиява хода на пептичната язва: процентът на белези от язви се увеличава, продължителността на лечението е намалена, броят на хирургичните интервенции за пептична язва и нейните усложнения намалява. Към днешна дата са предложени няколко поколения блокери на хистамин Н2 рецептор:

• циметидин,
• ранитидин,
• фамотидин,
• низатидин,
• роксатидин.

Първо поколение H2 рецепторен блокер циметидинима изразен антисекреторен ефект, но е краткотраен (4-5 часа), следователно, за поддържане на терапевтична концентрация в кръвта, четири дози от лекарството и висока дневна доза- 0,8-1 гр. Заедно с това, циметидинът често причинява странични ефекти. Има антиандрогенен ефект, като потиска производството на гонадотропин и повишава нивото на пролактин, което води до гинекомастия и импотентност; може да причини увреждане на черния дроб, бъбреците. В допълнение, като блокира системата на цитохром Р450 в черния дроб, циметидинът променя метаболизма на много лекарства (теофилин, b-блокери, диазепам и др.), Което затруднява лечението на съпътстващи заболявания. Наблюдават се и други странични ефекти: алергични реакции, диспепсия, увреждане на централната нервна система, цитопения и др. Голям брой нежелани реакциициметидин и други лекарства от тази серия ограничава употребата им и в момента те практически не се използват.

Блокери на Н2 рецепторите от следващите поколения ( ранитидин, фамотидин) се различават от циметидин с по-голяма продължителност на антисекреторно действие (до 12 часа) и значително по-ниска честота на нежеланите реакции. Те нямат антиандрогенни и хепатотоксични ефекти, не повишават плазмените нива на креатинин и не взаимодействат със системата на цитохром Р450 в черния дроб. Ранитидин се предписва веднъж през нощта в дневна доза от 300 mg или 150 mg 2 пъти на ден, фамотидин - веднъж в доза от 40 mg през нощта или 20 mg 2 пъти на ден.

Както показват проучванията от последните години, блокерите на H2 рецепторите имат не само антисекреторни, но и цитопротективни ефекти. Под тяхно влияние се увеличава образуването на слуз и секрецията на бикарбонати, подобрява се микроциркулацията в стомашната лигавица; повишава синтеза на ДНК в клетките, като по този начин стимулира репаративните процеси. Лечението с блокери на Н2-рецепторите трябва да бъде достатъчно дълго с постепенно намаляване на дозата на лекарството, за да се изключи синдромът на отнемане, който се проявява чрез рязко повишаване на секрецията на стомашна киселина и ранен рецидив на пептична язва.

При спешни случаи (кървене от горните отдели храносмилателен тракт, профилактика на ерозивно и улцерозно гастродуоденално кървене след голяма операция, тежки наранявания, рани, изгаряния), H2 рецепторните блокери могат да се прилагат парентерално. Фамотидин за парентерално приложение, произвеждан под името Kvamatel, при интравенозно приложение на 20 mg повишава вътрестомашното рН до 7,0, т.е. достига се неутрално ниво, което е необходимо за спиране на кървенето и предотвратяване на повторни кръвоизливи. След спиране на кървенето можете да продължите да приемате Квамател в таблетки от 20 mg 2 пъти на ден.

H2 рецепторни блокери, синтезирани по-късно - низатидин, роксатидин- нямат голямо предимство.

Инхибитори на протонната помпа при лечение на пептична язва

Инхибиторите на протонната помпа като омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и езомепразол имат силно селективен инхибиторен ефект върху киселинно-образуващата функция на стомаха. Инхибиторите на протонната помпа не действат върху рецепторния апарат на париеталната клетка, а върху вътреклетъчния ензим H + -, K + -ATPase, блокирайки работата на протонната помпа и следователно производството на солна киселина.

По отношение на антисекреторния ефект инхибиторите на протонната помпа превъзхождат Н2 рецепторните блокери. Дозировка на най-широко използвания блокер на протонната помпа омепразол- 20 mg 2 пъти дневно или 40 mg вечер. Омепразол насърчава бързото образуване на белези на язвата: след 2 седмици. лечението постигна белези на дуоденални язви при 60% от пациентите след 4 седмици. - в 93%; с язва на стомаха, белези след 4 седмици. се наблюдава при 73% от пациентите след 8 седмици. - 91%. Странични ефектилекарството в обичайното време на употреба (3-4 седмици) са редки, може да се появи диспептични разстройства, главоболие, алергични реакции. В момента в Русия се появи омепразол (Losek) за парентерално приложение, осигуряващ бързо намаляване на вътрестомашната секреция, което се поддържа в продължение на 24 часа.

Използването на нови блокери на протонната помпа ( париет, нексиум) ви позволява да постигнете по-бърз и по-стабилен антисекреторен ефект в сравнение с омепразол. Експериментални и клинични проучвания показват, че на първия ден от лечението вътрестомашното рН и продължителността на времето, през което рН в стомаха се поддържа над 3,0, са значително по-високи, отколкото при приемане на омепразол. Поради това, още на първия ден от приема, такива клинични прояви на заболяването като киселини, синдром на болка намаляват или напълно изчезват.

Блокери на гастринови рецептори при лечение на пептична язва

Търсенето на блокери на гастриновите рецептори е в ход. Предложените лекарства в тази група ( проглумид, мек) в клинични проучвания се оказва неефективен и не се използва широко.

Блокери на калциевите канали при лечение на пептична язва

Блокери калциеви канали(верапамил, нифедипин) нямат самостоятелно значение при лечението на гастродуоденални язви, но поради техния умерен антисекреторен ефект те могат да се използват, когато пептичната язва се комбинира с коронарна болест на сърцето и / или хипертония.

А.Калинин и др.

Антисекреторни лекарства при лечение на пептична язваи други статии от раздела

АНТИСЕКРЕТОРНИ ЛЕКАРСТВА

Група лекарства, чиято основна клинична цел е да потиснат относително или абсолютно прекомерното образуване на киселина и ензими. В същото време се елиминират редица клинични прояви, причинени от киселинно-пептични ефекти.

Механизмът на секреция на солна киселина и нейното инхибиране.

Секрецията на солна киселина в стомаха се извършва в париеталните клетки. Противоположните мембрани на тази клетка функционално се различават рязко.

Процесът на секреция на солна киселина се извършва върху апикалната (насочена към лумена на стомаха) мембрана, тя се основава на трансмембранния трансфер на протони и се осъществява директно от специфична протонна помпа - H + / K + -ATPase. Когато се активират, H+/K+-ATPase молекулите се вграждат в мембраната на секреторните тубули на париеталната клетка и пренасят водородни йони H+ от клетката към лумена на жлезата, като ги обменят с калиеви йони K+ от извънклетъчното пространство. Този процес предшества освобождаването на хлоридни йони Cl- от цитозола на париеталната клетка, като по този начин се образува солна киселина в лумена на секреторния тубул на париеталната клетка.

На противоположната, базолатерална мембрана, има група рецептори, които регулират секреторната активност на клетката: хистамин Н2, гастрин CCKB и ацетилхолин М3. В резултат на тяхното действие в париеталните клетки се повишава концентрацията на калциев Ca2+ и цикличен аденозин монофосфат (цАМР), което води до активиране на тубуловезикули, съдържащи H+/K+-ATPase. Базолатералната мембрана съдържа и рецептори за инхибитори на секрецията на солна киселина - простагландини Е2 и соматостатин, епидермален растежен фактор и др.

