Morfinhistorie. Tegn på bruk av morfin. Generelt og kortsiktig

Behovet for smertestillende midler oppstår innen alle medisinske områder. Men problemet med anestesi er spesielt akutt innen onkologi. Når mulighetene til tradisjonelle smertestillende midler er uttømt, må man ty til narkotiske stoffer. Den sterkeste av dem er morfin og dets derivater.

Hva er morfin og hvor brukes det? Hvilke doseringsformer kommer det i? Hvilken effekt har det på en person? Er det noen begrensninger i bruken? Hva bør gjøres ved forgiftning og overdose? Finnes det en motgift mot morfin? Nedenfor vil vi svare på alle disse spørsmålene.

Beskrivelse av morfin

Morfin har vært kjent for folk siden 1804, da det først ble isolert fra opium av den tyske farmakologen Friedrich Serturner. Forskeren kalte dette stoffet til ære for den greske drømmeguden, Morpheus, fordi det i store doser forårsaket en hypnotisk effekt. Men stoffet begynte å bli mye brukt bare 50 år senere, da injeksjonsnålen ble oppfunnet. Morfin har blitt brukt siden oppdagelsen til i dag for å lindre smerte.

Morfin (Morphinum) er et opioidanalgetikum (hovedalkaloidet til opium) - et medikament som brukes i medisin som et sterkt smertestillende middel.

Hva er morfin laget av? - alkaloidet til dette stoffet ekstraheres utelukkende fra den frosne melkesaften (opium), som frigjøres under snittet av umodne opiumsvalmuehoder. Innholdet av morfin med opium varierer fra 10 til 20 %. En naturlig kilde til alkaloidet er også planter fra valmuefamilien - månefrø, okotea. Men de inneholder alkaloid i mindre mengder. Industrien bruker også tresket halm og oljevalmuehoder.

Merk følgende! I forhold til morfin er det en lovbegrensning for bruk. Det tilhører liste II på listen over narkotiske stoffer, psykotrope stoffer og deres forløpere, hvis sirkulasjon er underlagt kontroll i Russland.

Farmakologiske egenskaper

Morfin er relatert til farmakologisk gruppe"Smertestillende legemidler". Den har en selektiv evne til å undertrykke følelsen av smerte gjennom dens påvirkning på sentralnervesystemet.

Hvordan virker morfin?

Bryter overføringen av sensitive og smerteimpulser gjennom nevroner ved å aktivere det endogene antinociceptive systemet.
Endrer oppfatningen av smerte, påvirker sentrene i hjernen.

Morfin virker som et stimulerende middel for opioidreseptorer, som er lokalisert i myokard, vagusnerven, i nerveplexus i magen. Men den høyeste tettheten av reseptorer finnes i den grå substansen i hjernen og spinalgangliene. Aktivering av alkaloidreseptorer fører til en endring i metabolismen til disse organene på biokjemisk nivå.

Virkning av morfin

Effekten av morfin på menneskekroppen er som følger.

Etter absorpsjon i blodet brytes 90 % av morfinet ned i leveren. Bare 10 % skilles ut av nyrene uendret. Etter subkutan administrering av legemidlet begynner dets virkning etter 15, og etter intern administrering - 20-30 minutter og varer 4-5 timer.

Indikasjoner

Indikasjoner for bruk av morfin i medisin skyldes dets smertestillende effekt.

Hva brukes morfin til?

For å lindre smerte i tilfelle skade, og dermed forhindre utvikling av sjokk.
Søknad om hjerteinfarkt lindrer smerte og forhindrer kardiogent sjokk, som truer livet til pasienten.
Den vanligste bruken av morfin er hos kreftpasienter med uutholdelige smerter som ikke er mottagelig for andre legemidler.
Med et alvorlig angrep av angina pectoris.
Det brukes i perioden med forberedelse til operasjon, samt smertelindring etter Kirurgisk inngrep.

Og det brukes også som et ekstra middel for epidural og spinal anestesi.

Bivirkninger

Morfin har en giftig effekt på alle organer. De viktigste bivirkningene er som følger.

Alvorlighetsgraden av bivirkningene avhenger av dosen og varigheten av bruken.

Kontraindikasjoner

En absolutt kontraindikasjon er overfølsomhet for opiater.

Morfin er kontraindisert for:

nyresvikt;
magesmerter av ukjent etiologi;
traumatisk hjerneskade;
epilepsianfall;
forhøyet intrakranielt trykk;
koma;
barns alder opp til 2 år.

Morfin er kontraindisert for lindring av fødselssmerter fordi det kan forårsake respirasjonsdepresjon.

Med tanke på negativ påvirkning alkaloid på mange systemer og organer, er bruken begrenset hos personer med kroniske sykdommer.

Bruk morfin med forsiktighet hos følgende pasienter.

KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom), inkludert bronkial astma.
Kirurgiske inngrep på organene i fordøyelsessystemet, inkludert de med kolelithiasis.
Operasjoner på urinorganene.
Inflammatorisk tarmsykdom.
Forsnævring av urinveiene.
Alkoholisme.
Hyperplasi av prostata.
Suicidale tendenser.
emosjonell labilitet.

I astenisk tilstand, så vel som hos eldre pasienter og i barndom den potensielle skaden balanseres mot forventet nytte. Morfin brukes ikke sammen med andre narkotiske analgetika. I behandlingsperioden bør det utvises forsiktighet ved transport eller arbeid som krever konsentrasjon.

Bruk hos kreftpasienter

Helsedepartementet i Russland utstedte ordre nr. 128 datert 31. juli 1991 om smertebehandlingsrom, hospice og avdelinger for symptomatisk behandling for kreftpasienter. På et tidlig stadium av kreftutviklingen brukes lette narkotiske stoffer.

Morfin i onkologi brukes hos pasienter i tredje stadium av sykdommen med uutholdelig smerte.

Medisinske stoffer som brukes i onkologi:

"Morfinhydroklorid";
"Morfinsulfat";
"Morfin".

Doseringen og doseringsformen av disse stoffene for onkologiske pasienter bestemmes av legen. Pasienten skal følge reglene for innleggelse på timebasis, og ikke på forespørsel. Ved beregning av den innledende minimumsdosen økes til den smertestillende effekten. For parenteral bruk administreres stoffet subkutant. Intramuskulær bruk anbefales ikke fordi det absorberes ujevnt. Legemidlet administreres også transdermalt (i et plaster), oralt i tabletter og kapsler.

Forberedelser

I medisin brukes alkaloidderivater - morfinhydroklorid og sulfat. Oftest brukt til subkutan injeksjon. For hver pasient velger legen en individuell dose avhengig av de kliniske symptomene. Voksne bruker 1 % ml (10 mg) subkutant med en frekvens på 2 ganger på 12 timer. Maksimal effekt oppnås etter 2 timer og varer 10-12 timer. Maksimal enkeltdose er 2 ml (20 mg), og daglig dose er 5 ml (50 mg). For barn over 2 år, en enkeltdose på 1–5 mg. Morfinsulfat og hydroklorid er tilgjengelig i ampuller med 1 % oppløsning for subkutan bruk.

Preparater som inneholder dette alkaloidet er tilgjengelige i forskjellige doseringsformer - granulat for oppløsning, kapsler og tabletter med langvarig virkning, injeksjon og rektale suppositorier.

"Omnopon" (medisinsk opium) er et kombinert narkotisk smertestillende middel. Det produseres kun i form av en løsning for subkutan administrasjon. Den inneholder: narkotin, papaverin, kodein, tebain og morfin. "Omnopon" har ikke bare en sterk smertestillende, men også en krampeløsende effekt.

Det er også syntetiske stoffer som erstatter morfin, som skiller seg fra det i kjemisk struktur, men ligner det i farmakologisk virkning.

Alle legemidler utstedes strengt på resept, da narkomane misbruker morfin og dets derivater.

Morfinforgiftning

Morfinforgiftning i hjemmet eller i medisinske omgivelser kan oppstå ved et uhell eller med vilje med den hensikt å begå selvmord. Hos voksne oppstår det etter inntak av mer enn 0,1 gram og er ikke avhengig av doseringsform og administrasjonsmåte. Alkaloidet forårsaker forgiftning etter administrering av denne dosen i et stikkpille gjennom endetarmen, inntak eller injeksjon i en vene og under huden. Etter avhengighet øker den toksiske dosen. Det kliniske bildet av forgiftning ligner en alkoholisk koma.

pupilleinnsnevring

Tegn på forgiftning er som følger.

I begynnelsen av rusen vises eufori, angst, munntørrhet.
Etter hvert som symptomene øker, vil hodepine, det er kvalme, oppkast med trang til å tisse ofte.
Videre øker døsigheten. Pasienten faller i stupor, som blir til koma.
Et betydelig symptom er en kraftig innsnevring av pupillene.
Det ledende symptomet på morfinforgiftning er respirasjonssvikt, som reduseres kraftig til 1–5 ganger per minutt.
Hvis morfinmotgiften ikke gis i tide, oppstår døden på grunn av lammelse av respirasjonssenteret.

En overdose av morfin er ledsaget av tap av bevissthet. I et alvorlig tilfelle observeres undertrykt pust, blodtrykket synker og kroppstemperaturen faller. Et kjennetegn på en overdose av stoffet er sammensnørede pupiller. Men ved alvorlig hypoksi på grunn av respirasjonsdepresjon kan pupillene tvert imot utvides kraftig.

Den dødelige dosen av morfin når den tas oralt er 0,5-1 gram, og når den administreres intravenøst - 0,2. Men med morfinisme øker den til 3-4 gram på grunn av avhengighet.

Førstehjelp for forgiftning med et stoff tatt oralt er å vaske magen med en løsning av kaliumpermanganat. Etter å ha tatt noe sorbent. I tillegg må pasienten varmes opp. Hvis symptomene ikke reduseres etter disse tiltakene, er pasienten underlagt sykehusinnleggelse.

Ved morfinforgiftning er motgiften nalokson og nalorfin. De administreres intravenøst 1-2 ml løsning. Å hjelpe pasienten er kunstig ventilasjon lunger og intravenøs administrering av enhver morfinantagonist - "Naloxone" eller "Nalorphine". De eliminerer eufori, svimmelhet, gjenoppretter pusten. Introduksjonen av legemidler gjentas til symptomene på overdose forsvinner. På sykehuset gjøres også blærekateterisering på grunn av spasme i utskillelsesurinveiene.

Morfinisme

Som et resultat av hyppig bruk narkotisk stoff som bedøvelse for somatiske sykdommer utvikler morfinisme - en avhengighet. Når det brukes, forbedrer stoffet humøret, forårsaker eufori. Dette er grunnen til at det må gjenbrukes.

Det er kjent at under den amerikanske borgerkrigen ble avhengighet av denne smertestillende medisinen til en hærsykdom som rammet rundt 400 000 soldater. Og på slutten av 1800-tallet var halvparten av de tyske soldatene som kom tilbake fra den fransk-prøyssiske krigen narkomane.

Tilvenning utvikler seg raskt, noe som krever økt dose. Folk som er avhengige av morfin kan ikke klare seg uten – slutter de å ta det, utvikles et abstinenssyndrom. Denne tilstanden uttrykkes ved økt pust og hjertefrekvens, redusert trykk, diaré, tørr hoste. For å få en dose tyr rusavhengige til alle tilgjengelige og utilgjengelige metoder, begår ofte kriminalitet.

Ved å analysere det ovennevnte, husker vi at alkaloidet morfin er utvunnet fra naturlige råvarer - opium og andre varianter av valmuer. I medisin brukes morfinderivater av varierende intensitet og varighet av smertestillende virkning. Det er fare for bivirkninger og overdose. Langvarig bruk fører til avhengighet, så sirkulasjonen av stoffet er regulert ved lov - morfin tilhører listen II på listen over narkotiske stoffer som er underlagt kontroll i Russland.

Systematisk (IUPAC) navn: (5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoksy-17-metylmorfinan-3,6-diol

Handelsnavn: MScontin, Oramorph, Sevredol, etc.

Påføring under graviditet

Lovlighet

Australia: kontrollert stoff (S8)

Canada: Liste I

New Zealand: Klasse B

Storbritannia: Klasse A

USA: Liste II

FN: kontrollerte lister narkotiske stoffer I og III

℞ (kun resept)

Avhengighetsrisiko:

Fysisk: høy

Psykologisk: middels høy

Tilvenningsrisiko: Høy

applikasjon Innånding (innånding, røyking), innånding (gjennom nesen), oralt, rektalt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, epiduralt og intratekalt

Biotilgjengelighet 20–40 % (oralt), 36–71 % (rektalt), 100 % (IV/IM)

Proteinbinding 30–40%

Metabolisme lever, 90 %

Halvt liv 2–3 timer

Utskillelse nyre 90 %, galle 10 %

Morfin (internasjonalt generisk navn) er et opioidanalgetikum som selges under hundrevis av merkenavn. Han er den viktigste psykopaten virkestoff inneholdt i opium. Den smertestillende virkningen av morfin og andre opioider (som oksykodon, hydromorfon og heroin) er basert på deres direkte virkning på sentralnervesystemet. Morfinbruk er assosiert med rask utvikling av avhengighet, toleranse og psykologisk avhengighet, men fysisk avhengighet krever flere måneders kontinuerlig bruk for å utvikle seg. Toleranse for slike effekter som respirasjonsdepresjon og eufori utvikler seg raskere enn for den smertestillende effekten. Mange pasienter lider kronisk smerte kan opprettholde behandlingen med den foreskrevne dosen i årevis. Imidlertid kan effektene raskt gi " omvendt”, som kan øke smerteterskelen. Morfin er et opiat som finnes i overflod i opium, tørket melk fra de umodne belgene til Papaver somniferum (opiumsvalmue). Morfin var den første aktive ingrediensen isolert fra en plantekilde. Det er en av (minst) 50 alkaloider fra flere grupper som finnes i opium, valmuehalmkonsentrat og andre derivater. Den primære kilden til morfin er en kjemisk ekstraksjon fra opium. Morfin er Schedule II i USA, Klasse A i Storbritannia og Schedule I i Canada. Morfin ble først isolert i 1804 av Friedrich Sertürner. Det antas at morfin var det første alkaloidet isolert fra en plante i menneskehetens historie. I 1027 begynte Merck-selskapet kommersielt salg av morfin. På den tiden var Merck bare ett lite apotek. Morfin ble mer utbredt etter oppfinnelsen av sprøyten i 1857. Serturner kalte stoffet "morphium" etter den greske søvnguden, Morpheus, da stoffet hadde egenskapen til å indusere søvn. Morfin er på WHO Model List of Essential medisiner(liste over de viktigste medisinene).

Bruk i medisin

Morfin brukes primært til lindring av alvorlige smerter av kort eller langvarig art, samt smerter forbundet med hjerteinfarkt og fødselssmerter. Det er imidlertid økt risiko for dødelighet ved bruk av morfin ved hjerteinfarkt uten ST-segmentheving. Tradisjonelt har morfin også blitt brukt til å behandle akutt lungeødem. En rapport fra 2006 viste imidlertid lite bevis for å støtte denne praksisen. Morfin med umiddelbar frigjøring brukes til å lindre symptomer på kortvarig kortpustethet (som følge av kreft eller av en annen grunn). Ved respirasjonssvikt i hvile eller med minimal innsats ved avansert kreft eller avansert kardiorespiratorisk sykdom, reduserer morfin med vedvarende frigjøring respirasjonssvikt betydelig når det brukes konsekvent i lave doser, mens dets gunstige effekter fortsetter å bli observert over tid. Varigheten av den smertestillende effekten av morfin er omtrent 3–4 timer (når det administreres intravenøst, subkutant eller intramuskulært) og 3–6 timer når det tas oralt. I Østerrike, Bulgaria og Slovenia brukes morfin med forsinket frigjøring også i opiatsubstitusjonsterapi (for narkotikaintolerante narkotikabrukere). bivirkninger metadon eller buprenorfin eller for de som disse medisinene ikke er egnet for).

Kontraindikasjoner

Morfin bør ikke brukes under følgende forhold:

Akutt respirasjonsdepresjon

Nyresvikt (på grunn av akkumulering av morfin-3-glukuronid og morfin-6-glukuronid-metabolitter)

Kjemisk forgiftning (kan være dødelig for de med lav toleranse)

Økt intrakranielt trykk, inkludert med hodetraumer (risiko for forverring av respirasjonsdepresjon)

Hepatisk kolikk.

Selv om det tidligere ble antatt at morfin ikke skulle brukes ved akutt pankreatitt, fant en gjennomgang av litteraturen ingen bevis for å støtte denne påstanden.