Действието на антисекреторните лекарства се основава или на блокадата на стимулиращите ефекти на рецепторно ниво, или на блокадата на вътреклетъчните ензими, участващи в производството на H+/K+-ATPase солна киселина. Разни групиантисекреторни лекарства (М-холинолитици, Н2-блокери, инхибитори на протонната помпа и други) действат върху различни елементи на париеталните клетки.

1) Холинолитични (антихолинергични) лекарства.

Тези лекарства могат да бъдат разделени на неселективни и селективни. Първите от тях са известни отдавна.Те включват атропин, метацин, хлорозил и платина. Последният от тях е надарен само със слаби антисекреторни свойства. Метацинът ги показва почти изключително, когато се прилага парентерално, което значително ограничава възможността за неговата ефективна клинична употреба [Golikov SI, Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. Хлорозилът, въпреки че е надарен с подчертан и продължителен антисекреторен ефект, все още не е навлязъл в ежедневната практика. Така атропинът остава основният представител на разглежданите средства.

Предимствата на атропина включват бързо и пълно усвояване от храносмилателния тракт, изразен спазмолитичен и антисекреторен ефект. Последният обаче се характеризира с относително кратка продължителност - около 1,5 часа, след което има активиране на секрецията, която понякога започва да надвишава първоначалното ниво. Важно е, че с помощта на атропин не е възможно да се постигне стабилно потискане на секрецията на стомашния сок, което също се предотвратява от неговия прекалено широк спектър на действие и токсичност, които служат като източник на нежелани реакции. Горното обяснява защо атропинът и други производни на беладона понастоящем се използват в гастроентерологията главно като спазмолитични, а не като антисекреторни средства. Това прави излишно подробно описание на последната страна на активността на атропина, информация за която може да се намери в нашата предишна публикация за антихолинергични и адреноблокиращи средства [Голиков С. Н., Фишзон-Рис Ю. И., 1978].

2) Селективни блокери на Mi-холинергичните рецептори.

Откриването на хетерогенността на М-холинергичните рецептори, по-специално установяването на техните два подтипа - Ми- и Ма-холинергични рецептори - ни принуди да преразгледаме традиционните идеи за антихолинергичните средства като хомогенна фармакологична група. Важно е да се подчертае, че локализацията на Mi- и Ma-холинорецепторите в храносмилателната система не съвпада. Това отвори възможността за синтезиране на лекарство, което селективно засяга Mi-холинергичните рецептори - пирензепин (гастроцепин). Ми-холинергичните рецептори присъстват в интрамуралните ганглии в субмукозата, докато М-рецепторите, блокирани от атропин, присъстват в мембраните на париеталните клетки.

Пирензепинът е производно на трицикличния пиридобензодиазепин, който по своята химична структура е подобен на антидепресантите, но за разлика от последния не прониква в централната нервна система. Въпреки че пирензепинът е малко по-нисък от атропина по силата на антисекреторния ефект, той е много по-добър от последния по отношение на неговата продължителност. Установено е, че полуживотът на пирензепин е около 10 часа и вече след 4 дни от употребата на терапевтичните му дози се установява почти постоянна концентрация на това лекарство в кръвта. Според редица автори, пирензепинът намалява нивото на максимално и базално киселинно производство и дебита на пепсиноген с приблизително /4-/3. Въпреки това, пирензепинът няма значителен ефект върху двигателната активност на стомаха и тонуса на долния езофагеален сфинктер, който се намалява от атропин.

Механизмът на антисекреторната активност на пирензепин все още не е напълно изяснен. Има основание да се смята, че в допълнение към блокадата на Mi-холинергичните рецептори на автономните ганглии, той има блокиращ ефект върху инхибиторните М-холинергични рецептори на соматостатинови клетки на фундуса на стомаха. В същото време пирензепинът няма значителен ефект върху сърдечната дейност, слюнчените жлези и очите и следователно се понася добре. Тъй като е трициклично съединение, пирензепинът все пак не прониква през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма централна активност. Всичко посочено по-горе оправдава изолирането на пирензепин като селективен антихолинергик. Сред другите аспекти на действието на пирензепин, отбелязваме възможността за неговия цитопротективен ефект, който не е медииран от катехоламини и ендогенни простагландини. Наскоро беше показано, че антиулцерогенният ефект на пирензепин се дължи повече на неговите антисекреторни, отколкото на цитопротективни свойства. Пирензепин (гастроцепин) с обостряне на пептична язва се предписва перорално при 100-150 mg (таблица 4-6) на ден 30 минути преди хранене или интрамускулно при 10 mg сухо вещество 2 пъти на ден. Курсът на лечение е 4-6 седмици.

3) Блокери на Н2-хистаминовите рецептори.

От появата на първите представители на тази група през 1972 г. е минало достатъчно време, за да се оценят техните фармакологични свойства. Според последните прегледи, H2-хистамин-блокерите всъщност са заменили неселективните антихолинергици като антисекреторни средства.

Блокадата на H2-хистаминовите рецептори води до намаляване на хистаминовата стимулация на стомашните жлези (фиг. 1, B, 2). Направени са три вида предположения за по-фините механизми на реализация на секреторния ефект на хистамина. Първият е, че хистаминът е общ медиатор, освобождаван от ацетилхолин и гастрин. Второто е наличието на тясно взаимодействие на три вида рецептори - гастринови, ацетилхолинови и хистаминови, блокадата на който и да е от които води до намаляване на чувствителността на другите два. Третото предположение се основава на идеята за решаващата роля на хистамина в поддържането на тоничния фон в париеталните клетки, което ги сенсибилизира към действието на други стимули.

Понастоящем са налични пет класа Н2 блокери: циметидин (I поколение), ранитидин (II поколение), фамотидин (III поколение), низатидин (Axide) (IV поколение) и роксатидин (V поколение).

Най-широко използваните лекарства са от групите ранитидин (ранисан, зантак, ранитин) и фамотидин (квамател, улфамид, фамосан, гастросидин). Тези лекарства ефективно намаляват базалната, нощната, стимулираната от храната и лекарствата секреция на солна киселина в стомаха и инхибират секрецията на пепсини. Ако е възможно, трябва да се даде предпочитание на фамотидин, който поради по-голяма селективност и по-ниска дозировка има по-дълъг ефект и няма страничните ефекти, присъщи на ранитидин. Фамотидинът е 40 пъти по-ефективен от цимитидин и 8 пъти по-ефективен от ранитидин. В еднократна доза от 40 mg намалява нощната секреция с 94%, базалната секреция с 95%. В допълнение, Famotidine стимулира защитните свойства на лигавицата чрез увеличаване на притока на кръв, производството на бикарбонат, синтеза на простагландин и подобряване на възстановяването на епитела. Продължителността на действие на 20 mg фамотидин е 12 часа, 40 mg - 18 часа. Препоръчителната доза при лечение на ГЕРБ е 40-80 mg на ден.

Блокерите на H2-хистаминовите рецептори потискат базалното, стимулирано от гастрин, пентагастрин, хистамин, кофеин, храна и механично дразнене стомашна секреция, а разликите в ефекта на сравнимите дози на отделните лекарства са малки. Така беше установено, че циметидинът намалява киселинността на максималната секреция на хистамин с 84%. Фамотидин в доза от 5 mg намалява освобождаването на киселина при пациенти с язва на дванадесетопръстника по време на стимулиране на секрецията на пентагастрин с 60%, а когато дозата се увеличи до 10 и 20 mg, съответно със 70 и 90%. След едноседмична употреба на 1600 mg / ден циметидин или 300 mg / ден ранитидин при пациенти с дуоденална язва, секрецията на пепсин намалява с 63-65%, а солната киселина - с 56% от първоначалното ниво.

При обостряне на пептична язва циметидин се предписва 0,2 g перорално след всяко хранене и 0,4 g през нощта или 0,4 g след закуска и преди лягане. Ранитидин при такива пациенти се препоръчва да се използва 150 mg перорално 2 пъти на ден или 300 mg през нощта. Фамотидин (МК-208) има удължено действие и се предписва 20 mg перорално 2 пъти на ден или 40 mg през нощта. Курсът на лечение обикновено е 4-8 седмици.

Първите H2 рецепторни антагонисти са получени на базата на принципа на имитиране на хистаминовата молекула. Впоследствие синтезът на 1-L-блокери беше разширен чрез създаване на по-сложни химични структури, в които обаче бяха запазени „котвите“ за групите на Н2-хистаминовите рецептори (имидазол, тиазол, гуанидин-тиазол).

„Стремежът“ към ефикасност и продължителност на действие обаче не е единствената причина за интензивното търсене на нови съединения в тази фармакологична група. Също толкова важно, а понякога и преобладаващо, е желанието да се получи лекарство, лишено от странични ефекти, присъщи на редица блокери, особено при тяхната дългосрочна употреба. В най-голяма степен страничните ефекти се изразяват в циметидин. Те включват импотентност, гинекомастия, психични разстройства до деменция, лимфоцитопения и тромбоцитопения, диария, различни обриви, главоболие, намалена функционална активност на черния дроб, повишена активност на трансаминазите. Тези нежелани реакции обаче са относително редки и обикновено не достигат значителна тежест. Те почти не изсушават ранитидин и фамотидин.

При клиничната употреба на H2-хистаминови блокери трябва да се вземе предвид ефектът им върху метаболизма на други лекарствени вещества, чието окисление от микрозомалните ензими на чернодробните клетки може да бъде нарушено.

Оценката на ефекта на блокерите на Н2-хистаминовите рецептори върху резистентността на гастродуоденалната лигавица остава спорна. Ако някои посочват цитопротективния ефект на тези агенти, други отричат ​​такъв ефект. Освен това има предположения за способността на разглежданите агенти да подобряват микроциркулацията в тъканите на стомаха, което може да предотврати образуването на шокови язви.

Комбинацията от тези положителни терапевтични свойства и главно изразеното антисекреторно действие обяснява високата клинична ефикасност на Н2-хистамин-блокерите при пептична язва. Според обобщените данни, за 4-6-седмичен период на употребата им, белези на язви се постигат при приблизително 80%, а след 8 седмици - при 90% от пациентите, а при дуоденална локализация на язвата малко по-често, отколкото при стомашен.

Потискането на производството на солна киселина е възможно и чрез промяна на пропускливостта на клетъчната мембрана, блокиране на синтеза на транспортен протеин или протеин на клетъчната мембрана, директно засягане на обменните или транспортните процеси вътре в париеталните клетки и др.

4) Блокери на протонната помпа

Блокерите на протонната помпа в момента се считат за най-мощните антисекреторни лекарства. Лекарствата от тази група са практически лишени от странични ефекти, тъй като в активна форма те съществуват само в париеталната клетка. Действието на тези лекарства е да инхибират активността на Na + / K + -ATP-азата в париеталните клетки на стомаха и да блокират крайния етап на секрецията на HCI, докато настъпва почти 100% инхибиране на производството на солна киселина в стомаха. Понастоящем са известни 4 химически разновидности на тази група лекарства: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол. Прародителят на инхибиторите на протонната помпа е Омепразол, регистриран за първи път като Лосек от Astra (Швеция). Еднократна доза от 40 mg омепразол напълно блокира образуването на HCI за 24 часа. Пантопразол и лансопразол се използват съответно в дози от 30 и 40 mg. Лекарство от групата на Рабипразол Париет все още не е регистрирано у нас, провеждат се клинични изпитвания.

Омепразол (Losek, Losek-maps, Mopral, Zoltum и др.) В доза от 40 mg позволява заздравяване на ерозии на хранопровода при 85-90% от пациентите, включително пациенти, които не отговарят на терапия с блокери на хистамин Н2 рецептори. Омепразол е особено показан при пациенти с ГЕРБ II-IV стадий. При контролни проучвания с омепразол е отбелязано по-ранно отзвучаване на симптомите на ГЕРБ и по-често излекуване в сравнение с конвенционалните или удвоени дози H2-блокери, което е свързано с по-голяма степен на потискане на производството на киселина.

Наскоро на пазара на лекарства се появи нова подобрена форма на лекарството "Losek", произведена от Astra, "Losek-maps". Предимството му е, че не съдържа помощни вещества алергени (лактоза и желатин), по-малък е от капсула и е покрит със специална обвивка за по-лесно преглъщане. Това лекарство може да се разтвори във вода и, ако е необходимо, да се използва при пациенти с назофарингеална тръба.

В момента се разработва нов клас антисекреторни лекарства, които не инхибират работата на протонната помпа, а само предотвратяват движението на Na + / K + -ATPase. Представител на тази нова група лекарства е ME - 3407.

Странични ефекти и употреба на антисекреторни лекарства в педиатричната практика:

1. Антихолинергици.

Тъй като блокират М1- и М2-холинергичните рецептори, те намаляват производството на HCl, но често дават странични ефекти (тахикардия, сухота в устата, нарушение на акомодацията и др.). Освен това те блокират секрецията на бикарбонати в стомашната лигавица, което поражда големи съмнения относно целесъобразността на продължителното им приложение, особено при деца.

Противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс(Английски) Лекарства за пептична язва и гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)) - група лекарства под код А02В от анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC).

В тази статия свойствата на лекарствата са дадени само във връзка с употребата им при лечението на заболявания, свързани с киселини. Всички лекарства, споменати в статията, са именувани само с техните активни вещества (международни непатентни имена). Търговските наименования на конкретни лекарства, ако е необходимо, могат да бъдат изяснени в съответствие с "Регистъра на лекарствата" или базата данни на Федералната държавна институция "Научен център за експертиза на лекарствени продукти" на Росздравнадзор на Руската федерация.

Състав на групата "Противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс"

от ATC класификацияГрупа A02B лекарства против язва и гастроезофагеален рефлукс има пет подгрупи:

• A02BA Блокери на Н2-хистаминовите рецептори ( синоним: H 2 блокери).
• A02BC Инхибитори на протонната помпа ( синоними: инхибитори на протонната помпа, инхибитори на протонната помпа; най-често се използва съкращението IPP - включително, по аналогия с английския. ipp).
• A02BX Други противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс.

Антисекреторни лекарства

Механизми на секреция на солна киселина и нейното инхибиране

Н2 блокери

Н2 блокери ( синоним:Н2 блокери на хистаминовите рецептори) конкурентно действат върху хистаминовите Н2 рецептори, като по този начин блокират стимулиращия ефект на хистамина. Най-известните Н2 блокери са циметидин, ранитидин и фамотидин.