Bivirkninger

Forstoppelse

Morfin, som andre opioider som loperamid, virker på myenteric plexus (en plexus av nerveceller som regulerer tarmens motilitet) i mage-tarmkanalen, reduserer tarmmotiliteten og forårsaker forstoppelse. De gastrointestinale effektene av morfin medieres først og fremst av dets virkning på mu-opioidreseptorene i tarmen. Ved å hemme gastrisk tømming og redusere tarmperistaltikken, reduserer morfin tarmpassasjen. Dette forenkles også av en reduksjon i tarmsekresjon og en økning i intestinal absorpsjon av væsker. Opioider kan også indirekte påvirke tarmene, og forårsake toniske spasmer i tarmen som følge av hemming av nitrogenoksidproduksjonen. Denne effekten er påvist i dyrestudier der en nitrogenoksidforløper reverserte de motilitetsrelaterte bivirkningene av morfin.

Hormonell ubalanse

Kliniske studier viser at morfin, som andre opioider, ofte provoserer hypogonadisme (et syndrom forårsaket av nedsatt hormonell aktivitet i kjønnskjertlene; funksjonell testikkelsvikt, ledsaget av en reduksjon i testosteronnivået i blodet og karakteristiske kliniske manifestasjoner) og hormonell ubalanse hos vanlige brukere av begge kjønn. Denne bivirkningen er doseavhengig og har blitt observert hos både terapeutiske og rekreasjonsbrukere av morfin. Morfin kan påvirke menstruasjonen hos kvinner fordi det undertrykker nivåene av luteiniserende hormon. Mange studier viser at majoriteten (omtrent 90 %) av vanlige opioidbrukere har hypogonadisme forårsaket av dem. Dette kan øke risikoen for osteoporose og benbrudd hos kroniske morfinbrukere. Studier viser at denne effekten er midlertidig. Fra og med 2013 er det uklart hvilken effekt morfin har på det endokrine systemet ved lave doser eller når det tas kortvarig.

Innvirkning på testresultater

De fleste bevis viser at opioider har minimal innvirkning på ytelsen på tester som måler sensorisk, motorisk og oppmerksomhet. Nyere bevis har imidlertid vist at morfin påvirker ytelsen, noe som ikke er overraskende gitt at det er et sentralnervesystemdempende middel. Morfin bryter med den kritiske flimmerfrekvensen (den kritiske flimmerfrekvensen er minimumsfrekvensen av lysglimt der det er en følelse av kontinuerlig glød), som er en indikator på generell CNS-eksitasjon, og forverrer også ytelsen til Maddox-testen (a metode for å bestemme arten og graden av heterofori, hvor det ene øyet av motivet en Maddox-pinne er plassert og avviket til lysstripen som er synlig for dette øyet fra null på Maddox-skalaen, blir evaluert, som er en indikator på avviket av øynenes optiske akse. Det er gjort flere studier på effekten av morfin på motoriske evner; høye doser morfin kan forårsake forringelse av ytelsen til fingertapptesten (fingerbanketesten er en test av motorisk kontroll. Pasienten blir bedt om å trykke på 4 knapper på tastaturet (vanligvis tall) i en bestemt rekkefølge en stund, for eksempel 4-3-1-2 -4, hvoretter antall feil som er gjort telles), samt evnen til å opprettholde en konstant lavt nivå isometrisk styrke (dvs. nedsatt finmotorikk), men det er ikke utført studier på effekten av morfin på grovmotorikk. Når det gjelder effekten av morfin på kognisjon, fant en studie at morfin kan bidra til anterograd og retrograd amnesi, men disse effektene er minimale og midlertidige. I tillegg har kortvarig bruk av opioider hos opioid-intolerante individer vært assosiert med lett forverring av enkelte sensoriske og motoriske evner, og muligens også med forverring av mål for oppmerksomhet og kognisjon. Det er svært sannsynlig at slike effekter kun kan observeres hos brukere som ikke har utviklet toleranse for morfin (såkalte "naive" brukere). Hos vanlige morfinbrukere (f.eks. de på kronisk smertestillende opioidbehandling) viste atferdstestresultater i de fleste tilfeller normal funksjon i forhold til mål som persepsjon, kognisjon, koordinasjon og atferd. I en av de siste studiene av slike pasienter forsøkte forskere å fastslå om vanlige morfinbrukere trygt kan kjøre et kjøretøy. Dataene fra denne studien viste at kroniske morfinbrukere ikke opplevde en signifikant forringelse av evnene som kreves for å kjøre bil (inkludert fysisk, kognitiv og perseptuell). Pasienter utførte relativt raskt oppgaver som krevde hastighet eller reaksjon (for eksempel Ray Complex Figure Test, der forsøkspersonen blir bedt om å tegne en kompleks figur på nytt og deretter tegne den fra minnet), men antallet feil de gjorde var høyere enn kontrollgruppens. Pasienter på kronisk smertestillende opioidbehandling viser ikke mangler i visuell-romlig persepsjon og organisering (som vist i Wechsler-testen), men de har dårligere umiddelbar og kortsiktig visuell hukommelse (som vist i Ray-testen, hvor du måtte tegne en kompleks figur fra minnet). Disse pasientene hadde ikke svekkelser i høyere ordens kognitive evner (f.eks. planleggingsevne). Pasienter opplevde problemer med å følge instruksjoner og viste en tendens til impulsiv atferd, selv om denne indikatoren ikke nådde statistisk signifikans. Det er viktig at denne studien viser at pasienter på opioidbehandling ikke har mangel på noe spesielt område, noe som tyder på at opioidterapi kun har mindre effekter på psykomotorisk, kognitiv eller nevropsykologisk funksjon. Det er vanskelig å studere effekten av morfin på ytelse uten å vite hvorfor en person bruker det. Opioidnaive forsøkspersoner er frivillige som ikke opplever smerte, i motsetning til de fleste vanlige morfinbrukere. Smerte er en stressfaktor, så det kan forstyrre ytelsestester, spesielt tester som krever høy grad av konsentrasjon. Smerte kan også variere, endre seg over tid og variere fra person til person. Det er ikke klart i hvilken grad stress forårsaket av smerte kan provosere frem lidelser, samt hvilken effekt morfin har på disse lidelsene.

avhengighetsskapende

Morfin er potensielt et stoff med høy risiko for avhengighet. Det er mulig å utvikle både psykisk og fysisk avhengighet, samt toleranse. Hvis en person bruker morfin mot sterke smerter, kan en kombinasjon av psykologiske og fysiske faktorer brukes for å forhindre utvikling av toleranse, men med langvarig terapi vil fysisk avhengighet og toleranse uunngåelig utvikle seg. PÅ kontrollerte studier ved sammenligning av de fysiologiske og subjektive effektene av heroin og morfin hos opiatmisbrukere, viste pasientene ingen preferanse for noen av stoffene. Like effektive injiserbare doser av disse legemidlene har lignende virkningsmekanismer, uten forskjell i subjektivt oppfattede effekter som eufori, ambisjon, nervøsitet, avslapping, sløvhet og døsighet. Korttidsstudier med fokus på avhengighet har vist at toleranse for heroin og morfin utvikler seg omtrent like mye. Sammenlignet med opioider som hydromorfon, fentanyl, oksykodon og petidin/meperidin, viste tidligere rusavhengige en klar preferanse for heroin og morfin. Heroin og morfin antas å være forbundet med en spesielt høy risiko for misbruk og avhengighet. Disse stoffene er også mer assosiert med effekter som eufori og andre positive subjektive effekter enn andre opioider. Valget av disse to medikamentene av tidligere narkomane kan skyldes det faktum at heroin (også kjent som morfindiacetat, diamorfin eller diacetylmorfin) er en ester av morfin og er den inaktive formen av morfin (som omdannes til den aktive form i kroppen). Derfor er disse stoffene identiske in vivo. Heroin omdannes til morfin før det binder seg til opioidreseptorer i hjernen og ryggmargen, hvoretter morfin utøver sine subjektive effekter som rusavhengige er så tiltrukket av. Andre studier, for eksempel et eksperiment kalt Rat Park ("Rat Park." Essensen av eksperimentet var at mus, som hadde alle forutsetninger for et fullt liv, nemlig et stort bur, en overflod av mat og spill, ikke viste seg en tendens til å selvspise morfin, i motsetning til mus som ble holdt under mer alvorlige forhold) viser at morfin har et lavere potensial for å utvikle fysisk avhengighet enn det som er vanlig å tro. De fleste studier på morfinavhengighet viser at "sterkt stressede dyr, som mennesker, vil søke trøst i stoffet." Det vil si mus plassert i gunstige forhold med mer boareal, nok mat og underholdning, selskap, treningsområder og personlig plass, er det mindre sannsynlig at de blir avhengige av morfin. Nyere studier har også vist at bedre levekår er assosiert med redusert morfintrang hos mus.

Toleranse

Toleranse for de smertestillende effektene av morfin utvikler seg ganske raskt. Det er flere hypoteser angående mekanismene for utvikling av toleranse, inkludert: fosforylering (inkludering av en ortofosforsyre (H2PO3-) rest av opioidreseptoren inn i molekylet (som vil endre strukturen til reseptoren), funksjonell løsgjøring av reseptorer fra G-proteiner (som fører til tap av reseptorfølsomhet) internalisering av mu-opioidreseptorer (etter ligandbinding trekkes mange reseptorer inn i cellen ved endocytose) og/eller reseptorutarming (reduksjon i antall tilgjengelige reseptorer som morfin kan virke For en detaljert diskusjon av disse prosessene, se Koch og Holts artikkel Cholecystokinin (et nevropeptidhormon produsert av mukosale I-celler tolvfingertarmen og proksimal jejunum) kan mediere flere antagonistiske veier ved å påvirke opioidtoleransen. Antagonister av kolecystokinin (nemlig proglumide) kan bremse utviklingen av toleranse for morfin.

Avhengighetsutvikling og abstinenssyndrom

Opphør av morfinbruk er assosiert med utvikling av det klassiske abstinenssyndromet med opioidabstinenser, som i motsetning til abstinenssyndromet med abstinenser av barbiturater, benzodiazepiner, alkohol eller sovepiller, er ikke dødelig i seg selv (hvis vi snakker om pasienter med et sunt nervesystem som ikke har hjerte- eller lungeproblemer). Abstinenssyndromet etter seponering av morfin, samt andre opioider, går gjennom flere stadier. Abstinenssymptomer etter seponering av andre opioider varierer i intensitet og varighet. Svake opioider og blandede agonist-antagonistmedisiner kan forårsake kortvarige og milde abstinenssymptomer. Så, stadiene av abstinenssyndrom:

Stadium I, 6-14 timer etter siste dose: Ønske om å bli høy igjen, rastløshet, irritabilitet, svette, dysfori

Stadium II, 14-18 timer etter siste dose: gjesping, kraftig svetting, lett depresjon, tåreflåd, gråt, stønn, rhinoré (rikelig utslipp av vannaktig slim fra nesen), dysfori, også intensivering av symptomene ovenfor, transe-lignende våkenhet

Stadium III, 16-24 timer etter dose: rhinoré, forverring av symptomene ovenfor, utvidede pupiller, piloereksjon ("gåsehud"), muskelkramper, hetetokter, forkjølelsesperioder, bein- og muskelsmerter, tap av appetitt, debut smerte fra mage-tarmkanalen

Stadium IV, 24-36 timer etter dose: forverring av alle de ovennevnte symptomene, inkludert alvorlige kramper og ufrivillige benbevegelser, restless leg syndrome), flytende avføring, søvnløshet, økt blodtrykk, lett økning i kroppstemperatur, økt respirasjonsfrekvens og inspirasjonsvolum, takykardi (økt hjertefrekvens), rastløshet, kvalme

Stadium V, 36-72 timer etter dosering: forverring av symptomene ovenfor, liggende i fosterstilling, oppkast, hyppig løs avføring, vekttap (2-5 kg på 24 timer), økning i hvite blodlegemer, og andre blodforandringer

Stadium VI, etter symptomene ovenfor: gjenoppretting av appetitt og normalisering av tarmfunksjon, begynnelse av overgang til initial og kroniske symptomer, som for det meste er psykologiske, men kan også inkludere økt følsomhet for smerte, økt blodtrykk, kolitt eller andre gastrointestinale mobilitetsproblemer, og problemer med vektkontroll

I de sene stadiene av abstinenssyndromet ble det funnet at noen pasienter hadde pankreatitt, som antagelig skyldes spasmer i lukkemuskelen til Oddi. Abstinenssyndromet som sees hos morfinavhengige varer vanligvis i en periode mellom dosene (6-12 timer). Tidlige symptomer er rennende øyne, søvnløshet, diaré, rhinoré, gjesping, dysfori, svette og i noen tilfeller en uimotståelig trang til å gjenta dosen. Etter hvert som syndromet utvikler seg, alvorlig hodepine, rastløshet, irritabilitet, tap av appetitt, kroppssmerter, sterke magesmerter, kvalme og oppkast, skjelvinger og enda mer sterk trekkraft til stoffet. Alvorlig depresjon og oppkast er vanlig. Under et akutt abstinenssyndrom øker systolisk og diastolisk blodtrykk og puls, noe som potensielt kan være assosiert med risiko for hjerteinfarkt, blodpropp eller hjerneslag. Andre karakteristiske symptomer inkluderer frysninger med gåsehud, feber, ukontrollerte benbevegelser og overdreven svette. Det kan også være sterke smerter i bein og muskler i rygg og lemmer og muskelspasmer. Under abstinenssymptomer kan det være rasjonelt å ta et passende medikament for å lindre symptomene. Abstinenssymptomer er mest alvorlige mellom 48 og 96 timer etter siste dose, og avtar gradvis i løpet av 8 til 12 dager. Brå seponering av morfin hos brukere som har utviklet en sterk avhengighet kan i svært sjeldne tilfeller være dødelig. Abstinenssyndromet etter seponering av morfin anses som mindre farlig enn etter seponering av alkohol, barbiturater eller benzodiazepiner. Psykologisk avhengighet av morfin utvikler seg på en kompleks og gradvis måte. Lenge etter at det fysiske behovet for morfin har opphørt, vil den rusavhengige fortsette å tenke og snakke om sin erfaring med dette og andre stoffer og føle seg rar mens han er edru. Psykologisk abstinens etter morfinabstinens er vanligvis en veldig lang og smertefull prosess. Ofte i løpet av det opplever ofre depresjon, angst, søvnløshet, humørsvingninger, hukommelsestap, forvirring, paranoia og andre symptomer. Uten intervensjon vil de fleste alvorlige fysiske symptomene, inkludert psykologisk avhengighet, forsvinne innen 7-10 dager. Men uten å endre det fysiske miljøet eller atferdsfaktorer knyttet til overgrep, er det høy risiko for tilbakefall. En indikasjon på den kraftige additive naturen til morfin er tilbakefallsfrekvensen. Morfin (heroin)misbrukere har den høyeste tilbakefallsraten av alle narkotikabrukere (omtrent 98 %).

Overdose

Alvorlig overdose, i fravær av øyeblikkelig legehjelp, kan forårsake kvelning og død som følge av respirasjonsdepresjon. Overdosebehandling inkluderer bruk av nalokson. Dette stoffet blokkerer fullstendig virkningen av morfin, men provoserer den umiddelbare utviklingen av et abstinenssyndrom hos personer med opiatavhengighet. Flere doser kan være nødvendig. Minste dødelige dose av morfin er 200 mg, men det er rapportert tilfeller av overfølsomhet hvor 60 mg av stoffet har vært assosiert med plutselig død. Med sterk avhengighet (og toleranse) kan en person tolerere til og med en så høy dose som 2000-3000 mg per dag.