Вижте основната статия „Блокери на Н2-хистаминовите рецептори“.

Инхибитори на протонната помпа

Инхибиторите на протонната помпа, интегрирайки се в H+/K±ATPase, блокират нейния транспорт на H+ водородни йони в стомашния лумен. Най-известният инхибитор на протонната помпа е омепразол.

Вижте основната статия Инхибитори на протонната помпа.

Блокери на гастринови рецептори

Въпреки дългосрочното търсене на инхибитори на гастриновия рецептор и създаването на няколко лекарства от този тип, до широкото им използване в практическа медицинаотдавна. Неселективният блокер на гастриновите рецептори проглумид, код A02BX06, блокира и двата подтипа гастринови рецептори: CCK A и CCK B. Според степента на инхибиране на производството на киселина, той е еквивалентен на първото поколение H2-блокери, но няма такъв брой странични ефекти. Селективните антагонисти на гастриновия рецептор лорглумид и девазипид, позиционирани по време на разработката като противоязвени лекарства, все още не са намерили своето приложение в клинична практика. В Русия нито едно от изброените лекарства, блокиращи гастриновите рецептори, не е регистрирано.

Нови класове антисекреторни средства

В момента тече изследователска работанасочени към създаване на нови антисекреторни агенти:

Простагландини

Тази статия обсъжда простагландини - противоязвени лекарства, простагландини - липидни физиологични активни веществаса описани в статията "Простагландини".

Енпростил е синтетичен аналог на простагландин Е2

Простагландините в широк смисъл са хормоноподобни вещества, които се синтезират в почти всички тъкани на тялото. Те участват в регулирането на кръвното налягане, контракциите на матката, намаляват секрецията на стомашен сок и намаляват киселинността му, медиатори са на възпалителни и алергични реакции, участват в дейността на различни части на репродуктивната система, играят важна роля в регулирането на бъбречната дейност, засяга различни ендокринни жлези и някои други физиологични процеси. В зависимост от химическата структура простагландините принадлежат към една или друга серия: A, B, C, D, E, F, G, H, I.

Без участието на простагландини от серия Е (Е 1 и Е 2) е невъзможно да се произведе гастродуоденална слуз в адекватно количество и качество, да се отделят бикарбонати в лумена на стомаха, да се поддържа достатъчен обемен кръвен поток в муко-субмукозния слой и осигурява възстановяване на лигавицата. Липсата на простагландини E 1 и E 2 значително намалява защитните свойства на гастродуоденалната лигавица.

Често, когато е необходима терапия с НСПВС, се използват лекарства за компенсиране на инхибираните НСПВС простагландини - химични аналози на естествените простагландини. Те имат селективен ефект и не предизвикват редица сериозни странични ефекти, а също така не се инактивират толкова бързо, колкото естествените. Групата противоязвени лекарства "A02BB Простагландини" се състои от мизопростол и енпростил - синтетични аналози на простагландини, съответно Е 1 и Е 2 .

Мизопростол и енпростил имат антисекреторни и цитопротективни свойства. Свързвайки се с рецепторите на париеталните клетки на стомаха, те инхибират базалната, стимулираната и нощната секреция на стомашен сок и солна киселина, повишават образуването на бикарбонат и слуз и подобряват кръвния поток. Намаляване на базалното (но не стимулирано от хистамин) производство на пепсин. Повишава устойчивостта на стомашната лигавица и предотвратява развитието на ерозивни и язвени лезии, подпомага заздравяването на пептични язви. При пациенти, приемащи НСПВС, те намаляват честотата на стомашни и дуоденални язви, намаляват риска от улцерозно кървене.

Странични ефекти на мизопростол и енпростил: преходна диария, леко гадене, главоболие, коремна болка.

В педиатрията простагландините се използват в изключителни случаи.

Високите дози мизопростол се използват при медицински аборти.

Има и други противоязвени лекарства - аналози на естествени простагландини: риопростил (аналог Е 1), арбапростил и тимопростил (аналози Е 2). От всички простагландини, изброени в тази статия, само мизопростолът е одобрен за употреба в Русия. Администрацията по храните и лекарствата (правителствена агенция на САЩ) мизопростол е одобрен за употреба като лекарство с рецепта, само за превенция на язви, предизвикани от НСПВС.

В допълнение към простагландините - противоязвени лекарства, има и други синтетични аналози на простагландини, предназначени за други медицински приложения и не принадлежащи към групата "A02BB Простагландини": алпростадил (аналог на простагландин Е 1), динпрост (аналог на F 2) и други.

Гастропротектори, обвиващи, адстрингенти

Сукралфат

Сукралфат

Сукралфат (друг правопис: сукралфат), ATX код A02BX02. Според "Фармакологичния индекс" се отнася към групата "Антациди и адсорбенти". Когато попадне в стомаха, под действието на стомашната киселина, сукралфатът образува пастообразна маса, която действа като протектор на язвата. Не притежава антиацидни свойства.

Бисмутов трикалиев дицитрат

Бисмутов трикалиев дицитрат (синоним: бисмутов субцитрат), ATX код A02BX05. Според "Фармакологичен индекс" принадлежи към групата "Антациди и адсорбенти". Цитопротектор. Повишава синтеза на простагландин Е 2, който стимулира образуването на слуз и секрецията на бикарбонат. Има локален бактерициден ефект върху Helicobacter pylori, нарушавайки целостта на микробната клетъчна стена, предотвратявайки адхезията Helicobacter pyloriна епителни клетки, инхибират неговата уреаза, фосфолипаза и протеолитична активност. Комбинацията от обвиващи, цитопротективни и антибактериални свойства на бисмут трикалиев дицитрат позволява използването му в режима на ерадикационна терапия.

Бисмутов субнитрат

Бисмутов субнитрат, ATX код A02BX12. Според "Фармакологичния индекс" се отнася към групите "Антациди и адсорбенти" и "Антисептични и дезинфектанти". Цитопротектор. Стягащо. Антисептик. Използва се при лечение на гастродуоденит, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит, ентерит, колит. Потиска растежа и развитието на Helicobacter pylori (ефективността на потискане е малка). Слаб антиацид. Използва се и при лечение на кожни възпаления.

Алгинова киселина

Алгинова киселина, ATC код A02BX13. Според "Фармакологичния индекс" алгинатите принадлежат към групите "Антациди и адсорбенти". Антирегургитант. Когато лекарството взаимодейства със стомашната киселина, под действието на алгинатите, последният се неутрализира, образува се гел, който предпазва лигавицата на хранопровода, предпазвайки я от по-нататъшно излагане на солна киселина и пепсин, което се проявява в значително отслабване на диспептичните и болкови усещания. В същото време осигурява защита срещу алкален рефлукс на стомашно съдържимо в хранопровода.

Алгелдрат + магнезиев хидроксид

Комбинирано лекарство, разпространявано под марката Maalox и няколко други. Има антиацидно, адсорбиращо, обгръщащо, карминативно и холеретично действие.

Комбинации от лекарства за ерадикация на Helicobacter pylori

Съставът на група A02BD Комбинации от лекарства за ерадикация на Helicobacter pylori отразява класическия подход за ерадикация на Helicobacter pylori, който се състои в това, че ерадикацията изисква използването на "тройна терапия", включваща инхибитор на протонната помпа и два антибиотика, но съвременният подход ("Маастрихтски консенсус") за ерадикация на Helicobacter pylori позволява използването на други лекарства в основните схеми, например ранитидин бисмутов цитрат. Ерадикационната терапия се характеризира с доста висока агресивност, тъй като включва най-малко две антибактериални лекарства. Такава интервенция не е безразлична към дете или отслабен организъм и често е придружена от развитие на странични ефекти. В допълнение, използването на стандартни схеми често не е достатъчно ефективно поради широко разпространената и постоянно нарастваща резистентност на щамовете Helicobacter pylori към използваните антибактериални лекарства, предимно към метронидазол и кларитромицин. Следователно наборът от лекарства, използвани в практиката за ерадикация на Helicobacter pylori, е много по-широк от представените в групата A02BD.

Вижте основната статия Ерадикация на Helicobacter pylori.

Сравнение на лекарства за лечение на киселинни заболявания

За да се излекува язва на стомаха или дванадесетопръстника, е необходимо да се поддържа рН в стомаха над 3 за най-малко 18 часа на ден в продължение на 3 до 6 седмици. За лечение на ерозия на хранопровода - pH в хранопровода трябва да бъде повече от 4 в рамките на 16 часа от 8 до 12 седмици. Оптималната стойност на рН (за най-малко 16 часа на ден) за функционална диспепсия и поддържаща терапия на ГЕРБ е най-малко 3, за ерозивен ГЕРБ и увреждане на стомашната лигавица, причинено от НСПВС - най-малко 4, за тройна анти-Helicobacter пептична язва терапия - най-малко 5, при кървене от язваи екстраезофагеален прояви на ГЕРБ- не по-малко от 6 .

Препарати за основна и поддържаща терапия

Инхибиторите на протонната помпа (PPI) са единственият клас лекарства, способни да осигурят необходимата киселинна супресия. Следователно те в много по-голяма степен от другите лекарства могат да претендират за основните лекарства. основна терапиязаболявания, свързани с киселина. Сред PPI, езомепразол и рабепразол дават най-голям антисекреторен ефект. Освен ИПП, съгл модерни възгледи, като основно лекарство на основната терапия, е разрешено използването на Н2-блокера фамотидин. Циметидин и ранитидин, които нямат предимства пред фамотидин, имат значително Голям бройстранични ефекти. Н2-блокерите от 4-то и 5-то поколение не превъзхождат фамотидина в киселинно-потискащото действие.

Като част от анти-Helicobacter терапията, ИПП също имат предимство пред другите антисекреторни средства. В същото време не е открита разлика в ефективността на действие между различните инхибитори на протонната помпа при ерадикацията на Helicobacter pylori.

При поддържаща терапия инхибиторите на протонната помпа също се препоръчват като основно средство, обикновено в половината от дозата спрямо изходната.

"Допълнителни" и "при поискване" лекарства

Инхибиторите на протонната помпа обаче имат цяла линиянедостатъци. Дълъг латентен период (начало на действие на лекарството след приложение), ефектът на "нощен киселинен пробив", индивидуална и расова резистентност към различни PPI (особено "резистентност към омепразол"), достигаща в някои ситуации до 40% от пациентите. Поради това е необходимо да се използват лекарства от други класове: в случай на резистентност към PPI - H 2 блокер фамотидин, за коригиране на нощния киселинен пробив - допълнителна вечерна доза H 2 блокер към PPI. За профилактика на язви, причинени от прием на нестероидни противовъзпалителни средства - простагландини и др.

Отделен клас се състои от „лекарства при поискване“ - когато се появят симптоми на определено заболяване: киселини, коремна болка, не лекарства за основна терапия (поради големия латентен период на последните), а антиациди или прокинетици (стимулатори на стомашно-чревния тракт). подвижност) като домперидон се използват за облекчаването им или метоклопрамид.

Понастоящем в клиничната практика се използват повече от 500 различни лекарства само за лечение на стомашна и дуоденална язва.

Лекарства от групата A02BX, нерегистрирани в Русия

Групата "A02BX Други противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс", в допълнение към вече споменатите по-горе, включва редица лекарства, създадени преди повече от 25 години, които не могат да се конкурират по своите свойства със съвременните антисекреторни лекарства, и въпреки че някои от тях все още се използват в някои страни, днес те представляват не повече от исторически интерес. В Русия всички лекарства, изброени в този раздел, не са регистрирани. По-долу са техните кратки характеристики:

Карбеноксолон

Карбеноксолон

Карбеноксолон, ATX код A02BX01. Синтетично производно на глициризинова киселина, естествено извлечено от корен от женско биле; противовъзпалително средство за лечение на язви и възпаления на лигавицата на устата, хранопровода. Понякога се счита за цитопротективен агент. В Обединеното кралство се препоръчва за лечение на язви и възпаление на хранопровода (езофагит).

Ацетоксолон

Метиосулфониев хлорид

Метиосулфониев хлорид

Сулгликотид

Сулгликотид, ATC код A02BX08. Цитопротектор. Произвежда се от дванадесетопръстника на свине.

Золмидин

Золмидин (вариантно име: золимидин), ATX код A02BX10. Цитопротектор, използван при лечение на дуоденална язва.

Троксипид

Троксипид, ATC код A02BX11. Използва се при лечение на гастроезофагеална рефлуксна болест.

Лекарства от група A02B в списъка "Жизненоважни и основни лекарства"

Няколко лекарства от тази група: ранитидин (разтвор за интравенозно и интрамускулна инжекция; инжекция; таблетки с покритие; обвити таблетки филмова обвивка), фамотидин (лиофилизат за разтвор за интравенозно приложение; обвити таблетки; филмирани таблетки), омепразол (капсули; лиофилизат за разтвор за интравенозно приложение; лиофилизат за инфузионен разтвор; обвити таблетки), бисмутов трикалиев дицитрат (покрити таблетки) са включени в "

Остър панкреатит - остър асептично възпалениепанкреатична тъкан от демаркационен тип, която се основава на остра дистрофия, ензимна автоагресия с некробиоза на панкреатоцитите и последващ резултат в некроза на тъканта на жлезата и околните структури с добавяне на ендогенна вторична гнойна инфекция или склероза на панкреаса с атрофия на неговата жлезист апарат.

В съвременната клиника по спешна хирургия острият панкреатит е на трето място в броя на спешно хоспитализираните пациенти, на второ място след острия апендицит и острия холецистит. Въпреки постоянното подобряване на лечебните тактики и въвеждането на нови диагностични и терапевтични технологии, през последното десетилетие смъртността при остър панкреатит варира от 7-15%, а при деструктивни форми на панкреатит достига 40-80%.