Farmakodynamikk

Endogene opioider inkluderer endorfiner, enkefaliner, dynorfiner og morfin i seg selv. Morfin etterligner virkningen av endorfiner. Endorfiner (fullt navn - endogene morfiner) er ansvarlige for slike effekter som analgesi (smertereduksjon), innsovning og følelse av nytelse. De frigjøres som respons på stimuli som smerte, anstrengende trening, orgasme eller opphisselse. Morfin er prototypestoffet og er standardmedisinen som alle andre opioider sammenlignes med. Den samhandler hovedsakelig med μ-δ-heteromeren til opioidreseptoren. μ-bindingssteder er spredt i den menneskelige hjernen, med den høyeste tettheten bak cerebellar mandel, hypothalamus, thalamus, caudate nucleus, putamen og i noen kortikale felt. De finnes også på de terminale aksonene til de primære afferentene i platene I og II (gelatinøs substans) ryggmarg og i vertebralkjernen til den femte kranialnerven. Morfin er en fenantrenopioidreseptoragonist. Hovedhandlingen er å binde og aktivere μ-opioidreseptoren i sentralnervesystemet. PÅ klinisk forskning, utøver morfin sin viktigste farmakologiske virkning i sentralnervesystemet og mage-tarmkanalen. Dens viktigste fordel terapeutisk effekt forbundet med analgesi og sedasjon. Mu-opioidreseptoraktivering er assosiert med analgesi, sedasjon, eufori, fysisk avhengighet og respirasjonsdepresjon. Morfin er et hurtigvirkende narkotikum som binder seg svært sterkt til mu-opioidreseptorer og forårsaker av denne grunn eufori/dysfori, respirasjonsdepresjon, sedasjon, kløe, toleranse og fysisk og psykologisk avhengighet sammenlignet med andre opioider i tilsvarende doser. Morfin er også en κ-opioid- og δ-opioidreseptoragonist. Effekter på κ-opioidreseptorer er assosiert med spinal analgesi, pupillekonstriksjon og psykotomimetiske effekter. δ-opioideffekter spiller en rolle i analgesi. Selv om morfin ikke binder seg til σ-reseptoren, har σ-agonister som (+)-pentazocin vist seg å hemme morfinindusert analgesi og at σ-antagonister forsterker analgesi, noe som tyder på at σ-opioidreseptoren er involvert i virkningen av morfin. Effekten av morfin kan hemmes av opioidantagonister som nalokson og naltrekson; utviklingen av morfintoleranse kan undertrykkes av NMDA-antagonister som ketamin eller dekstrometorfan. Den vekslende bruken av morfin og kjemisk forskjellige opioider i lang tid gir rom for i lang tid redusere utviklingen av toleranse. Dette gjelder spesielt for stoffer som har ufullstendig krysstoleranse med morfin, som levorfanol, ketobemidon, pyritramid og metadon og deres derivater; alle disse stoffene er også NMDA-antagonister. De mest potente opioidene med den mest ufullstendige krysstoleranse for morfin anses å være metadon eller dekstromoramid.

Genuttrykk

Studier har vist at morfin kan endre uttrykket av en rekke gener. En enkelt injeksjon av morfin endrer uttrykket av to hovedgrupper av gener, proteiner involvert i mitokondriell respirasjon og proteiner relatert til cytoskjelettet.

Påvirkning på immunsystemet

Morfin har lenge vært kjent for å virke på reseptorer uttrykt på celler i CNS, noe som fører til smertelindring og analgesi. På 1970- og 80-tallet dukket det opp bevis for at opioidavhengige individer hadde økt risiko for å utvikle infeksjoner (som lungebetennelse, tuberkulose og HIV/AIDS), noe som førte til utviklingen av teorien om at morfin påvirker immunsystemet. Dette har ført til økt forskning på effekten av langtidseksponering for morfin på immunsystemet. Det første trinnet i denne retningen var etableringen av at opioidreseptorene uttrykt på cellene i CNS også kommer til uttrykk i cellene i immunsystemet. En studie viste at dendritiske celler, som er en del av det medfødte immunsystemet, har opioidreseptorer. Dendritiske celler er ansvarlige for produksjonen av cytokiner, som igjen er ansvarlige for meldingen i immunsystemet. Den samme studien viste at dendrittiske celler som ble behandlet med morfin i lang tid under differensieringen produserte mer interleukin-12 (IL-12), et cytokin som er ansvarlig for spredning, vekst og differensiering av T-celler (en annen celle i den adaptive immunsystem) og mindre interleukin-10 (IL-10), et cytokin som er ansvarlig for å drive immunresponsen til B-celler (B-celler produserer antistoffer for å bekjempe infeksjoner). Denne reguleringen av cytokiner formidles gjennom p38 MAPKs (mitogenaktivert proteinkinase)-avhengig vei. Normalt uttrykker p38 TLR 4 (toll-lignende reseptor 4) inne i dendrittiske celler, som aktiveres via LPS (lipopolysakkarid) liganden. Dette induserer fosforylering av p38 MAPK. Denne fosforyleringen aktiverer p38 MAPK, og fremmer produksjonen av IL-10 og IL-12. Ved langvarig eksponering av dendrittiske celler for morfin under deres differensiering og påfølgende LPS-behandling, endres cytokinproduksjonen. Etter eksponering for morfin produserer ikke p38 MAPK IL-10, foretrekker IL-12 i stedet. Den eksakte mekanismen ved hvilken ett cytokin favoriseres er ikke kjent. Det er mer sannsynlig at morfin øker p38 MAPK-fosforyleringen. Interaksjoner på transkripsjonsnivå mellom IL-10 og IL-12 kan forårsake en ytterligere økning i produksjonen av IL-12 mens IL-10 ikke produseres. Den økte produksjonen av IL-12 forårsaker en økning i immunresponsen til T-celler. Videre forskning på effekten av morfin på immunsystemet viste at morfin induserer produksjonen av nøytrofiler og cytokiner. Fordi cytokiner delvis produseres som en umiddelbar immunologisk respons (betennelse), har det blitt antatt at de også kan forårsake smerte. Dermed kan cytokiner være et logisk mål for smertestillende utvikling. En fersk studie evaluerte effekten av morfin på kortsiktig immunologisk respons hos dyr. Smerteterskel og cytokinproduksjon ble målt etter disseksjon av bakpoten. Normalt, når man er såret, økes cytokinproduksjonen i og rundt det berørte området for å undertrykke infeksjon og kontrollere tilheling (og muligens smerte), men 0,1-10,0 mg/kg morfin før bakbeinssnittet forårsaket en reduksjon i cytokiner rundt såret i en doseavhengig måte.. Forfatterne antok at bruk av morfin etter skade kan redusere motstanden mot infeksjon og kan påvirke sårheling negativt.

Farmakokinetikk

Absorpsjon og metabolisme

Morfin kan brukes oralt, sublingualt (under tungen), bukkalt (bak kinnet), rektalt, subkutant, intravenøst, nasalt, intratekalt (inn i det subaraknoideale rommet i ryggmargen), eller epiduralt (inn i det epidurale rommet i ryggraden). gjennom et kateter), eller inhalert gjennom en inhalator. På gatene inhaleres stoffet oftest, men i medisinske institusjoner administreres morfin intravenøst. Morfin gjennomgår omfattende first-pass metabolisme (for det meste nedbrutt i leveren), så når det tas oralt, når bare 40–50 % av en dose CNS. Plasmanivåer observert etter subkutan, intramuskulær og intravenøs administrering er omtrent like. Etter intramuskulær eller subkutan administrering når plasmanivåene av morfin toppverdier etter omtrent 20 minutter, og etter oral administrering - etter en halv time. Morfin metaboliseres primært i leveren og ca. 87 % av en morfindose skilles ut i urinen innen 72 timer etter administrering. Morfin metaboliseres til morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G) via glukuronidering av andrefase-enzymet UDP-glukuronosyltransferase-2B7 (UGT2B7). Omtrent 60 % av morfinet omdannes til M3G og 6–10 % til M6G. Metabolisme finner sted ikke bare i leveren, men kan også observeres i hjernen og nyrene. M3G binder seg ikke til opioidreseptoren og har ingen smertestillende effekt. M6G binder seg til mu-reseptorer og er halvparten så potent smertestillende som morfin (hos mennesker). Morfin kan også metaboliseres til små mengder normorfin, kodein og hydromorfon. Stoffskiftet avhenger av alder, kosthold, genetisk sammensetning, tilstedeværelse av sykdommer og bruk av andre medisiner. Halveringstiden til morfin er omtrent 120 minutter, selv om det kan være små forskjeller mellom menn og kvinner. Morfin kan lagres i fettvev, og kan dermed påvises i kroppen etter døden. Morfin kan krysse blod-hjerne-barrieren, men på grunn av sin lave lipidløselighet, proteinbinding, raske glukuronsyrekonjugering og ionisering, er det ikke lett for det å krysse denne barrieren. Diacetylmorfin, et derivat av morfin, er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren lettere, noe som gjør det til et mer potent medikament. Det finnes også orale formler med forsinket frigjøring av morfin som varer vesentlig lenger enn morfin, slik at de bare kan brukes én gang om dagen.

Påvisning i biologiske væsker

Morfin og dets hovedmetabolitter, morfin-2-glukuronid og morfin-6-glukuronid, kan påvises i blod, plasma, hår og urin ved immunanalyse. Kromatografi kan brukes til å teste hvert stoff individuelt. I noen testprosedyrer hydrolyseres metabolitter til morfin før immunanalyse, noe som bør vurderes når man sammenligner morfinnivåer i separat publiserte resultater. Morfin kan isoleres fra fullblod ved bruk av fastfaseekstraksjon og detekteres ved bruk av væskekromatografi-massespektrometriteknikker. Inntak av kodein eller mat som inneholder valmuefrø kan gi falske positive resultater. En analyse fra 1999 viste at relativt små doser heroin (som umiddelbart metaboliseres til morfin) kan påvises i standard urintester innen 1-1,5 dager etter bruk. En analyse fra 2009 viste at når analytten er morfin og deteksjonsgrensen er 1 ng/ml, kan en intravenøs dose morfin på 20 mg påvises innen 12–24 timer. Deteksjonsgrensen, lik 0,6 ng/ml, har lignende ytelse.

naturlige kilder

Morfin er det mest tallrike opiatet som finnes i opium, den tørkede melkesaften som frigjøres når de umodne belgene til opiumsvalmuen (Papaver somniferum) kuttes litt. Morfin var det første aktive narkotiske stoffet som ble funnet i planter og er en av minst 50 forskjellige typer alkaloider som finnes i opium, valmuehalmkonsentrat og andre valmuederivater. Morfin utgjør 8-14 % av tørrvekten til opium, selv om noen spesialdyrkede varianter inneholder opptil 26 % morfin eller omvendt minimale mengder (mindre enn 1 %, eller ca. 0,04 %). Morfinfattige varianter (Przemko og Norman) brukes til å produsere andre alkaloider som tebain og oripavin, som igjen brukes i produksjonen av halvsyntetiske og syntetiske opioider som oksykodon og etorfin og andre stoffer. P. bracteatum inneholder ikke morfin eller kodein eller andre narkotiske alkaloider av fenantrentype. Denne arten er en god kilde til thebaine. Morfininnhold er ikke bekreftet hos andre arter (Ranunculaceae og valmue), samt i enkelte humle- og morbærtyper. Morfin produseres hovedsakelig i begynnelsen av plantens livssyklus. Ulike prosesser i anlegget bidrar til produksjonen av kodein, tebain og, i noen tilfeller, små mengder hydromorfon, dihydromorfin, dihydrokodein, tetrahydro-tebain og hydrokodon (disse forbindelsene syntetiseres ofte fra tebain og oripavin). Menneskekroppen produserer endorfiner, som er endogene opioide peptider som fungerer som nevrotransmittere og har morfinlignende effekter.

Kjemi

Morfin er et benzylisokinolinalkaloid med ytterligere to ringlukkinger. Han har:

Mye av det ulovlige morfinet brukes til å produsere kodein gjennom metylering. Det er også en forløper for fremstilling av mange stoffer, inkludert heroin (3,6-diacetylmorfin), hydromorfon (dihydromorfinon) og oksymorfon (14-hydroksydihydromorfinon); mange morfinderivater kan produseres ved å bruke tebain og/eller kodein som utgangsmateriale. Å erstatte N-metylgruppen i morfin med en N-fenyletylgruppe resulterer i produksjon av et stoff som er 18 ganger kraftigere enn morfin (i forhold til opiatagonisme). Å kombinere denne modifikasjonen med erstatning av 6-hydroksylgruppen med en 6-metylengruppe skaper en forbindelse som er 1.443 ganger kraftigere enn morfin og, ved noen mål, kraftigere enn Bentleys opioider som etorfin (M99, et Immobilon® beroligende middel ). Struktur-aktivitetsforholdene til morfin har blitt godt studert. Som et resultat av forskningen og bruken av dette molekylet har over 250 morfinderivater (inkludert kodein) blitt oppdaget siden slutten av 1800-tallet. Disse medikamentene viser alt fra omtrent 25 % av det smertestillende potensialet til kodein (eller litt mer enn 2 % av morfinets) til nivåer som er flere tusen ganger større enn morfin. De kraftigste opioidantagonistene er nalokson (Narcan®), naltrekson (Trexan®), diprenorfin (M5050, et medikament som reverserer effekten av Immobilon®), og nalorfin (Nalline®). Flere opioidagonist-antagonister, partielle agonister og inverse agonister er også blitt produsert fra morfin. Reseptoraktiveringsprofilen til disse semisyntetiske morfinderivatene varierer betydelig. Noen av derivatene, som apomorfin, viser ikke narkotiske effekter i det hele tatt. Morfin og de fleste av dets derivater viser ikke optisk isomerisme, i motsetning til noen av de fjernere derivatene, slik som morfinforbindelsene (levorfanol, dextorfan og den racemiske "overordnede" forbindelsen dromoran). Agonist-antagonist-stoffer har også blitt syntetisert fra morfin. De strukturelle elementene i morfin har blitt brukt til å lage helsyntetiske stoffer, for eksempel medisiner fra morfinfamilien (levorfanol, dekstrometorfan og andre). Andre grupper av legemidler inkluderer mange stoffer med morfinlignende egenskaper. Modifikasjon av morfin og de syntetiske stoffene nevnt ovenfor har muliggjort syntesen av ikke-narkotiske stoffer med en annen virkningsmekanisme, slik som emetika, sentralstimulerende midler, hostestillende midler, hostedempende midler, muskelavslappende midler, lokalbedøvelsesmidler, anestetika. generell handling og andre rusmidler. De fleste semisyntetiske opioider, både morfin og kodein, lages ved å modifisere ett eller flere av elementene ovenfor:

Halogenering eller andre modifikasjoner ved posisjon 1 og/eller 2 på karbonskjelettet til morfin.

Fjerning eller retur av metylgruppen som omdanner morfin til kodein, eller erstatning av metylgruppen med en annen funksjonell gruppe (etyl eller annet) for å produsere kodeinanaloger fra morfinavledede legemidler og omvendt. Kodeinanaloger basert på morfinpreparater brukes ofte som prodrug-form for mer sterkt medikament slik som kodein og morfin, hydrokodon og hydromorfon, oksykodon og oksymorfon, nikokodein og nikomorfin, dihydrokodein og dihydromorfin, etc.

Metning, åpning eller andre endringer i forholdet mellom posisjon 7 og 8, samt tillegg, fjerning eller modifikasjon av funksjonelle grupper ved disse posisjonene; metning, reduksjon, fjerning eller annen modifikasjon av forbindelsen 7-8 og tilsetning av en funksjonell gruppe på hydromorfinol; oksidasjon av hydroksylgruppen til en karbonylgruppe og endring av 7-8 dobbeltbindingen til en enkelt konverterer kodein til oksykodon.

Tilsetning, fjerning eller modifikasjon av funksjonelle grupper i posisjon 3 og/eller 6 (dihydrokodein og beslektede stoffer, samt hydrokodon og nikomorfin); når den metylfunksjonelle gruppen beveger seg fra posisjon 3 til posisjon 6, blir kodein heterokodein, som er 72 ganger kraftigere og dermed 6 ganger kraftigere enn morfin

Tilsetning av funksjonelle grupper eller andre modifikasjoner i posisjon 14 (oksymorfon, oksykodon, nalokson)

Modifikasjoner ved posisjon 2, 4, 5 eller 17, vanligvis sammen med andre endringer i morfinmolekylet. Dette gjøres vanligvis med legemidler produsert ved katalytisk reduksjon, hydrogenering, oksidasjon og lignende reaksjoner for å produsere kraftige morfin- og kodeinderivater.