Към днешна дата са публикувани огромен брой произведения, посветени на проблема с острия панкреатит. Въпреки това, досега повечето от разпоредбите относно етиологията, патогенезата, класификацията и тактиката на лечение на тази патология остават силно дискусионни. Общоприето е, че острият панкреатит е полиетиологично заболяване. В същото време американски автори го смятат за основна причина за злоупотребата с алкохол, немски - холелитиаза, китайски и виетнамски автори - аскаридоза. Традиционно обаче има две групи етиологични фактори тази болест. Първата група включва фактори, които определят нарушението на изтичането на панкреатични секрети от ацините по интралобуларните канали към главния панкреатичен канал и по-нататък към дванадесетопръстника, което води до рязко увеличениеналягане в дукталната система на панкреаса (хипертензивно-дуктални фактори). Интрадукталната хипертония протича със спазми, възпалителни, цикатрициални и неопластични стенози на големия дуоденална папила, включително сфинктера на Оди, холедохолитиаза. Спазмът на сфинктера на Оди може да бъде резултат както от различни нервно-рефлекторни въздействия от рецепторите на хепатогастродуоденалната зона, така и от директно дразнене на симпатиковите и парасимпатиковите части на нервната система. Възбуда блуждаещ нервпричинява хиперсекреция на панкреатичен сок, спазъм на сфинктера на Оди, поява на стаза и хипертония в системата на панкреатичния канал. Реши това продължителна употребаалкохол в относително големи дозидиректно предизвиква повишаване на налягането в малките канали на панкреаса. Етиологичните фактори, принадлежащи към втората група, водят до първична лезия на ацинарни клетки при условия на нормално интрадуктално налягане (първични ацинарни фактори). Известно е, че първичната лезия на ацинарните клетки на панкреаса може да възникне при локални нарушения на хемоперфузията, алергични реакции, метаболитни нарушения, хормонален дисбаланс, токсични ефекти, инфекции, травми на панкреаса. Ролята на алиментарния етиологичен фактор на острия панкреатит може да се сведе до следното. Храните, богати на протеини и мазнини, алкохолът предизвикват изразена секреция на панкреатичен сок, богат на протеини и беден на бикарбонати, които при неадекватно изтичане могат да причинят развитие на храносмилателен панкреатит, увреждане на ацинарния апарат и развитие на метаболитен панкреатит . Беше отбелязано, че прекомерната употреба богати на протеинихраната може да доведе до сенсибилизация на тялото с протеинови метаболити, което води до развитие на алергичен панкреатит .. По този начин основните етиологични фактори на острия панкреатит включват следното: холелитиаза, патология на терминалния отдел на общия жлъчен канал и OBD, злоупотреба с алкохол, наранявания (включително оперативни) на панкреаса, съдови заболявания, метаболитни нарушения, инфекции, интоксикации, автоалергични състояния. Експериментално е доказано и клинично потвърдено, че най тежки формиостър панкреатит се развива при комбинация от три етиологични фактора:

хиперсекреция на панкреаса;

остра интрадуктална хипертония;

интратубулно активиране на панкреатичните ензими.

Патогенезата на острия панкреатит в момента също е обект на разгорещен дебат. Смята се, че развитието на остър панкреатит се причинява от нарушение на вътреклетъчното образуване и транспорт на панкреатични ензими, както и интраацинарно активиране на проензими от хидролази. Задействащият механизъм на патологичните реакции, които са в основата на възпалително-некротичната лезия на панкреаса, е освобождаването на активирани панкреатични ензими от ацинарни клетки, които обикновено присъстват под формата на неактивни проензими. В същото време днес е общоприето, че процесите на автолиза се дължат предимно на действието на липолитичните ензими. Активирането на липазите става, когато проензимите на последните влязат в контакт с жлъчни киселини и ентерокинази. Тази ситуация възниква по време на хидравличното разрушаване на ацините поради интрадуктална хипертония, която е главно следствие от хиперсекреция на панкреасаи жлъчно-панкреатичен или дуодено-панкреатичен рефлукс със стеноза или недостатъчност на сфинктера на Oddi и дуоденална хипертония. Предполага се, че алкохолът има не само директен токсичен ефект върху панкреатоцитите, но също така причинява образуването на протеинови микроконгломерати, които запушват малки панкреатични канали. Имайте предвид, че панкреатичната липаза не уврежда здравата клетка. Увреждането се причинява от действието на фосфолипаза А, което води до разрушаване на клетъчните мембрани, което прави възможно навлизането на липаза в клетката. При прилагането на този механизъм се образуват локуси на мастна панкреонекробиоза с перифокален демаркационен ръб. Ако патобиохимичният процес е ограничен до това, тогава се образува мастна панкреатична некроза. В случай, че при прекомерно натрупване на мастни киселини в тъканта на жлезата рН достигне 3, 4-4, 3, вътреклетъчният трипсиноген се трансформира в трипсин. В същото време трипсинът активира проензимите на лизозомите, както и други протеинази, които причиняват протеолиза на панкреатоцитите. Активираната еластаза лизира стените на кръвоносните съдове, междулобуларните мостове на съединителната тъкан, което допринася за бързото разпространение на ензимната автолиза в панкреаса и в околните структури. Под действието на трипсин се активират всички проензими на панкреаса (еластаза, карбоксипептидаза, проензим химотрипсин), проензими на каликреин-кининовата система, фибринолитични ензими и хемокоагулационни профактори, което в крайна сметка води до локални и общи патобиохимични нарушения с възможен край под формата синдром на множествена органна недостатъчност. Обичайно е да се отделя прединфекциозният стадий на заболяването, при който се образуват асептични възпалителни и некротични огнища, и фазата на инфекциозни усложнения - инфектирана панкреатична некроза, инфектирана панкреатична некроза с панкреатогенен абсцес, ретроперитонеален флегмон.

Така един от основните моменти на комплекса от патологични реакции, обединени от понятието "остър панкреатит", е интрадукталната хипертония в панкреаса. При което основният компонент на повишаването на интрадукталното налягане е секрецията (в някои ситуации - хиперсекреция) на панкреатичен сок.

Традиционната класификация на острия панкреатит, възприета от практическите хирурзи, е клинична и морфологична класификация, която разграничава острия едематозен панкреатит и деструктивните форми на панкреатит - мастна панкреатична некроза, хеморагична панкреатична некроза, а също така предоставя възможно развитиерано и късни усложнения. S. F. Bagnenko, A. D. Tolstoy, A. A. Kurygin (2004) разграничават следните клинични форми на остър панкреатит, съответстващи на патофизиологичната фаза на неговия ход:

I фаза-ензимен, е първите пет дни от заболяването. През този период се наблюдава образуването на панкреатична некроза с различна дължина, развитието на ендотоксемия (средната продължителност на хиперензимията е 5 дни), а при някои пациенти - полиорганна недостатъчност и ендотоксинов шок. Максималният период за образуване на панкреатична некроза е три дни, след този период не прогресира повече. Но при тежък панкреатит периодът на образуване на панкреатична некроза е много по-кратък (24-36 часа). Препоръчително е да се разграничат две клинични форми: тежък и лек остър панкреатит.

• Тежък остър панкреатит. Честотата на поява е 5%, смъртността е 50-60%. Морфологичният субстрат на тежкия остър панкреатит е широко разпространената панкреатична некроза (едрофокална и тотална субтотална), която съответства на тежка ендотоксикоза.
• Лек остър панкреатит. Честотата на заболеваемостта е 95%, смъртността е 2-3%. Панкреатична некроза при тази форма на остър панкреатит или не се образува (оток на панкреаса), или е ограничена и не се разпространява широко (фокална панкреатична некроза - до 1,0 cm). Лекият остър панкреатит е придружен от ендотоксикоза, чиято тежест не достига тежка степен.

II фаза-реактивен(2-ра седмица от заболяването), характеризиращ се с реакцията на тялото към образуваните огнища на некроза (както в панкреаса, така и в парапанкреатичната тъкан). Клиничната форма на тази фаза е перипанкреатичен инфилтрат.

III фаза-стопяване и секвестиране(започва от 3-тата седмица на заболяването, може да продължи няколко месеца). Секвестри в панкреаса и ретроперитонеалната тъкан започват да се образуват от 14-ия ден от началото на заболяването. Има две възможности за тази фаза:

• асептично разтопяване и секвестрация - стерилна панкреатична некроза; характеризиращ се с образуването на постнекротични кисти и фистули;
• септично сливане и секвестрация - инфектирана панкреатична некроза и некроза на парапанкреатична тъкан с по-нататъчно развитиегнойни усложнения. Клиничната форма на тази фаза на заболяването е гнойно-некротичен парапанкреатит и неговите собствени усложнения (гнойно-некротични ивици, абсцеси на ретроперитонеалното пространство и коремната кухина, гноен оментобурсит, гноен перитонит, арозивен и стомашно-чревно кървенехраносмилателни фистули, сепсис и др.).

Трябва да се отбележи, че не всички автори споделят гледната точка относно еволюцията на патоморфологичните промени при остър панкреатит и предполагат възможността за първичен деструктивен процес (хеморагична панкреатична некроза) без предходен остър едематозен панкреатит и мастна панкреатична некроза. Може би това се дължи на факта, че поради добре познатия социален произход пациентите са хоспитализирани вече на етапа на хеморагична панкреатична некроза или при наличие на гнойни усложнения. Въпреки това, по-голямата част от изследователите подкрепят идеята за непрекъснатостта на морфологичните фази на острия панкреатит. И така, M. Schein (2004) нарича панкреатит "болест от четири седмици". И това е съвсем разбираемо, както от гледна точка на патоморфологията, така и от прагматичната гледна точка на практикуващ американски хирург. Наистина, първите две седмици - упорито комплексно консервативно лечение, в последващия период - хирургични интервенции от минимално инвазивни (лапароскопия, транспариетални пункции) до много агресивни (нексеквестректомия, оментопанкреатобурзостомия, отваряне на панкреатогенни абсцеси и ретроперитонеален флегмон). Тъй като в рамките на този раздел авторът няма за цел да продължи дискусията за терапевтичните тактики при остър панкреатит (предимно за показанията, времето и обема на оперативните ползи), основното внимание се обръща на въпроса консервативно лечениепациенти с тази патология. Трябва да се отбележи, че според редица автори (А. Д. Толстой, 2003, М. Шейн, 2004) е патогенетично обоснованият комплекс консервативна терапияпри остър панкреатит е от решаващо значение за изхода на заболяването. Това е особено вярно при остър едематозен панкреатит, тъй като предотвратява прехода на тази форма на панкреатит към панкреатична некроза. Не по-малко актуална е интензивната консервативна терапия за вече образувани огнища на мастна или хеморагична деструкция, която в този случай предотвратява разпространението на възпалително-некротични огнища към предишна непокътната тъкан. Освен това, предвид първичната асептика на процеса при остър панкреатит в началния период на заболяването, от гледна точка на здравия разум е препоръчително активно терапевтично лечениенасочени към спиране на патологичните процеси в самия панкреас, предотвратяване и лечение на синдрома на панкреатогенна токсемия и предотвратяване на гнойно-септични усложнения.

Понастоящем основните разпоредби на консервативното лечение на остър панкреатит са изложени във всички насоки за спешна коремна хирургия. Нека ги припомним на читателя с някои коментари. И така, при остър панкреатит са показани:

1. Мерки, насочени към инхибиране на екзокринната функция на панкреаса: А) "Студ, глад и почивка" (локална хипотермия, строга диета, почивка на легло) ; Б) Медикаментозно потискане на панкреатичната секреция: цитостатици (5-флуороурацил, тегафур), инхибитори на стомашната секреция (антисекреторни лекарства - Н2 блокери, ИПП), агонисти на опиоидните рецептори (даларгин), панкреатична рибонуклеаза, соматостатин и неговите синтетични аналози (октреотид).
2. Спазмолитична терапия: миотропни спазмолитици (дротаверин, папаверин), антихолинергици (платифилин, атропин), инфузии на глюкозо-новокаинова смес.
3. Мерки, насочени към инактивиране на циркулиращите в кръвта панкреатични ензими и инхибиране на каскадата от реакции на каликреин-кининовата система: протеазни инхибитори - апротинин, ε-аминокапронова киселина.
4. Вендузи синдром на болка: нестероидни противовъзпалителни средства, опиоидни (разбира се, с изключение на морфин) аналгетици, регионални новокаинови блокади.
5. Корекция на хиповолемични и водно-електролитни нарушения, подобряване на микроциркулацията, инхибиране на свободнорадикалното окисление: инфузии на кристалоиди, колоиди (препарати от хидроксинишесте, желатини), перфлуороорганични емулсии, албумин, прясно замразена плазма, специфични и неспецифични антиоксиданти.
6. Детоксикационна терапия и методи за аферентна детоксикация: инфузии на декстран, форсирана диуреза, екстракорпорална детоксикация (хемо-, лимфо- и ентеросорбция, плазмафереза, ултрахемофилтрация).
7. Попълване на енергийните разходи (поне 3500 kcal / ден): парентерално хранене, балансирано ентерално хранене чрез сонда.
8. Корекция на синдрома на ентерална недостатъчност: предотвратяване или облекчаване на чревна пареза, декомпресия на тънките и дебелите черва, ентерален лаваж, употреба на ентеросорбенти, антихипоксанти.
9. Превантивно предписване на антибактериални лекарства: III поколение цефалоспорини, флуорохинолони, метронидазол, с развита панкреатична некроза - карбапенеми (меропенем).
10. Посиндромна терапия.

В трудовете на различни автори през последните пет до десет години еволюцията на тактиката на лечение при пациенти с остър панкреатитот агресивно хирургично до консервативно очакване. Модерен подходза лечение на пациенти с остър панкреатит диктува необходимостта от избор на конкретен вариант на текущата терапия, като се вземе предвид етапът на протичане на панкреатит, като се вземе предвид динамиката на лабораторните параметри и данни инструментални изследвания - ултразвукова процедура, компютърна томография, Магнитен резонанс.

Трябва да се отбележи, че задължително условие за лечението на пациенти с всяка клинична и морфологична форма на остър панкреатит е спазването на основното условие - създаването на почивка за панкреаса. Това се постига чрез потискане на производството на ензими от панкреатоцитите, в резултат на което значително се намалява освобождаването на ензими, които лизират протеини (трипсин, химотрипсин, еластаза) и фосфолипидни клетъчни мембрани (фосфолипази, холестеролестераза). По този начин състоянието на покой на панкреатоцита допринася за регресията на автолизата и предотвратява некротичните промени в тъканите. В тази връзка в комплексна терапияостър панкреатит, водещото място се заема от лекарства, които пряко или косвено инхибират екзокринната функция на панкреаса. Максималният терапевтичен ефект се постига чрез синергично инхибиране на ензимния синтез на нивото на панкреаса, екскреция и инактивиране на ензими, които вече циркулират в кръвта.