Både morfin og dets hydratiserte form, C17H19NO3H2O, er lite løselig i vann. Bare 1 gram hydrat løses opp i fem liter vann. Av denne grunn produserer farmasøytiske selskaper sulfat- og hydrokloridsalter fra dette stoffet, som er 300 ganger mer løselige i vann enn modermolekylet. pH i mettet morfin er 8,5, mens saltene er sure. Siden de er derivater av en sterk syre, men en svak base, har de begge en pH på 5; og som en konsekvens, for injiserbar bruk, blandes morfinsalter med en liten mengde NaOH. Et stort antall morfinsalter brukes, hydroklorid, sulfat, tartrat og sitrat er mest vanlig klinisk brukt; mindre vanlig er metobromid, hydrobromid, hydrojodid, laktat, klorid og bitartrat og andre stoffer listet opp nedenfor. Morfindiacetat, også kjent som heroin, er et Schedule I-kontrollert stoff i USA, og av denne grunn brukes det ikke i medisin. I Storbritannia, Canada og noen europeiske land er dette stoffet autorisert. I Storbritannia er heroin mye brukt (sammenlignbar med bruken av hydrokloridsaltet). Morfinmekonat er hovedformen for alkaloid som finnes i valmue, i tillegg til at den inneholder stoffer som morfinpektinat, nitrat, sulfat og andre. Som kodein, dihydrokodein og andre opioider, spesielt eldre, bruker noen produsenter morfin som en salisylsyreester som lett blandes med andre stoffer, slik at de terapeutiske fordelene med opioider og NSAIDs kan utnyttes; forskjellige barbyuratsalter av morfin har også blitt brukt tidligere, for eksempel morfinvalerat (saltet av denne syren er den aktive ingrediensen i valerian). Kalsiummorfenat er et mellomprodukt i produksjonen av morfin, mens natriummorfenat er mindre vanlig å bruke. Morfinaskorbat og andre salter som tannat, sitrat og acetat, fosfat, valerat og andre kan være tilstede i maca, avhengig av fremstillingsmetoden. Kommersielt produsert morfinvalerat ble brukt som ingrediens i Trivaline, et oralt og parenteralt stoff som var populært for mange år siden i Europa og andre land (ikke å forveksle med urtemidlet med samme navn), som også inkluderte koffeinvalerater og kokain, med en versjon som inneholder kodeinvalerat som den fjerde ingrediensen som selges under merkenavnet Tetravaline. Nært beslektet med morfin er opioidene morfin-N-oksid (genomorfin), et farmasøytisk stoff som for tiden ikke er i bruk, og pseudomorfin, et opiumalkaloid som dannes som et nedbrytningsprodukt av morfin.

Syntese av morfin

Biosyntese

Morfin er biosyntetisert fra tetrahydroisokinolin retikulin. Det omdannes til salutaridin, tebain og opivarin. Enzymer involvert i denne prosessen inkluderer salutaridinsyntase, salutaridin:NADP 7-oksidoreduktase og kodeinonreduktase.

Kjemisk syntese

Den første komplette syntesen av morfin, utviklet av Marshall D. Gates Jr. i 1952, mye brukt i dag. Flere andre syntesemetoder ble utviklet av forskningsgruppene Rice, Evans, Fook, Parker, Overman, Mulser-Trauner, White, Taber, Trost, Fukiyama, Gillow og Stork.

Produksjon

Opiumsvalmuealkaloider er relatert til mekonsyre. Produksjonsmetoden er utvinning fra knuste planter ved bruk av fortynnet svovelsyre, en sterkere syre enn mekonsyre, men ikke sterk nok til å reagere med alkaloidmolekyler. Ekstraksjon utføres i flere stadier (en del av den knuste planten ekstraheres 6-10 ganger, så nesten alle alkaloider er tilstede i løsningen). Fra løsningen oppnådd i det siste trinnet av ekstraksjonen, blir alkaloider utfelt ved bruk av ammoniumhydroksid eller natriumkarbonat. Det siste trinnet er rensing og separasjon av morfin fra andre opiumalkaloider. I Storbritannia under andre verdenskrig ble en lignende syntesemetode kalt Gregory-prosessen utviklet, som begynner med stuving av hele planten, i de fleste tilfeller med røtter og blader bevart, i lett surgjort vann, etterfulgt av konsentrasjonstrinn. , utvinning og rensing av alkaloider. Andre metoder for bearbeiding av valmuehalm (dvs. rå belg og stilker) bruker fordampning ved å bruke en eller flere typer alkoholer eller andre organiske løsemidler. Valmuehalm brukes hovedsakelig på det kontinentale Europa og delstatene i det britiske samveldet, og valmuemelkejuice brukes oftest i India. Når du bruker melkesaftmetodene, blir vertikale eller horisontale kutt gjort på umodne belger med en 2-5-blads kniv med en begrenser spesialdesignet for dette formålet, som tillater kutting til en dybde på 1 mm. Innsnitt kan gjøres opptil 5 ganger. Tidligere ble alternative metoder med melkesaft brukt i Kina. Disse metodene innebar å kutte av valmuehodene, tre store nåler gjennom dem og samle den tørkede juicen etter 24-48 timer. I India dyrkes opium på gårder av lisensierte bønder. I spesielle statlige sentre tørkes det til et visst nivå, og selges deretter til farmasøytiske selskaper som utvinner morfin fra opium. I Tyrkia og Tasmania produseres morfin ved å dyrke og bearbeide hele, tørkede, modne oppstammede belger kalt "opiumsstrå". Tyrkia bruker en vandig ekstraksjonsprosess, mens Tasmania bruker en løsningsmiddelekstraksjonsprosess. Opiumsvalmuen inneholder minst 50 forskjellige alkaloider, men de fleste av dem finnes i svært lave konsentrasjoner. Morfin er hovedalkaloidet som finnes i rå opium og utgjør ~8-19% av tørrvekten til opium (avhengig av vekstforhold). Noen spesialdyrkede valmuer inneholder opptil 26 vektprosent opium. Et svært omtrentlig estimat av morfininnholdet i knust valmuehalm kan oppnås ved å dele prosentandelen som forventes i produksjonen av melkesaftmetoden med 8 eller med en empirisk bestemt faktor som er et tall mellom 5 og 15. Normannisk sort P. somniferum , også utviklet i Tasmania , produserer mindre enn 0,04 % morfin, men høyere mengder tebain og oripavin, som også kan brukes til å syntetisere semisyntetiske opioider og andre stoffer som sentralstimulerende midler, emetika, opioidantagonister, antikolinergika og glattmuskelmidler. . På 1950- og 1960-tallet leverte Ungarn nesten 60 % av alle morfinprodukter som ble brukt i medisin. I dag er valmuedyrking lovlig i Ungarn, men størrelsen på valmuefelt er begrenset ved lov til to dekar (8100 m2). Det er lovlig å selge tørkede valmuer i blomsterbutikker for dekorative formål. I 1973 ble det kunngjort at et team ved National Institutes of Health i USA hadde utviklet en metode for fullstendig syntese av morfin, kodein og tebain ved å bruke kulltjære som utgangsmateriale. Det opprinnelige målet med forskningen var oppfinnelsen av hostedempende midler i kodein-hydrokodonklassen (som kan produseres i flere stadier fra morfin, så vel som fra kodein eller tebain). Mye av morfinet som produseres for farmasøytisk bruk over hele verden kan omdannes til kodein, siden konsentrasjonen av sistnevnte i rå opium- og valmuestrå er mye lavere enn morfin; i de fleste deler av verden er bruken av kodein (både som sluttprodukt og forløper) like utbredt som morfin.

Forløper for produksjon av andre opioider

legemidler

Morfin er en forløper i produksjonen av mange opioider som dihydromorfin, hydromorfon, hydrokodon og oksykodon, samt kodein, som i seg selv har et stort antall semisyntetiske derivater. Morfin blir ofte behandlet med acetylanhydrid og satt i brann for å lage heroin. Leger i Europa erkjenner i økende grad behovet for oral bruk av morfin med langsom frigjøring som substitusjonsterapi i stedet for metadon og buprenorfin for pasienter som ikke kan tolerere bivirkningene av sistnevnte. Slow-release oral morfin har vært mye og i mange år brukt som opiatvedlikeholdsbehandling i Østerrike, Bulgaria og Slovakia. I andre land, inkludert Storbritannia, brukes det også, men i mindre skala. Morfin med forlenget frigivelse virker lenge nok til å etterligne effekten av buprenorfin, opprettholde konstante blodnivåer, uten topper eller merkbare høyder, men ingen abstinenssymptomer. I tillegg er saktefrigitt oralt administrert morfin en lovende behandling for opiatavhengige pasienter som er følsomme for bivirkningene av buprenorfin og metadon på grunn av deres unaturlige farmakologiske virkning. Heroin og morfin har nesten identisk farmakologi, bortsett fra at heroinmolekylet har to acetylgrupper, noe som øker lipidløseligheten, noe som gjør det mer sannsynlig å krysse blod-hjerne-barrieren og nå hjernen når det injiseres. Når de når hjernen, fjernes disse acetylgruppene og stoffet omdannes til morfin. Dermed kan heroin sees på som en raskere virkende form for morfin.

Ulovlig produksjon og bruk

Morfin produseres ulovlig på flere måter. Ganske sjelden brukes kodein, som finnes i hostemedisiner og reseptbelagte smertestillende midler, i denne prosessen. Denne dimetyleringsreaksjonen fortsetter ofte ved bruk av pyridin og saltsyre. En annen kilde til ulovlig produsert morfin er morfin med forsinket frigjøring, slik som formelen MS-Contin. Morfin kan isoleres fra disse produktene ved enkel ekstraksjon, noe som resulterer i en morfinløsning som er egnet for injiserbar bruk. Som et alternativ til denne administrasjonsmåten kan morfintabletter knuses til et pulver og inhaleres gjennom nesen, eller blandes med vann og injiseres, eller ganske enkelt svelges. Men med denne bruken vil ikke brukeren oppleve full grad av eufori, men effekten vil vare lenger. På grunn av sin vedvarende frigjøring brukes MS-Contin-formelen i noen land sammen med metadon, dihydrokodein, buprenorfin, dihydroetorfin, pyritramid, levo-alfa-acetylmetadol (LAAM) og spesielle hydromorfonformler, som fungerer i 24 timer som vedlikeholdsbehandling og for avrusning av pasienter som er fysisk avhengige av opioider. I tillegg kan morfin gjennom ulike kjemiske reaksjoner omdannes til heroin eller et annet kraftigere opioid. Ved hjelp av spesiell teknologi (der den opprinnelige forløperen er kodein), kan morfin omdannes til en blanding av morfin, heroin, 3-monoacetylmorfin, 6-monoacetylmorfin og kodeinderivater som acetylkodein. Fordi heroin er en av en serie morfin 3,6-diestere, kan morfin omdannes til nikomorfin (Vilan) ved å bruke nikotinsyreanhydrid, dipropanoylmorfin med propionsyreanhydrid, dibutanoylmorfin og disalicyloylmorfon med passende syreanhydrider. For å oppnå et stoff som inneholder en stor mengde 6-monoacetylmorfin, kan niacin (vitamin B3), krystallinsk eddiksyre brukes.

Historie

Opprettelsen av en opiumsbasert eliksir tilskrives imidlertid alkymistene fra bysantinsk tid under den osmanske erobringen av Konstantinopel (Istanbul) eksakt formel var tapt. Rundt 1522 skrev Paracelsus om en opiumsbasert eliksir som han kalte laudanum (fra latin laudare, som betyr "ros"). Han beskrev midlet som et potensielt smertestillende middel, men anbefalte det med måte. På slutten av 1700-tallet, da East India Company begynte å handle opium i hele India, ble et annet opiat kalt laudanum populær blant leger og deres pasienter. Friedrich Sertürner oppdaget først morfin som det første aktive alkaloidet isolert fra opium i desember 1804 i Paderborn, Tyskland. I 1817 markedsførte Serturner and Company stoffet som et smertestillende middel og også som en behandling for alkohol- og opiumsavhengighet. I 1827 begynte kommersielt salg av morfin i et apotek i den tyske byen Darmstadt. Dette apoteket skulle senere utvikle seg til den farmasøytiske giganten Merck, mye takket være salget av morfin. Morfin ble senere funnet å være mye mer vanedannende enn alkohol eller opium. Den omfattende bruken av morfin under den amerikanske borgerkrigen resulterte i over 400 000 tilfeller av såkalt "soldatsyke", eller morfinavhengighet. Denne ideen ble gjenstand for kontrovers, siden det var en antagelse om at selve eksistensen av en slik sykdom var fabrikkert; den første dokumenterte omtalen av uttrykket "soldatens sykdom" forekommer i 1915. Diacetylmorfin (også kjent som heroin) ble syntetisert fra morfin i 1874. I 1898 ble den brakt til markedet av Bayer. Heroin er omtrent 1,5-2 ganger kraftigere enn morfin på vektbasis. På grunn av heroinets fettløselige natur kan det krysse blod-hjerne-barrieren raskere enn morfin, noe som øker avhengighetspotensialet betraktelig. I en studie, ved bruk av ulike subjektive og objektive metoder, var den relative styrken av heroin til morfin (når administrert intravenøst til eks-misbrukere) 1,80–2,66 mg morfinsulfat per 1 mg diamorfinhydroklorid (heroin). I 1914 ble Harrison Narcotic Tax Act vedtatt i USA, noe som gjorde morfin til et kontrollert stoff og gjorde det til en straffbar handling å besitte det uten resept. Inntil heroin først ble syntetisert, var morfin det mest populære narkotiske analgetikumet i verden. Generelt sett, før syntesen av dihydromorfin (ca. 1900 ), dihydromorfinonklassen av opioider (1920-tallet), så vel som oksykodon (1916) og lignende medikamenter, fantes det ingen medikamenter i verden som kunne sammenlignes i effektivitet med opium, morfin og heroin (de første syntetiske opioidene, som petidin, syntetisert i Tyskland i 1937, ville ikke bli oppfunnet før noen år senere). Kodeinanaloger og derivater som dihydrokodein (Paracodin), etylmorfin (dionin) og benzylmorfin (peronin) var semisyntetiske opioidagonister. Selv i dag foretrekker heroinavhengige morfin fremfor alle andre opioider (hvis de ikke får tak i heroin). Under visse forhold (mangel på tilgjengelig morfin), deler hydromorfon, oksymorfon, høye doser oksykodon eller metadon (som på 1970-tallet i Australia) håndflaten. De mest brukte "midlertidige tiltakene" brukt av heroinmisbrukere for å lette abstinens er kodein, samt dihydrokodein og valmuehalmderivater som valmuebelger og valmuefrøte, propoksyfen og tramadol. Strukturformelen til morfin ble bestemt i 1925 av Robert Robinson. Minst 3 metoder er patentert for fullstendig syntese av morfin fra materialer som kulltjære og petroleumsdestillater, med den første metoden beskrevet i 1952 av Dr. Marshall D. Gates Jr. ved University of Rochester. Til tross for dette oppnås fortsatt mest morfin fra opiumsvalmuen, enten ved tradisjonelle metoder (samle melkesaften fra umodne valmuefrukter) eller ved prosesser med valmuestrå, tørkede boller og stengler fra planten (den mest populære metoden ble oppfunnet i 1925 og beskrevet i 1930 av den ungarske kjemikeren Janos Kabai). I 2003 ble endogent morfin produsert i menneskekroppen oppdaget. For dette tok forskerne 30 år med kontroverser og formodninger. Det var kjent at det er en reseptor i menneskekroppen som bare reagerer på morfin, μ3-opioidreseptoren. Spormengder av endogent morfin er funnet i humane celler som dannes som respons på neuroblastomkreftceller.

Samfunn og kultur

lovlig status

Ulovlig bruk

Eufori, fullstendig undertrykkelse av stress og alle aspekter ved smerte ("lidelse"), økt empati og pratsomhet, behagelige opplevelser i kroppen og lindring av angstsymptomer (angstsymptomer) er de effektene som oftest forårsaker psykologisk avhengighet og er derfor de viktigste. årsak til overdose av opiat. , og i fravær av en dose - et alvorlig abstinenssyndrom. Som prototypen på en hel klasse medikamenter har morfin alle sine egenskaper og har et høyt potensial for misbruk. Samfunnets holdning til rusmidler bestemmes i stor grad av holdningen til morfinavhengighet. Dyre- og menneskestudier og kliniske data støtter påstanden om at morfin er et av de mest euforiske stoffene på planeten, og at morfin og heroin ikke kan skilles fra hverandre ved noen administrasjonsmåte (annet enn intravenøs) fordi heroin er prodrug for å levere morfin til kroppen. Kjemisk modifisering av strukturen til morfinmolekylet tillater produksjon av andre euforiske stoffer som dihydromorfin, hydromorfon (Dilaudid, Hydal) og oksymorfon (Numorphan, Opana), samt tre metylerte ekvivalenter av sistnevnte (dihydrokodein, hydrokodon, oksykodon) . I tillegg til heroin inkluderer 3,6-morfinesterkategorien dipropanoylmorfin, diacetyldihydromorfin og andre stoffer som nikomorfin og andre semisyntetiske opioider som desomorfin, hydromorfinol, etc. Generelt omfatter misbruk av morfin å ta mer enn det som er foreskrevet av lege, eller bruk av morfin uten resept og medisinsk tilsyn, lage og bruke injeksjoner fra morfintabletter, blande morfin med stoffer som alkohol, kokain og lignende, for å øke effekten. , og/eller bruk av metoder som forstyrrer virkningsmekanismen til morfin med forlenget frigivelse, som å tygge tabletter eller knuse dem til et pulver, etterfulgt av inhalering eller å lage injeksjoner. Sistnevnte metode er svært tidkrevende og brukes sammen med tradisjonelle metoder røyke opium. Morfin blir sjelden sett på som et gatestoff, selv om det brukes der det er tilgjengelig, i form av injiserbare ampuller, rent farmasøytisk pulver og oppløselige tabletter. Morfin er også tilgjengelig som en pasta, som brukes til fremstilling av heroin, som kan røykes eller omdannes til et løselig salt og injiseres. Valmuestrå, som opium, kan inneholde morfin, som varierer i renhet fra valmuete til nesten farmasøytiske nivåer (med det endelige stoffet ikke bare inneholder morfin, men også de andre 50 alkaloidene som finnes i opium).