Исторически първият клас съединения, използвани за тази цел при остър панкреатит, са цитостатиците – 5-флуороурацил, тегафур. Недостатъкът на тези лекарства е инхибирането на левкопоезата, нарушената имуногенеза, появата на хипо- и диспротеинемия. Употребата на тези лекарства е оправдана при потвърдена панкреатична некроза, за да се потисне максимално секреторната функция на панкреаса и по този начин да се намали нивото на панкреатичните ензими в плазмата. Преди това лекарствата от класа на протеазните инхибитори бяха широко използвани за инхибиране на панкреатичната секреция, но сега е установено, че лекарствата на протеазните инхибитори са активни само в кръвта. По правило протеазните инхибитори не навлизат в тъканта на панкреаса в достатъчни концентрации и не могат ефективно да изпълняват своята функция по отношение на ензимите на панкреатичния сок. В допълнение, протеазните инхибитори имат автоимунизиращ ефект. За потискане на екзокринната функция на панкреаса е оправдано използването на агонисти на опиоидни рецептори (даларгин), които селективно се натрупват в панкреатоцитите и инхибират синтеза на панкреатичните проензими. Панкреасната рибонуклеаза има подобен механизъм на действие, който разрушава матричната РНК на клетките, поради което се инхибира протеиновия синтез от панкреатоцитите. Лекарствата по избор при остър панкреатит включват синтетичен аналог на хормона соматостатин - октреотид, който има изразен инхибиторен ефект върху екзокринната функция на панкреаса поради активирането на специфични D-рецептори на панкреатоцитите. Основните насоки на неговото действие са инхибиране на базалната и стимулирана секреция на панкреаса, стомаха, тънките черва, регулиране на активността на имунната система, производство на цитокини, цитопротективен ефект. Освен това октреотидът действа по същия начин върху париеталните и главните клетки на стомаха, като помага за намаляване на производството на киселина. Обичайният режим на дозиране на октреотид е 300-600 mcg/ден. с три интравенозни или подкожни инжекции.

Патогенетично обоснован метод за инхибиране на панкреатичната секреция е използването на лекарства, които намаляват стомашната секреция - антисекреторни лекарства. За да се разбере механизмът на действие на антисекреторните лекарства при остър панкреатит, трябва накратко да се спрем на регулирането на панкреатичната секреция. Регулирането на секрецията на панкреатичен сок се осъществява чрез неврохуморални механизми, като основно значение имат хуморалните фактори - стомашно-чревни хормони (секретин, холецистокинин-панкреозимин), които се активират с участието на рилизинг пептиди, секретирани в лигавицата на дванадесетопръстника. Секретинът засилва производството на течната част на сока, а холецистокинин-панкреозиминът стимулира ензимната активност на панкреаса. Инсулин, гастрин, бомбензин, жлъчни соли, серотонин също подобряват секреторната дейност на жлезата. Секрецията на панкреатичен сок се инхибира от: глюкагон, калцитонин, соматостатин. Процесът на панкреатична секреция включва три фази. Цефална (сложен рефлекс) фазасе дължи главно на рефлексно възбуждане на блуждаещия нерв. Стомашна фазасвързани с ефектите на блуждаещия нерв и гастрина, секретирани от антралните жлези, когато храната навлезе в стомаха. По време на интестинална (чревна) фазаКогато киселинният химус започне да навлиза в тънките черва, скоростта на панкреатичната секреция става максимална, което се дължи главно на освобождаването на секретин и холецистокинин от клетките на чревната лигавица. По този начин има пряка връзка между секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха, намаляването на интрадуоденалното рН, производството на секретин в дуоденалната лигавица и увеличаването на секрецията на панкреатичен сок. Ето защо, за да се инхибира секрецията на панкреатичен сок, да се намали интрадукталното налягане в панкреаса и в крайна сметка да се намали интрапанкреатичната активация на ензимите, се използват мерки за потискане на секрецията на солна киселина в стомаха - физиологичен стимулатор на панкреатичната секреция. Намаляването на киселинността на стомашния сок води до по-слабо изразено подкиселяване на дванадесетопръстника, в резултат на което се намалява освобождаването на секретин, основният хормон, който стимулира отделителната функция на панкреаса.

Трябва да се отбележи, че въпреки широкото (и в редица клиники - задължително) използване на антисекреторни лекарства за лечение на пациенти с остър панкреатит, систематични проучвания по този въпрос не са провеждани нито в Русия, нито в чужбина. От отделни съобщения става ясно, че:

Употребата на омепразол при комплексно лечениепациенти с остър панкреатит и екзацербация хроничен панкреатитнасърчава по-бързото облекчаване на синдрома на коремна болка, нормализиране клинична картина, съответните инструментални и лабораторни показатели (Zvyagintseva T. D. et al., 2003; Minushkin O. N. et al., 2004);

Клиничната ефикасност на омепразол при остър панкреатит е най-висока сред противоязвените лекарства. Омепразол има висока липофилност, лесно прониква в париеталните клетки на стомашната лигавица, където се натрупва и активира при киселинно рН. Рабепразол има по-кратка продължителност на действие от омепразол. При остър панкреатит дневната доза омепразол е 40 mg (M. Buchler et al., 2000);

Днес, въз основа на принципите на основаната на доказателства медицина, може да се твърди уверено, че ефективността на ИПП при остър панкреатит е значително по-висока в сравнение с блокерите на H2-хистаминовите рецептори (K. Bardhan et al., 2001, данни от мета- анализ на N. Chiba et al., 1999).

Предвид факта, че за да се изключи подкисляването на дванадесетопръстника, интрагастралното рН не трябва да бъде по-ниско от 4, оптимален режимупотребата на парентерална форма на омепразол (Losek) при остър панкреатит трябва да се счита за болус приложение на 80 mg от лекарството, последвано от продължителна инфузия със скорост 4 mg / h.

Необходимостта от употребата на антисекреторни лекарства при остър панкреатит се дължи на още две обстоятелства. Много често (поне в 20% от случаите) остър панкреатит се комбинира с пептична язва. В същото време е очевидно наличието на поне една причинно-следствена връзка: образуване на язва - остър панкреатит. Първо, възможно е да се развие възпалително-некротичен процес в панкреаса поради проникването на язви в главата и тялото на жлезата. На второ място, пептичната язва, като правило, се комбинира с тежки нарушения на мотилитета на дванадесетопръстника, което, реализирано чрез дуоденална хипертония, води до образуване на дуоденално-панкреатичен рефлукс. В тези сложни клинични ситуации контролът на образуването на стомашна киселина е една от основните цели на лечението. Следователно в този случай употребата на антисекреторни лекарства, включително дългосрочна, има абсолютни показания. И накрая, друга индикация за назначаването на антисекреторни лекарства при остър панкреатит е предотвратяването на стресови ерозивни и язвени увреждания, необходимостта от които е особено важна при тежък остър панкреатит с развитието на широкофокална панкреатична некроза, гнойно-септични усложнения и множество синдром на органна недостатъчност.

В заключение искаме още веднъж да подчертаем, че използването на набор от съвременни мерки интензивни грижи(антисекреторна терапия, други инхибитори на панкреатичната секреция и протеолитични ензими, средства за детоксикация) при пациенти с остър панкреатит, като се вземе предвид стадия и индивидуалната динамика на заболяването, както и навременната профилактика на гнойни усложнения на панкреатична некроза несъмнено ще подобри резултатите от лечението на пациенти с остър панкреатит, ще намали престоя на пациентите в болницата, намаляват нуждата от инвазивни методилечение и, най-важното, намаляване на смъртността.