Slangbetegnelser

På gata heter morfin "M", "søstermorfin", "vitamin M", "morpho" osv. MS Contin-tabletter blir referert til som "misties" og 100 mg tabletter med forsinket frigjøring som "grå" eller "blockbuster"-tabletter. «Speedball» er en blanding av stoffer der noen grunnstoffer kompenserer for andre, for eksempel kan morfin blandes med kokain, amfetamin, metylfenidat eller lignende stoffer. Det injiserbare kombinasjonsstoffet Blue Velvet er en blanding av morfin med antihistaminen Tripelennamid (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamin), og er mindre vanlig brukt som klyster; samme begrep refererer til en blanding av tripelennamin og dihydrokodein eller kodeintabletter eller siruper tatt oralt. "Morphia" er et foreldet offisielt navn på morfin, som også brukes som et slanguttrykk. Driving Miss Emma er morfin tatt gjennom munnen. Tabletter for generell bruk (hurtigoppløselige hypodermiske tabletter som også kan administreres oralt eller sublingualt eller bukkalt), samt noen handelsnavn for hydromorfon, kalles også "Shake & Bake" eller "Shake & Shoot". Morfin (spesielt diacetylmorfin, det vil si heroin) kan røykes, denne metoden kalles også "Chasing The Dragon" ("chasing the Dragon"). Prosessen med relativt rå acetylering for å omdanne morfin til heroin og relaterte stoffer rett før bruk kalles "AAing" (eddiksyreanhydrid) eller "hjemmebakt" ("hjemmelaget"), og sluttproduktet kalles også "hjemme- bake" eller "blå heroin" (ikke å forveksle med "magisk blå heroin" (Blue Magic - 100 % ren heroin), samt hostemedisin kalt Blue Morphine eller Blue Morphone, eller med "Blue Velvet").

Tilgjengelighet av morfin i utviklingsland

Til tross for at morfin er billig, har ofte folk i fattige land ikke råd til å kjøpe det. I følge data fra 2005 levert av International Narcotics Control Board (etablert i 1964 under 1961-konvensjonen, sammensatt av 13 medlemmer valgt av ECOSOC for 5 år og som handler i deres personlige egenskap), blir 79 % av morfin konsumert i 6 land i verden - Australia, Canada, Frankrike, Tyskland, Storbritannia og USA. Mindre velstående land, der 80 % av verdens befolkning bor, bruker bare rundt 6 % morfin. I noen land er import av morfin effektivt forbudt, mens i andre er stoffet så å si utilgjengelig, selv for å lindre sterke smerter hvis en person dør. Eksperter mener at morfins utilgjengelighet skyldes avhengighetspotensialet. Men til tross for disse egenskapene til morfin, mener mange vestlige leger at det kan brukes med en påfølgende gradvis dosereduksjon ved slutten av behandlingen.

: Tagger

Liste over brukt litteratur:

Morfinsulfat. Amerikaneren Society of Health-System Pharmacists. Hentet $1 $2. Sjekk datoverdier i: |accessdate= (hjelp)

Beskrivelse av morfin

Morfin (Morphinum) er et opioidanalgetikum (hovedalkaloidet til opium) - et medikament som brukes i medisin som et sterkt smertestillende middel.

Merk følgende! I forhold til morfin er det en lovbegrensning for bruk. Det tilhører liste II på listen over narkotiske stoffer, psykotrope stoffer og deres forløpere, hvis sirkulasjon er underlagt kontroll i Russland.

Farmakologiske egenskaper

Morfin tilhører den farmakologiske gruppen "Analgetika". Den har en selektiv evne til å undertrykke følelsen av smerte gjennom dens påvirkning på sentralnervesystemet.

Hvordan virker morfin?

Bryter overføringen av sensitive og smerteimpulser gjennom nevroner ved å aktivere det endogene antinociceptive systemet.
Endrer oppfatningen av smerte, påvirker sentrene i hjernen.

Virkning av morfin

Effekten av morfin på menneskekroppen er som følger.

Indikasjoner

Indikasjoner for bruk av morfin i medisin skyldes dets smertestillende effekt.

Hva brukes morfin til?

For å lindre smerte i tilfelle skade, og dermed forhindre utvikling av sjokk.
Søknad om hjerteinfarkt lindrer smerte og forhindrer kardiogent sjokk, som truer livet til pasienten.
Den vanligste bruken av morfin er hos kreftpasienter med uutholdelige smerter som ikke er mottagelig for andre legemidler.
Med et alvorlig angrep av angina pectoris.
Det brukes i perioden med forberedelse til operasjon, samt smertelindring etter operasjon.

Og det brukes også som et ekstra middel for epidural og spinal anestesi.

Bivirkninger

Morfin har en giftig effekt på alle organer. De viktigste bivirkningene er som følger.

Alvorlighetsgraden av bivirkningene avhenger av dosen og varigheten av bruken.

Kontraindikasjoner

En absolutt kontraindikasjon er overfølsomhet for opiater.

Morfin er kontraindisert for:

nyresvikt;
magesmerter av ukjent etiologi;
traumatisk hjerneskade;
epilepsianfall;
økt intrakranielt trykk;
koma;
barns alder opp til 2 år.

Morfin er kontraindisert for lindring av fødselssmerter fordi det kan forårsake respirasjonsdepresjon.

Gitt den negative effekten av alkaloid på mange systemer og organer, er bruken begrenset hos personer med kroniske sykdommer.

Bruk morfin med forsiktighet hos følgende pasienter.

KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom), inkludert bronkial astma.
Kirurgiske inngrep på organene i fordøyelsessystemet, inkludert de med kolelithiasis.
Operasjoner på urinorganene.
Inflammatorisk tarmsykdom.
Forsnævring av urinveiene.
Alkoholisme.
Hyperplasi av prostata.
Suicidale tendenser.
emosjonell labilitet.

Ved astenisk tilstand, så vel som hos eldre pasienter og i barndommen, er den potensielle skaden i forhold til forventet nytte. Morfin brukes ikke sammen med andre narkotiske analgetika. I behandlingsperioden bør det utvises forsiktighet ved transport eller arbeid som krever konsentrasjon.

Bruk hos kreftpasienter

Morfin i onkologi brukes hos pasienter i tredje stadium av sykdommen med uutholdelig smerte.

Medisinske stoffer som brukes i onkologi:

"Morfinhydroklorid";
"Morfinsulfat";
"Morfin".

Forberedelser

Preparater som inneholder dette alkaloidet er tilgjengelige i forskjellige doseringsformer - granulat for oppløsning, kapsler og tabletter med langvarig virkning, injeksjon og rektale suppositorier.

Det er også syntetiske stoffer som erstatter morfin, som skiller seg fra det i kjemisk struktur, men ligner det i farmakologisk virkning.

Alle legemidler utstedes strengt på resept, da narkomane misbruker morfin og dets derivater.

Morfinforgiftning

Morfinforgiftning i hjemmet eller i medisinske omgivelser kan oppstå ved et uhell eller med vilje med den hensikt å begå selvmord. Hos voksne oppstår det etter inntak av mer enn 0,1 gram og er ikke avhengig av doseringsformen og administrasjonsmåten. Alkaloidet forårsaker forgiftning etter administrering av denne dosen i et stikkpille gjennom endetarmen, inntak eller injeksjon i en vene og under huden. Etter avhengighet øker den toksiske dosen. Det kliniske bildet av forgiftning ligner en alkoholisk koma.

pupilleinnsnevring

Tegn på forgiftning er som følger.

I begynnelsen av rusen vises eufori, angst, munntørrhet.
Med en økning i symptomer, forsterkes hodepine, kvalme, oppkast med trang til å urinere ofte.
Videre øker døsigheten. Pasienten faller i stupor, som blir til koma.
Et betydelig symptom er en kraftig innsnevring av pupillene.
Det ledende symptomet på morfinforgiftning er respirasjonssvikt, som reduseres kraftig til 1–5 ganger per minutt.
Hvis morfinmotgiften ikke gis i tide, oppstår døden på grunn av lammelse av respirasjonssenteret.

Den dødelige dosen av morfin når den tas oralt er 0,5-1 gram, og når den administreres intravenøst - 0,2. Men med morfinisme øker den til 3-4 gram på grunn av avhengighet.

Ved morfinforgiftning er motgiften nalokson og nalorfin. De administreres intravenøst 1-2 ml løsning. Hjelp til pasienten består i kunstig ventilasjon av lungene og intravenøs administrering av enhver morfinantagonist - "Naloxone" eller "Nalorphine". De eliminerer eufori, svimmelhet, gjenoppretter pusten. Introduksjonen av legemidler gjentas til symptomene på overdose forsvinner. På sykehuset gjøres også blærekateterisering på grunn av spasme i utskillelsesurinveiene.

Morfinisme

Som et resultat av hyppig bruk av et narkotisk medikament som bedøvelse for somatiske sykdommer, utvikler morfinisme - en avhengighet. Når det brukes, forbedrer stoffet humøret, forårsaker eufori. Dette er grunnen til at det må gjenbrukes.

Morfin - hva er det? Svar til spørsmål stilt finner du ut nedenfor. I tillegg vil vi snakke om hva dette stoffet brukes til, hvordan det brukes, etc.

Morfin - hva er det?

PÅ ren form stoffet "Morfin" er et krystallinsk hvitt pulver. Forresten, "Morphine" er det utdaterte navnet. Det bør spesielt bemerkes at navnet på dette stoffet kommer fra navnet til den greske guden Morpheus, som befalte drømmer. Morfin er en medisin som er et opiumalkaloid. Den er laget av tørket saft fra opiumsvalmuen. I tillegg kan et slikt stoff finnes i sammensetningen av slike urter som stephania, månefrø, synomenium, etc.

Historiereferanse

Morfin - hva er det? Det er et medikament med smertestillende, beroligende og hypnotisk effekt. Et stoff laget på grunnlag av et slikt stoff ble aktivt brukt i medisinsk praksis så tidlig som i 1805. Ikke et eneste sykehus kunne klare seg uten det under den amerikanske borgerkrigen. Som et sterkt smertestillende medikament ble det gitt til sårede soldater intravenøst og intramuskulært etter kirurgiske inngrep. Dette lettet deres lidelser betydelig. Det skal imidlertid bemerkes at et slikt middel raskt ble vanedannende. Snart fikk tilstanden som pasienten ble utsatt for etter langvarig bruk av medisinen et navn som "soldatens sykdom."

Som du vet, på begynnelsen av forrige århundre, ble morfin ikke bare brukt av militæret, men også av leger som ved hjelp av det ønsket å bli kvitt følelsen av tretthet.

Frigjøringsform for legemidlet

Legemidlet "Morfin" er tilgjengelig i form av tabletter på 0,01 g, en 1% løsning i ampuller og i et 1 ml sprøyterør.

Legemiddelegenskaper

Når vi beskriver morfin (medisin), kan vi merke oss følgende funksjoner:

Dette stoffet produseres i form av hvite nåleformede krystaller eller et hvitt krystallinsk pulver, som blir litt gult eller grått under lagring.
Et slikt middel er sakte løselig i vann og lite løselig i alkohol. Det er uforenlig med alkalier. Den tilberedte løsningen må steriliseres ved 100°C i en halv time. For stabilisering, legg til
Smeltepunktet for dette preparatet er 254°C.
Den spesifikke rotasjonen av løsningen er 2%.
Antenner ved 261°C.
Selvantennelse skjer ved 349°C.

Farmakodynamikk

Morfin er et medikament som er medlem av gruppen opioidanalgetika. Det forårsaker eufori, reduserer smertesymptomer, forårsaker en følelse av sinnsro, forbedrer humøret, gir lyse utsikter, uavhengig av den virkelige tilstanden. Det er disse egenskapene denne medisinen bidra til dannelsen av fysisk og mental avhengighet.

I høye doser har dette stoffet en ganske sterk hypnotisk effekt. I tillegg hemmer morfin alle betingede reflekser, forårsaker miose og reduserer hostesenterets eksitabilitet. Økende muskeltonus Indre organer, fremmer det spasmer i lukkemuskelen til Oddi og galleveiene. I tillegg svekker et slikt stoff tarmens motilitet betydelig, men akselererer samtidig tømming og øker magemotiliteten.

Farmakokinetikk

Oftest foreskrives morfin (smertestillende) intravenøst, subkutant og intramuskulært. Imidlertid er rektal, oral, epidural eller intratekal bruk også mulig. Dette stoffet absorberes ganske raskt. Omtrent 20-40 % av stoffet binder seg til plasmaproteiner. Legemidlet "Morfin" krysser placenta og kan forårsake åndedrettssvikt hos fosteret. Det bør også bemerkes at dette stoffet bestemmes i morsmelk.

Ved intramuskulær injeksjon utvikles effekten av morfin etter ca 15-26 minutter. Maksimal fordeling i blodet oppnås etter 35-45 minutter og varer i ca. 3-5 timer.

Legemidlet "Morfin": søknad

Legemidlet "Morfin" brukes som et smertestillende middel for ulike sykdommer og skader, som er ledsaget av ganske sterk smerte. I tillegg brukes den under forberedelse til operasjon, så vel som i postoperativ periode. Det er ofte foreskrevet for søvnløshet, sterk hoste og kortpustethet på grunn av akutt

Noen ganger brukes midlet "Morfin" i røntgenpraksis under studiet av mage, galleblæren og 12-kolon. Dette skyldes det faktum at introduksjonen av dette stoffet bidrar til å øke tonen i musklene i magen, øke peristaltikken og akselerere tømming. Takket være denne effekten blir det mye lettere for spesialister å identifisere sår og svulster i indre organer.

Indikasjoner for bruk

Som du vet, bidrar morfin i kreft til rask eliminering av smerte, noe som i stor grad letter pasientens tilstand. I denne forbindelse bør det bemerkes at dette verktøyet:

undertrykker alvorlig smertesyndrom under skader, ondartede neoplasmer, hjerteinfarkt og ;
brukes som et tilleggsmiddel til lokal eller under operasjon;
noen ganger brukt til fødsel, hoste (hvis andre midler er ineffektive) og lungeødem;
er foreskrevet før en røntgenundersøkelse av mage, tolvfingertarm og galleblæren.

Kontraindikasjoner for bruk

Et slikt medikament anbefales ikke for bruk med overfølsomhet overfor komponentene, depresjon av respirasjonssenteret (for eksempel mot bakgrunn av medikament- eller alkoholforgiftning) og sentralnervesystemet, så vel som med paralytisk ileus. I tillegg kan morfin ikke brukes til spinal og epidural anestesi.

Bruk med ekstrem forsiktighet

Bruk dette middelet med ekstrem forsiktighet bør være for magesmerter av ukjent årsak, angrep av bronkial astma, arytmi, kramper, rusavhengighet, alkoholisme, selvmordstendenser, kolelitiasis, samt under kirurgisk inngrep på urinsystemet og fordøyelseskanalen. I tillegg bør et slikt medikament brukes nøye ved hjerneskader, prostatahyperplasi, lever- eller nyresvikt, urethral striktur, hypotyreose, alvorlig inflammatoriske sykdommer tarmer, epileptisk syndrom, graviditet, amming og etter operasjon i galleveiene. Morfin bør også brukes med ekstrem forsiktighet ved alvorlige pasienters tilstand, hos eldre og i barndommen.

Dosering

Etter å ha svart på spørsmålet om hva morfin er, hva det er, bør du også snakke om dosene.

Ved oral administrering bør pasienten alltid konsultere lege. Tross alt bør behandling velges avhengig av den individuelle følsomheten og alvorlighetsgraden av smertesyndromet. En enkelt dose av dette legemidlet er 10-20 mg for voksne og 0,2-0,8 mg/kg for barn.

For langtidsvirkende kapsler bør en enkeltdose være 10-100 mg to ganger daglig. For subkutan injeksjon - 1 mg, og for intramuskulær og intravenøs - 10 mg hver. Maksimal daglig dose er 50 mg. Hvis pasienten trenger rektal administrasjon, så bør du først rense tarmene. For voksne er stikkpiller foreskrevet i en mengde på 30 mg hver 13. time.

Overdose

Ved feil bruk av dette verktøyet kan pasienten oppleve følgende bivirkninger:

kald og klam svette;
forvirring;
utmattelse;
miosis;
døsighet;
intrakraniell hypertensjon;
bradykardi;
nervøsitet;
alvorlig svakhet;
hypotermi;
langsom;
tørr i munnen;
angst;
delirisk psykose;
svimmelhet;
senke blodtrykket;
hallusinasjoner;
kramper;
muskelstivhet osv.

Morfin er et smertestillende middel av opiattype som selges under ulike handelsnavn. Virkningen er rettet direkte til CNS (sentralnervesystemet) for å redusere smertefølelsen. Kan brukes mot akutte smerter og kroniske smerter. Legemidlet kan administreres oralt, intramuskulært, subkutant, intravenøst, inn i rommet rundt ryggmargen eller rektalt. Den største effekten oppnås etter ca. 20 minutter ved intravenøs administrering og 60 minutter ved oral administrering, og effektens varighet er 3-7 timer. Det finnes også langtidsvirkende medikamenter.

... handlinger og brukes som hostestillende, narkotiske smertestillende. Kodein er et opioidanalgetikum som fungerer som hydrokodon. En liten mengde kodein i kroppen blir til. Den nøyaktige virkningsmekanismen til dette stoffet er ukjent.

Potensielt alvorlige bivirkninger inkluderer respirasjonsdepresjon og lavt blodtrykk. Midlet har et høyt potensial for avhengighet og misbruk. Hvis dosen reduseres etter langvarig bruk, kan det oppstå abstinenssymptomer. Vanlige bivirkninger inkluderer døsighet, oppkast og forstoppelse. Forsiktighet bør utvises ved bruk under graviditet eller amming, da stoffet vil påvirke spedbarnet.

Morfin ble først isolert av Friedrich Sertürner mellom 1803 og 1805. Han antas å ha vært den første til å isolere den aktive ingrediensen fra planter. Merck begynte å selge den kommersielt i 1827. Den ble enda mer utbredt etter oppfinnelsen av den hypodermiske sprøyten i 1853-1855. Serturner kalte stoffet morfin etter Morpheus, den greske drømmeguden, med henvisning til dets evne til å indusere døsighet.

Hovedkilden til morfin er opiumsvalmue-isolatet. I 2013 ble det produsert anslagsvis 523 000 kg av dette stoffet. Omtrent 45 000 kg har blitt brukt direkte mot smerte, en 4-dobling de siste 20 årene. Mest av alt ble verktøyet brukt til dette formålet i de utviklede landene i verden. Omtrent 70 % brukes til å produsere andre opioider som hydromorfon, oksykodon, heroin og metadon. Dette stoffet er Schedule II i USA, Klasse A i Storbritannia og Schedule I i Canada. Det er på WHOs modellliste over essensielle medisiner, en liste over de viktigste medisinene som trengs i et vanlig helsesystem.

Søknad i medisin

Morfin brukes hovedsakelig til å behandle akutte og kroniske alvorlige smerter. Dette stoffet brukes også ofte mot smerter fra hjerteinfarkt og under fødsel. Imidlertid er det bekymring for at det kan øke dødeligheten ved hjerteinfarkt uten ST-segmentforstørrelse. Morfin brukes også tradisjonelt i behandlingen av akutt lungeødem. Selv om en gjennomgang fra 2006 fant lite bevis for å støtte denne praksisen.

Hurtig frigjøring av morfin er nyttig for å redusere symptomene på akutt dyspné fra kreft- og ikke-kreftårsaker. Hvis du er kortpustet i hvile eller ved minimal anstrengelse fra tilstander som avansert kreft eller kardiorespiratoriske sykdommer i terminaltrinn, regelmessig lavdoseformulering med forsinket frigjøring reduserer trygt dyspné i betydelig grad, og fordelene vedvarer over tid.

Den smertestillende effekten varer ca. 3-7 timer. Morfin er også tilgjengelig som substitusjonsterapi med langsom frigjøring (OST) i Østerrike, Slovenia og Bulgaria for rusavhengige som ikke tåler metadon eller buprenorfin.

Video om morfin

Kontraindikasjoner

Relative kontraindikasjoner for bruk av morfin inkluderer:

respirasjonsdepresjon når passende utstyr ikke er tilgjengelig.

Selv om tidligere antatt å være kontraindisert ved akutt pankreatitt, viser en gjennomgang av litteraturen ingen bevis.

Bivirkninger av morfin

Generelt og kortsiktig

tørr i munnen;
døsighet.

Annen

opioidavhengighet;
reduksjon i seksuell lyst;
brudd på seksuell funksjon;
reduksjon i testosteronnivåer;
immunsvikt;
opioid-indusert unormal følsomhet for smerte;
uregelmessig menstruasjon;
økt risiko for fall;
langsom pust;
forstoppelse.

Som loperamid og andre opioider, virker morfin på den intermuskulære plexus i tarmen, reduserer tarmmotiliteten, og forårsaker derved forstoppelse. Effekten av morfin på mage-tarmkanalen er hovedsakelig mediert av μ-opiatreseptorer i tarmen. Ved å hemme gastrisk tømming og redusere propulsiv tarmmotilitet, reduserer stoffet hastigheten på innholdets passasje gjennom tarmene. En reduksjon i tarmsekresjon og en økning i tarmvæskeabsorpsjon bidrar også til effekten av forstoppelse. Opioider kan også virke indirekte på tarmen gjennom toniske tarmspasmer etter hemming av dannelsen av nitrogenoksid. Denne effekten har blitt vist hos dyr når L-arginin, en nitrogenoksidforløper, reverserte morfininduserte endringer i tarmmotilitet.

Hormonell ubalanse

Kliniske studier har konsekvent konkludert med at morfin, som andre opioider, ofte forårsaker hypogonadisme og hormonelle ubalanser hos kroniske brukere av begge kjønn. Denne bivirkningen er doseavhengig og oppstår ved terapeutisk og rekreasjonsbruk. Morfin kan forstyrre menstruasjonen hos kvinner ved å undertrykke nivåene av luteiniserende hormon. Mange studier viser at majoriteten (kanskje til og med 90 %) av kroniske opiatbrukere har opioid-indusert hypogonadisme. Denne effekten kan føre til økt sannsynlighet for osteoporose og benbrudd hos kroniske morfinbrukere. Etter ulike forskeres antagelser er effekten midlertidig. I 2013 var effekten av lavdose eller akutt morfinbruk på det endokrine systemet fortsatt uklart.

Innvirkning på menneskelige aktiviteter

De fleste anmeldelser konkluderer med at opioider gir minimal svekkelse i menneskelig ytelse på tester av sensoriske, motoriske eller oppmerksomhetsrelaterte evner. Nyere studier har imidlertid vært i stand til å vise noen morfininduserte forstyrrelser, noe som ikke er overraskende gitt at det virker som et CNS-dempende middel. Det resulterte i nedsatt funksjon ved den kritiske flimmerfrekvensen (et mål på generell CNS-arousal) og nedsatt ytelse på Maddox Wing-testen (et mål på øyeaksens avbøyning). Flere studier har undersøkt effekten av morfin på motoriske evner; en høy dose kan svekke fingertap og evnen til å opprettholde permanent reduserte nivåer av isometrisk styrke (dvs. finmotorisk svekkelse), selv om studier ikke har funnet en sammenheng mellom dette stoffet og grovmotoriske ferdigheter.

Når det gjelder kognisjon, viste en studie at morfin kan påvirke anterograd og retrograd hukommelse negativt, men disse effektene er minimale og kortvarige. Generelt forventes akutte doser av opioider hos ustabile personer å gi mindre effekter på enkelte sensoriske og motoriske evner, og muligens også på oppmerksomhet og kognisjon. Det er sannsynlig at effekten av morfin vil være mer uttalt hos opioidnaive pasienter enn hos kroniske opioidbrukere.

Hos kroniske opiatbrukere, som ved kronisk opioidanalgetisk behandling (CTOA) for behandling av alvorlige, kroniske smerter, viste atferdstesting normal funksjon på tester av persepsjon, kognisjon, koordinasjon og atferd i de fleste tilfeller. En fersk studie analyserte pasienter på CTOA for å finne ut om de kunne kjøre trygt. Resultatene av denne studien tyder på at vedvarende opioidbruk ikke i betydelig grad svekker kjøreevnen (dette inkluderer fysiske, kognitive og perseptuelle ferdigheter). Pasienter på CTOA viste rask gjennomføring av oppgaver som krever respons for vellykket gjennomføring (for eksempel i den sammensatte Ray-testen), men gjorde flere feil enn deltakerne i kontrollgruppen. Pasienter på CTOA viste ikke mangler i visuell-romlig persepsjon og organisering (som vist i WAIS-R Block Design Test), men viste mangler i umiddelbar og kortsiktig visuell hukommelse (som vist i Rey Complex Figure Reproduction Test). Disse pasientene viste ikke svekkelser i høyere ordens kognisjon (dvs. planlegging). De så ut til å ha problemer med å følge instruksjoner og var utsatt for impulsiv oppførsel, men ble ikke funnet å være statistisk signifikante. Viktigere, denne studien viste at pasienter på CTOA ikke har mangler i visse domener, noe som støtter oppfatningen om at kronisk opioidbruk har liten effekt på psykomotoriske, kognitive eller nevropsykologiske funksjoner.

Forsterkende effekt

Avhengighet

Morfin er et svært vanedannende stoff. I kontrollerte studier som sammenlignet de fysiologiske og subjektive effektene av morfin og heroin hos personer som tidligere var avhengige av opiater, viste ikke forsøkspersonene en preferanse for ett medikament fremfor det andre. Ekvivalente doser som ble administrert hadde sammenlignbare handlingsforløp, uten forskjell i forsøkspersonens selvrapporterte følelser av eufori, ambisjon, nervøsitet, avslapning, sløvhet eller døsighet. Korttidsstudier av avhengighet av de samme forskerne viser at toleranse for heroin og morfin utviklet seg i samme hastighet. Sammenlignet med opioider som hydromophron, fentanyl, petidin/meperidin og oksykodon, viste tidligere rusavhengige en klar preferanse for heroin og morfin, noe som tyder på at de er spesielt utsatt for misbruk og avhengighet. Morfin og heroin er også mye mer sannsynlig å produsere eufori og andre positive subjektive effekter sammenlignet med de andre opioidene som er oppført. Tidligere avhengiges preferanse for morfin og heroin fremfor andre opioider kan også skyldes at heroin (også kjent som morfindiacetat, morfindiacetyl eller diamorfin) er en ester og prodrug av morfin. Og dette betyr i hovedsak at disse er identiske medikamenter in vivo. Heroin omdannes til morfin før det binder seg til opioidreseptorer i hjernen og ryggmargen, hvor morfin gir de subjektive effektene som narkomane søker.

Toleranse

Toleranse for de smertestillende effektene av morfin utvikler seg ganske raskt. Ulike hypoteser har blitt fremsatt for hvordan avhengighet utvikler seg, inkludert opioidreseptorfosforylering (som vil endre reseptorkonformasjon), funksjonell frakobling av reseptorer og G-proteiner (som fører til desensibilisering), internalisering av μ-opioidreseptorer og/eller reseptornedregulering (reduksjon). i antall tilgjengelige reseptorer for morfin) og regulering av cAMP-veien (en motreguleringsmekanisme for opioideffekter). CCK kan formidle noen av de motreguleringsveiene som er ansvarlige for opioidtoleranse. CCK-antagonistmedisiner, spesielt proglumid, har vist seg å bremse utviklingen av morfintoleranse.

Avhengighet og abstinenssyndrom

Å stoppe morfindosering skaper et prototypisk opioidabstinenssyndrom, som, i motsetning til barbiturater, alkohol, benzodiazepiner, beroligende midler eller sovemedisiner, ikke i seg selv er dødelig hos nevrologisk friske pasienter uten hjerte- eller lungeproblemer.

Akutt seponering av morfin, sammen med ethvert annet opioid, går gjennom en rekke trinn. Andre opioider varierer i intensitet og lengde, og svake opioider og blandede agonist-antagonist-opioider kan oppleve akutte abstinenssymptomer som ikke kulminerer. Den:

Stadium I, 6-14 timer etter siste dose: trang til medikamenter, angst, irritabilitet, svette og mild til moderat dysfori.
Stadium II, 14-18 timer etter siste dose: gjesping, mild depresjon, alvorlig svette, rennende øyne, gråt, hodepine, rennende nese, dysfori, samt en økning i symptomene ovenfor, "narkotisk søvn" (en tilstand som ligner til våken transe).
Stadium III, 16-24 timer etter siste dose: rhinoré (rennende nese), symptomene ovenfor blir mer intense, utvidede pupiller, piloereksjon (gåsehud), muskelrykninger, hetetokter, frysninger, verkende bein og muskler, tap av matlyst og utseendet til tarmspasmer.
Stadium IV, 24-36 etter siste dose: symptomene ovenfor blir mer intense, inkludert alvorlige kramper og ufrivillige sparkebevegelser i bena (restless legs syndrome), løs avføring, søvnløshet, lett feber, økt blodtrykk, økt respirasjonsfrekvens og respirasjonsvolum, takykardi (økt hjertefrekvens), kvalme, angst.
Stadium V, 36 til 72 timer etter siste dose: symptomene ovenfor blir mer intense, embryoets stilling, oppkast, løs og hyppig flytende diaré, noe som noen ganger kan fremskynde tiden for passasje av mat, vekttap på 2 til 5 kg på 24 timer, øke leukocyttnivået og andre endringer i blodet.
Trinn VI etter fullføring av trinnene beskrevet ovenfor: appetitten er gjenopprettet og normal funksjon tarm, begynner overgangen til postakutte og kroniske symptomer, som hovedsakelig er psykologiske, men som også kan omfatte overfølsomhet for smerte, hypertensjon, kolitt eller andre kontraktile gastrointestinale plager, og problemer med vektkontroll i begge retninger.

I de sene stadiene av abstinenssyndromet har ultralydtegn på pankreatitt blitt påvist hos noen pasienter og er antagelig assosiert med spasmer i bukspyttkjertelsfinkteren til Oddi.

Abstinenssymptomer forbundet med morfinavhengighet oppleves vanligvis kort tid før neste planlagte dose, noen ganger i flere timer (oftest 6-12 timer) etter siste dose. Tidlige symptomer inkluderer rennende øyne, diaré, søvnløshet, rennende nese, dysfori, gjesping, svetting og i noen tilfeller sterk trang til narkotika. Alvorlig hodepine, rastløshet, tap av appetitt, irritabilitet, kroppssmerter, sterke magesmerter, kvalme og oppkast, skjelvinger og økt trang til medikamenter vises etter hvert som syndromet utvikler seg. Alvorlig depresjon og oppkast er svært vanlig. I løpet av den akutte abstinensperioden stiger det systoliske og diastoliske blodtrykket, vanligvis utover premorfinnivået, og hjertefrekvensen øker, med potensial til å forårsake hjerteinfarkt, blodpropp eller hjerneslag.

Frysninger eller paroksysmale kuldefølelser gåsehud, vekslende med rødme (hetetokter), sparkebevegelser i bena og overdreven svette - også karakteristiske symptomer. Det er sterke smerter i bein og muskler i rygg og lemmer og muskelspasmer. Når som helst under denne prosessen, kan et passende medikament administreres for å reversere abstinenssymptomene dramatisk. Toppen av de viktigste abstinenssymptomene inntreffer mellom 48 og 96 timer etter siste dose, og de forsvinner etter ca. 8-12 dager. Plutselig abstinens hos svært avhengige pasienter med dårlig helse er sjelden dødelig. Uttak av morfin anses som mindre farlig enn alkohol, benzodiazepiner eller barbiturater.

Den psykologiske avhengigheten forbundet med rusavhengighet er kompleks og langvarig. Lenge etter at det fysiske behovet for morfin har gått over, fortsetter den rusavhengige vanligvis å tenke og snakke om bruken (eller andre rusmidler) og føler seg rar eller overveldet til å takle daglige aktiviteter uten eksponering for stoffet. Psykologisk abstinens er vanligvis en veldig lang og smertefull prosess. Ofte lider rusavhengige av angst, alvorlig depresjon, søvnløshet, humørsvingninger, hukommelsestap (glemsomhet), lav selvtillit, forvirring, paranoia og andre. psykiske lidelser. Uten intervensjon vil syndromet gå sin gang, og for det meste vil åpenlyse fysiske symptomer forsvinne innen 7-10 dager, inkludert psykologisk avhengighet. Stor sjanse tilbakefall etter morfinabstinens eksisterer med mindre det er en endring i det fysiske miljøet eller atferdsmotiver som stimulerte misbruket. Bevis for de vanedannende og forsterkende effektene av morfin er tilbakefallsfrekvensen. Morfin- og heroinmisbrukere har en av de høyeste forekomstene av alle rusmiddeltilbakefall, opptil 98 % ifølge noen medisinske eksperter.

Overdose

Alvorlig overdose kan forårsake kvelning og død fra respirasjonsdepresjon dersom personen ikke umiddelbart får legehjelp. Behandling inkluderer administrering av nalokson. Sistnevnte reverserer effekten av morfin fullstendig, men kan føre til umiddelbar opptreden av abstinenssymptomer hos opiatavhengige personer. Flere doser kan være nødvendig.

Minimum dødelig dose er 200 mg, og i etuiet overfølsomhet plutselig død kan forårsake en dose på 60 mg. Ved alvorlig medikamentavhengighet (høy toleranse) kan en dose på 2000-3000 mg per dag bli tolerabel.

Farmakologi

Farmakodynamikk

Endogene opioider inkluderer endorfiner, dynorfiner, enkefaliner og til og med morfin i seg selv. Det ser ut til å etterligne endorfiner. Endorfiner, en forkortelse av begrepet "endogene morfiner", er ansvarlige for smertelindring (smertereduksjon), og forårsaker døsighet og nytelse. De kan frigjøres som svar på smerte, trening, orgasme eller spenning.

Morfin er prototypestoffet og standarden som alle andre opioider testes mot. Den interagerer hovedsakelig med μ-δ-opioidreseptorheteromeren. μ-bindingssteder er diskret fordelt i den menneskelige hjerne, med høy tetthet i bakre cerebellar mandel, thalamus, hypothalamus, caudate nucleus, putamen og noen områder av cortex. De finnes også på de terminale aksonene til primære afferente nevroner i de tynne platene I og II (gelatinøs substans) i ryggmargen, så vel som i ryggmargen i trigeminusnerven.

Morfin er en fenantrenopioidreseptoragonist, dens hovedeffekt er binding og aktivering av μ-opioidreseptorer i CNS. Under kliniske forhold har det den viktigste farmakologiske effekten på sentralnervesystemet og mage-tarmkanalen. Dens viktigste handlinger av terapeutisk verdi er analgesi og sedasjon. μ-opioidreseptoraktivering er assosiert med analgesi, sedasjon, eufori, respirasjonsdepresjon og fysisk avhengighet. Morfin er et hurtigvirkende legemiddel og er kjent for å binde seg svært sterkt til opioidreseptorer og har derfor ofte høyere nivåer av eufori/dysfori, sedasjon, respirasjonsdepresjon, kløe, toleranse og fysisk og psykisk avhengighet sammenlignet med andre opioider i smertestillende doser. Det er også en κ-opioid- og δ-opioidreseptoragonist, virkningen av k-opioid er assosiert med spinalbedøvelse, miose (innsnevring av pupillene) og hallusinogene effekter. δ-opioidet antas å spille en betydelig rolle i smertelindring. Selv om morfin ikke binder seg til σ-reseptoren, har det blitt demonstrert at σ-agonister, som (+)-pentazocin, undertrykker den smertestillende effekten av morfin, og σ-antagonister forsterker den, noe som antyder en nedadgående involvering av σ-opioidreseptorer i handlingen av morfin..

Effekten av dette stoffet kan kontrasteres med effekten av opioidantagonister som naltrekson og nalokson. Utviklingen av morfinresistens kan hemmes av NMDA-antagonister som dekstrometorfan eller ketamin. Vekslende morfin med kjemisk forskjellige opioider i langtidsbehandling av smerte vil bremse veksten av toleranse i langsiktig. Spesielt gjelder dette legemidler med kjent betydelig ufullstendig krysstoleranse med morfin, slik som levorfanol, pyritramid, ketobemidon og metadon og dets derivater; alle disse legemidlene har også NMDA-antagonistegenskaper. Metadon eller dekstromoramid anses å være det sterkeste opioidet med den mest ufullstendige krysstoleranse med morfin.

Genuttrykk

Studier har vist at dette stoffet kan endre uttrykket av en rekke gener. En enkelt administrering har vist seg å endre uttrykket av to hovedgrupper av gener for proteiner involvert i mitokondriell respirasjon og for proteiner assosiert med cytoskjelettet.

Påvirkning på immunsystemet

Morfin har lenge vært kjent for å virke på reseptorer uttrykt på celler i sentralnervesystemet, noe som resulterer i smertelindring og analgesi. På 1970- og 80-tallet. bevis på at opioidavhengige viser økt risiko for infeksjon (som en økning i lungebetennelse, tuberkulose og HIV/AIDS) har fått forskere til å spekulere i at morfin også kan påvirke immunsystemet. Denne muligheten har utløst økt interesse for effekten av kronisk legemiddelbruk på immunsystemet.

Det første trinnet i å fastslå at morfin kan påvirke immunsystemet, fastslo at opiatreseptorer som er kjent for å bli uttrykt på CNS-celler, også uttrykkes på celler i immunsystemet. En studie viste at dendritiske celler, en del av immunsystemet, viser opiatreseptorer. Dendritiske celler er ansvarlige for produksjonen av cytokiner, som fungerer som verktøy for kommunikasjon i immunsystemet. Den samme studien viste at dendrittiske celler som er kronisk behandlet med morfin under differensieringen produserer mer interleukin-12 (IL-12), et cytokin som er ansvarlig for å fremme T-celleproliferasjon, vekst og differensiering (en annen celle i det adaptive immunsystemet) og mindre interleukin-10 (IL-10), et cytokin som er ansvarlig for å utvikle immunresponsen til B-celler (B-celler produserer antistoffer for å bekjempe infeksjon).

Denne reguleringen av cytokiner ser ut til å skje via en p38-avhengig MAPK-vei (mitogenaktivert proteinkinase). Vanligvis uttrykker p38 i den dendrittiske cellen TLR 4 (toll-lignende reseptorer 4), som aktiveres via LPS (lipopolysakkarid) liganden. Dette resulterer i at p38 MAPK blir fosforylert. I denne fosforyleringen aktiveres p38 MAPK for å starte produksjonen av IL-10 og IL-12. Når dendrittiske celler, kronisk utsatt for morfin under differensieringsprosessen, deretter behandles med LPS, endres cytokinproduksjonen. Etter behandling med p38 morfin produserer ikke MAPK IL-10, men oppmuntrer i stedet til produksjonen av IL-12. Den nøyaktige mekanismen som produksjonen av ett cytokin øker til fordel for et annet er ikke kjent. Mest sannsynlig forårsaker morfin en økning i p38 MAPK-fosforylering. Interaksjon på transkripsjonsnivå mellom IL-10 og IL-12 kan også øke IL-12-produksjonen når IL-10 ikke produseres. Denne økningen i IL-12-produksjon forårsaker en økt T-celle-immunrespons.

Ytterligere forskning på effekten av dette stoffet på immunsystemet viste at morfin påvirker produksjonen av nøytrofiler og andre cytokiner. Siden cytokiner produseres som en del av en umiddelbar immunrespons (betennelse), har det blitt foreslått at de også kan virke på smerte. Dermed kan cytokiner tjene som et logisk mål for utviklingen av en smertestillende respons. En nylig studie brukte en dyremodell (innsnitt i bakben) for å observere effekten av morfinadministrasjon på en akutt immunologisk respons. Smerteterskler og cytokinproduksjon ble målt etter snittet i bakpoten. Generelt økes cytokinproduksjonen i og rundt såret for å bekjempe infeksjon og kontrollere tilheling (og muligens smerte), men administrering av morfin før snitt (0,1-10,0 mg/kg) reduserte cytokinene rundt såret, doseavhengig. Forfatterne foreslår at administrering av morfin i den akutte perioden etter skade kan redusere motstanden mot infeksjon og kan svekke sårheling.

Farmakokinetikk

Absorpsjon og metabolisme

Morfin kan tas oralt, sublingualt, bukkalt, rektalt, subkutant, intranasalt, intravenøst, epiduralt eller intratekalt og inhaleres gjennom en forstøver. Det inhaleres i økende grad på gatene ("dragejakt"), men for medisinske formål er intravenøse (IV) injeksjoner den vanligste administreringsmåten. Morfin gjennomgår omfattende førstegangsmetabolisme (det meste brytes ned i leveren), så hvis det tas oralt, når CNS bare 40-50 % av dosen. De resulterende plasmanivåene etter subkutan, intramuskulær og intravenøs injeksjon er sammenlignbare. Etter intramuskulære eller subkutane injeksjoner topper plasmanivåene av morfin etter ca. 20 minutter, og etter oral administrering nås toppnivåer etter ca. 30 minutter. Det metaboliseres primært i leveren, og omtrent 87 % av en dose morfin utskilles i urinen innen 72 timer etter administrering. Stoffet metaboliseres til morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G) ved glukuronidering ved det andre trinnet i metabolismen av enzymet UDP-glukuronosyltransferase-2B7 (UGT2B7). Omtrent 60 % av morfinet konverteres til M3G og 6-10 % konverteres til M6G. Metabolisme skjer ikke bare i leveren, men også i hjernen og nyrene. M3G binder seg ikke til opioidreseptorer og har ingen smertestillende effekt. M6G binder seg til μ-reseptorer, og effektiviteten som smertestillende middel er halvparten så lav som morfin i menneskekroppen. Morfin kan også omdannes til normorfin, kodein og hydromorfon i små mengder. Stoffskiftet bestemmes av kjønn, alder, kosthold, genetikk, sykdomstilstand (hvis noen) og bruk av andre medikamenter. Halveringstiden til morfin er omtrent 120 minutter, selv om det kan være små forskjeller mellom menn og kvinner. Morfin kan lagres i fett, og kan dermed oppdages også etter døden. Den er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren, men på grunn av dårlig løselighet, proteinbinding, rask konjugering med glukuronsyre og ionisering, krysser den den ikke lett. Diacetylmorfin, som er et derivat av morfin, passerer lettere blod-hjerne-barrieren og dette gjør den mer potent.

Det finnes også saktefrigjørende orale morfinpreparater som er vesentlig mer effektive, noe som resulterer i én administrering per dag.

Påvisning i kroppsvæsker

Morfin og dets hovedmetabolitter, morfin-3-glukuronid og morfin-6-glukuronid, kan påvises i blod, plasma, hår og urin ved immunanalyse. Kromatografi kan brukes til å teste hver av disse stoffene individuelt. Noen testprosedyrer hydrolyserer metabolske produkter til morfin før immunanalyse, noe som bør tas i betraktning når man sammenligner morfinnivåer i separat publiserte resultater. Det kan også isoleres fra fullblodsprøver ved bruk av fastfaseekstraksjon (SPE) og bestemmes ved bruk av væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS).

Inntak av kodein eller mat som inneholder valmuefrø kan føre til falske positiver.

I en oversikt fra 1999 ble det anslått at relativt lave doser heroin, som umiddelbart metaboliseres til morfin, kan påvises ved rutinemessig urinanalyse innen 1-1,5 dager etter bruk. En gjennomgang fra 2009 fastslo at når analytten er morfin og deteksjonsgrensen er 1 ng/ml, kan en dose på 20 mg IV påvises innen 12-24 timer. En deteksjonsgrense på 0,6 ng/ml ga lignende resultater.

I naturen

Morfin regnes som det vanligste opiatet som finnes i opium, den tørkede saften som utvinnes fra de grunne kuttene på de umodne belgene til opiumsvalmuen. Morfin var det første sentralstimulerende stoffet som ble renset fra en plantekilde og er en av minst 50 alkaloider av flere forskjellige typer som finnes i opium, valmuehalmkonsentrat og andre valmuederivater. Morfin utgjør vanligvis 8-14 % av tørrvekten til opium, selv om spesialavlede varianter når 26 % eller produserer svært lite morfin (mindre enn 1 %, kanskje så lavt som 0,04 %). De sistnevnte variantene, inkludert 'Przemko' og 'Norman' varianter av opiumsvalmue, brukes til å produsere to andre alkaloider, thebaine og oripavin, som brukes i produksjonen av semisyntetiske og syntetiske opioider som oksykodon og etorfin og noen andre typer narkotika. P. bracteatum inneholder ikke morfin eller kodein eller andre narkotiske alkaloider som fenantren. Denne arten er mer en kilde til thebaine. Innholdet av morfin i andre arter av Papaverales og Papaveraceae, samt i noen arter av humle og morbær, er ikke bekreftet. Morfin produseres i størst grad tidlig i plantens livssyklus. Etter den optimale tiden for ekstraksjon produserer ulike prosesser i planten kodein, tebain, og i noen tilfeller mindre mengder hydromorfon, dihydromorfin, tetrahydro-tebain, hydrokodon og dihydrokodein (disse forbindelsene syntetiseres fra tebain og oripavin). Menneskekroppen produserer endorfiner, endogene opioide peptider som fungerer som nevrotransmittere og har lignende effekter.

Fysiske og kjemiske egenskaper

Morfin er et benzylisokinolinalkaloid med ytterligere to ringlukkinger. Det har:

En stiv pentacyklisk struktur bestående av en benzenring (A), to delvis umettede cykloheksanringer (B og C), en piperidinring (D) og en tetrahydrofuranring (E). Ringene A, B og C er fenantrenringsystemet. Dette ringsystemet har liten konformasjonsfleksibilitet.

To funksjonelle hydroksylgrupper: C3-fenolisk OH (pKa 9,9) og C6-allylisk OH
Eterbinding mellom C4 og C5
Umettethet mellom C7 og C8
Grunnleggende 3o-aminfunksjon i posisjon 17
De 5 kiralitetssentrene (C5, C6, C9, C13 og C14) med morfin viser en høy grad av stereoselektivitet for smertestillende virkning.

Det meste av det lovlig produserte morfinet brukes til å lage kodein ved metylering. Det er også en forløper for mange stoffer, inkludert heroin (3,6-diacetylmorfin), hydromorfon (dihydromorfinon) og oksymorfon (14-hydroksydihydromorfinon). Mange morfinderivater kan også fremstilles ved å bruke tebain og/eller kodein som utgangsmateriale. Å erstatte N-metylgruppen i morfin med en N-fenyletylgruppe resulterer i et produkt som er 18 ganger kraftigere enn morfin i sin opiatagoniststyrke. Å kombinere denne modifikasjonen med erstatning av 6-hydroksyl med en 6-metylengruppe resulterer i en forbindelse 1443 ganger kraftigere enn morfin, sterkere enn Bentley-forbindelser som azetorfin (M99, immobilon beroligende pil) i noen tiltak.

Struktur-aktivitetsforholdet til morfin er nøye studert. Som et resultat av omfattende forskning og bruk av dette molekylet, har over 250 derivater (også kodein og relaterte legemidler) blitt utviklet siden siste fjerdedel av 1800-tallet. Disse medikamentene varierer fra 25 % av den smertestillende styrken til kodein (eller litt over 2 % av styrken til morfin) til flere tusen ganger sterkere enn morfin, med kraftige opioidantagonister inkludert nalokson (narcan), naltrekson (treksan), diprenorfin (M5050) , en omvendt beroligende immobilon) og nalorfin (nallin). Noen opioidagonist-antagonister, partielle agonister og inverse agonister er også avledet fra morfin. Reseptoraktiveringsprofilen til semisyntetiske morfinderivater varierer mye, og noen, som apomorfin, er blottet for narkotiske effekter.

Morfin og de fleste av dets derivater viser ikke optisk isomerisme, selv om noen fjernere slektninger som morfinan-serien (levorphanol, dextrorphan og den racemiske moderkjemiske dromoran) gjør det, og som nevnt ovenfor er stereoselektivitet in vivo et viktig problem.

Agonist-antagonister avledet fra morfin har også blitt utviklet. Elementer av strukturen har blitt brukt til å lage helsyntetiske stoffer som morfinanfamilien (dekstrometorfan, levorfanol og andre) og andre grupper, som har mange medlemmer med morfinlignende egenskaper. Modifikasjon av morfin og de nevnte syntetiske medikamentene har også ført til fremveksten av ikke-narkotiske medikamenter med andre bruksområder, slik som emetika, sentralstimulerende midler, hostestillende midler, antikolinergika, muskelavslappende midler, lokalbedøvelsesmidler, generelle anestetika og andre.

De fleste semisyntetiske opioider fra morfin- og kodeinundergruppene lages ved å modifisere ett eller flere av følgende:

Halogenering eller andre modifikasjoner ved 1 og/eller 2 posisjoner på morfinkarbonskjelettet.

Metylgruppen som omdanner morfin til kodein kan fjernes eller legges tilbake, eller erstattes med en annen funksjonell gruppe, som etyl, etc., for å lage kodeinanaloger av morfinbaserte legemidler, og omvendt. Kodeinanaloger av morfinbaserte legemidler fungerer ofte som prodrugs til et sterkere legemiddel, som kodein og morfin, hydrokodon og hydromorfon, oksykodon og oksymorfon, nikokodein og nikomorfin, dihydrokodein og dihydromorfin, etc.

Metning, åpning eller andre endringer i bindingene mellom posisjon 7 og 8, samt tillegg, fjerning eller endring av funksjonelle grupper ved disse posisjonene; karbonatisering, reduksjon, fjerning eller andre endringer i 7-8-bindingen og tilsetning av en funksjonell gruppe ved 14 gir hydromorfinol; oksidasjonen av hydroksylgruppen til karbonyl og endringen av 7-8-bindingen til en enkelt fra en dobbel endrer kodein til oksykodon.

Tiltredelse, fjerning eller endring av funksjonelle grupper i posisjon 3 og/eller 6 (dihydrokodein og relatert, hydrokodon, nikomorfin); når den metylfunksjonelle gruppen flyttes fra posisjon 3 til 6, omdannes kodein til heterokodein, som er 72 ganger sterkere, og derfor 6 ganger sterkere enn morfin.

Tilsetning av funksjonelle grupper eller andre modifikasjoner i posisjon 14 (oksykodon, oksymorfon, nalokson)

Endringer i posisjon 2, 4, 5 eller 17 er vanligvis sammen med andre endringer i et molekyl andre steder på morfinryggraden. Dette gjøres ofte med legemidler produsert ved katalytisk reduksjon, hydrering, oksidasjon eller lignende, som produserer sterke derivater av morfin og kodein.

Både morfin og dets hydratiserte form, C17H19NO3H2O, er moderat løselig i vann. Bare ett gram hydrat løses opp i 5 liter vann. Det er grunnen til at farmasøytiske selskaper produserer sulfat- og hydrokloridsalter av stoffet, hvis løselighet i vann er 300 ganger større enn det opprinnelige molekylet. Mens pH i en mettet løsning av morfinhydrat er 8,5, er saltene sure. Siden de kommer fra en sterk syre, men en svak base, er deres pH ca. 5; som en konsekvens blir saltene blandet med NaOH i små mengder for å gjøre dem egnet for injeksjon.

Flere salter av morfin brukes, og i moderne klinisk praksis den vanligste hydroklorid, tartrat, sulfat og sitrat; sjeldnere hydrobromid, methobromid, hydrojodid, laktat, bitartrat og klorid, og andre listet opp nedenfor. Morfindiacetat, et annet navn for heroin, er et skjema I-kontrollert stoff, så det brukes ikke klinisk i USA; det er et autorisert legemiddel i Storbritannia, Canada og noen kontinentaleuropeiske land. Bruken er spesielt utbredt (nesten til punktet av hydroklorid) i Storbritannia. Morfinmekonat er den viktigste alkaloidformen i maca, i likhet med morfinpektinat, nitrat, sulfat og noen få andre. Som kodein, dihydrokodein og andre, spesielt eldre, opiater, har morfin blitt brukt som salisylatsalt av noen leverandører, og det kan enkelt blandes, noe som gir det den terapeutiske fordelen til et opioid og et NSAID. Flere barbituratsalter av morfin har også blitt brukt tidligere, som morfinvalerat, syresaltet som er den aktive ingrediensen i valerian. Kalsiummorfenat er et mellomprodukt i ulike metoder i produksjonen av morfin ved bruk av juice og valmuehalm, tar sjeldnere natriummorfenat plass. Morfinaskorbat og andre salter som tannat, acetat og sitrat, valerat, fosfat og andre kan være tilstede i valmuefrø-te avhengig av produksjonsmetoden. Kommersielt produsert morfinvalerat var en ingrediens i et medikament tilgjengelig for både oral og parenteral administrering, populær for mange år siden i Europa og andre steder, under navnet trivalin (ikke å forveksle med det moderne urelaterte urtepreparatet med samme navn), som også inneholdt koffein og kokainvalerater, og en versjon som inneholder kodeinvalerat som fjerde ingrediens var distribuert kalt tetravalin.

Nært beslektet med morfin er opioidene Morfin-N-oksid (genomorfin), som er et farmasøytisk legemiddel som ikke lenger er i bruk; og pseudomorfin, et alkaloid som finnes i opium, dannes som nedbrytningsprodukter av morfin.

Biosyntese

Morfin oppnås via biosyntese fra tetrahydroisokinolinretikulin. Det omdannes til salutaridin, tebain og oripavin. Enzymene involvert i denne prosessen er salutaridinsyntase, salutaridin:NADPH 7-oksidoreduktase og kodeinonreduktase. Forskere prøver å gjenskape den biosyntetiske banen som produserer morfin i genmanipulert gjær. I juni 2015 kunne S-retikulin lages av sukker og R-retikulin kunne omdannes til morfin, men mellomreaksjonen kunne ikke utføres. I august 2015 ble den første komplette syntesen av tebain og hydrokodon i gjær rapportert, men prosessen må være 100 000 ganger mer produktiv for å være kommersielt levedyktig.

Syntese

Den første komplette syntesen av morfin, utviklet av M.D. Gates Jr. i 1952, er fortsatt et eksempel på en fullstendig syntese av utbredt bruk. Flere andre syntetiske ruter er rapportert, spesielt av forskningsgruppene Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou og Stork. Det er høyst usannsynlig at kjemisk syntese noen gang vil kunne konkurrere kostnadsmessig med produksjonen av stoffet fra opiumsvalmuen.

Morfinproduksjon

Alkaloidene i opiumsvalmuen er relatert til mekonsyre. Metoden består i å trekke ut fortynnet svovelsyre fra knuste planten, som er en sterkere syre enn mekonsyre, men ikke så sterk at den reagerer med alkaloidmolekyler. Ekstraksjonen utføres i flere trinn (ett volum av den knuste planten utsettes for ekstraksjon minst 6-10 ganger, slik at nesten hver alkaloid går i løsning). Alkaloidene fra løsningen oppnådd ved det siste ekstraksjonstrinn utfelles med ammoniumhydroksid eller natriumkarbonat. Den siste fasen er rensing og separasjon av morfin fra andre opiumalkaloider. En noe lignende George-prosess ble utviklet i Storbritannia under andre verdenskrig, som begynner med å koke hele planten, i de fleste tilfeller holde røttene og bladene, i rent eller lett surgjort vann, etterfulgt av trinn med konsentrasjon, ekstraksjon og rensing av alkaloidene. Andre metoder for bearbeiding av valmuehalm (dvs. tørkede belg og stilker) bruker damp, en eller flere av flere typer alkohol eller andre organiske løsemidler.

Valmuehalmmetoder er dominerende i det kontinentale Europa og det britiske samveldet, mens sapmetoden er mer vanlig i India. Denne metoden kan innebære vertikal eller horisontal skjæring av umodne belger med en to- eller fembladet kniv med en begrenser spesialdesignet for dette formålet til en dybde på en brøkdel av en millimeter, og belgene kan skåres opptil fem ganger. En alternativ juicemetode ble noen ganger brukt i Kina tidligere for å kutte av valmuehoder, føre en stor nål gjennom dem og samle den tørkede juicen 24-48 timer senere.

I India blir opium høstet av lisensierte valmuebønder dehydrert til ensartede nivåer av hydrering i offentlige behandlingssentre før det selges til farmasøytiske selskaper som utvinner morfin fra opiumet. Men i Tyrkia og Tasmania oppnås dette stoffet gjennom innsamling og bearbeiding av fullt modne tørre frøbelger med festede stengler, kalt valmuehalm. I Tyrkia er vannekstraksjonsprosessen populær, men i Tasmania brukes løsningsmiddelekstraksjonsprosessen.

Opiumsvalmuen inneholder minst 50 forskjellige alkaloider, men de fleste er i svært lave konsentrasjoner. Morfin er hovedalkaloidet i rå opium og utgjør omtrent 8-19 % av tørrvekten til opium (avhengig av vekstforhold). Noen spesialavlede valmuestammer produserer for tiden opium som inneholder opptil 26 vektprosent morfin. En grov tommelfingerregel for å bestemme morfininnholdet i pulverisert tørket valmuehalm er å dele prosentandelen som forventes for halm eller utbytte gjennom juicemetoden med 8, eller det er en empirisk bestemt faktor som ofte varierer fra 5 til 15. Norman-stammen P somniferum, også utviklet i Tasmania, produserer opptil 0,04 % morfin, men med et mye høyere innhold av tebain og oripavin, som kan brukes til å syntetisere semisyntetiske opioider, samt andre medikamenter som sentralstimulerende midler, emetika, opioidantagonister , antikolinergika og glattmuskelmidler.

På 1950- og 1960-tallet leverte Ungarn nesten 60 % av den totale europeiske narkotikamorfinproduksjonen. Frem til i dag er valmuedyrking lovlig i Ungarn, men den er ved lov begrenset til 8100 m2. Det er også lov å selge tørkede valmuer i blomsterbutikker til bruk i blomsteroppsatser.

I 1973 ble det kunngjort at et team ved National Institutes of Health i USA hadde utviklet en metode for total syntese av morfin, tebain og kodein ved å bruke kulltjære som utgangsmateriale. Mangelen på hostestillende midler i kodein-hydrokodonklassen (som alle kan lages av morfin i ett eller flere trinn, samt fra tebain eller kodein) var hovedårsaken til studien.

Mesteparten av morfinet som produseres for farmasøytisk bruk over hele verden blir faktisk omdannet til kodein, siden konsentrasjonen av sistnevnte i rå opium- og valmuestrå er mye lavere enn morfin. I de fleste land er bruken av kodein (som sluttprodukt og forløper) minst lik eller større enn morfin på vektbasis.

Forløper til andre opioider

Farmasøytisk

Morfin er en forløper i produksjonen av et stort antall opioider som dihydromorfin, hydrokodon, hydromorfon, oksykodon, som kodein, som har en stor familie av semisyntetiske derivater. Morfin blir vanligvis behandlet med eddiksyreanhydrid og satt i brann for å lage heroin. Det er økende anerkjennelse i det medisinske miljøet i Europa av bruken av morfin med forsinket frigjøring som et erstatningsterapialternativ til metadon og buprenorfin for pasienter som ikke kan tolerere bivirkningene av buprenorfin og metadon. Oral morfin med forsinket frigivelse har vært mye brukt til vedlikehold av opioid i Østerrike, Bulgaria, Slovakia i mange år, og er tilgjengelig i liten skala i mange andre land, inkludert Storbritannia. Den vedvarende frigjøringsnaturen til morfin med forsinket frigjøring etterligner buprenorfin, da jevne blodnivåer er relativt flate, slik at pasienten ikke har en "høy" i seg selv, men en vedvarende følelse av velvære og ingen abstinenssymptomer. For pasienter som er følsomme for bivirkninger, som delvis kan være et resultat av unaturlige farmakologisk virkning buprenorfin og metadon, og orale formuleringer med langsom frigjøring av morfin tilbyr en lovende fremtid for bruk i behandlingen av opiatavhengighet. Farmakologien til heroin og morfin er identisk bortsett fra at de to acetylgruppene øker fettløseligheten til heroinmolekylet, noe som får heroin til å krysse blod-hjerne-barrieren og komme raskere inn i hjernen når det injiseres. En gang i hjernen fjernes disse acetylgruppene for å danne morfin, som produserer de subjektive effektene av heroin. Dermed kan heroin betraktes som en raskere virkende form for morfin.

Ulovlig

Ulovlig morfin er sjelden laget av kodein, som finnes i reseptfrie hoste- og smertestillende medisiner. Denne demetyleringsreaksjonen utføres ofte ved bruk av pyridin og saltsyre.

En annen kilde til hemmelig morfin er utvinning av morfin fra produktene med utvidet frigivelse som MC-Contin. Morfin kan ekstraheres fra disse produktene ved å bruke enkle ekstraksjonsteknikker for å produsere en løsning som kan injiseres. Alternativt kan tablettene knuses og inhaleres, injiseres eller svelges, selv om dette gir mye mindre eufori, men beholder noe av den vedvarende frigjøringseffekten. Denne egenskapen for vedvarende frigjøring er grunnen til at MS-Contin i noen land brukes sammen med metadon, buprenorfin, dihydrokodein, dihydroetorfin, levo-alfa-acetylmetadol (LAAM), pyritramid og spesielle 24-timers hydromorfonformler for å støtte og avgifte fysisk avhengige på opioider.

En annen metode for å bruke eller misbruke morfin er gjennom kjemiske reaksjoner for å omdanne det til heroin eller et annet kraftig opioid, ved å bruke en teknikk rapportert i New Zealand (den første forløperen til kodein) og kjent andre steder som "hjemmelaget", morfin kan omdannes til det som er typisk en blanding av morfin, heroin, 3-monoacetylmorfin, 6-monoacetylmorfin og kodeinderivater som acetylkodein hvis prosessen bruker morfin laget ved demetylering av kodein.

Siden heroin er en av en serie morfin 3,6-diestere, er det mulig å omdanne morfin til nikomorfin (vilan) ved å bruke nikotinsyreanhydrid, dopropanoylmorfin med propionsyreanhydrid, dibutanoylmorfin og disalicylmorfin med de tilsvarende syreanhydridene. Iseddik kan brukes til å lage en blanding med høyt innhold av 6-monoacetylmorfin, niacin (vitamin B3) i en eller annen form vil være en forløper for 6-nikotinylmorfin, salisylsyre kan gi salisyol-analogen av 6-MAM, og så videre.

Underjordisk konvertering av morfin til hydromorfonklasseketoner eller andre derivater som dihydromorfin (parmorfan), desomorfin (permonid), metopon, etc., og kodein til hydrokodon (dikodid), dihydrokodein (parakodin), etc. vanskeligere, tidkrevende, laboratorieutstyr av ulike typer, og vanligvis dyre katalysatorer og store mengder morfin i begynnelsen. De siste 20 årene eller så er det fortsatt oppdaget av myndighetene på ulike måter, men sjeldnere. Dihydromorfin kan acetyleres til en annen morfin 3,6-diester, nemlig diacetiohydromorfin (paralaudin), og hydrokodon til tebacon.

Historie

En opiumbasert eliksir ble tilskrevet alkymister i bysantinsk tid, men den spesielle formelen gikk tapt under den osmanske erobringen av Konstantinopel (Istanbul). Rundt 1522 nevnte Paracelsus en opiumsbasert eliksir som han kalte laudanum, fra det latinske ordet laudare, som betyr «å prise». Det ble beskrevet av ham som et kraftig smertestillende middel, men ble anbefalt for sjelden bruk. På slutten av 1700-tallet, da East India Company fikk en direkte interesse for opiumhandelen over hele India, ble en annen opiatresept kalt opiumstinktur veldig populær blant leger og deres pasienter.

Morfin ble oppdaget av Friedrich Sertürner som det første aktive alkaloidet ekstrahert fra opiumsvalmuen i 1804 i Paderborn, Tyskland. Stoffet ble først introdusert for allmennheten av Sertürner and Company i 1817 som et bedøvelsesmiddel og også som en behandling for opiumsavhengighet og alkoholisme. Den ble først brukt som gift i 1822, da den franske legen Edme Castaing ble funnet skyldig i å ha drept en pasient. Industriell produksjon startet i den tyske byen Darmstadt i 1827 i et apotek som ble til farmasøytisk firma Merck, og salget av morfin var i stor grad ansvarlig for deres tidlige vekst.

Morfin ble senere funnet å være mer avhengighetsskapende enn noe alkohol eller opium, og dets utbredte bruk under den amerikanske borgerkrigen antas å ha bidratt til mer enn 400 000 syke soldater av morfinisme. Denne ideen har vært gjenstand for kontrovers, da det har blitt antydet at en slik sykdom faktisk var en skamplett. Uttrykket "soldatens sykdom" ble først registrert i 1915.

Diacetylmorfin (bedre kjent som heroin) ble syntetisert fra morfin i 1874 og introdusert på markedet av Bayer i 1898. Når det gjelder vekt, er heroin omtrent 1,5-2 ganger kraftigere enn morfin. På grunn av lipidløseligheten til diacetylmorfin, er det i stand til å trenge inn i blod-hjerne-barrieren raskere enn morfin, og øker deretter den forsterkende komponenten av avhengighet. Ved å bruke ulike subjektive og objektive mål, estimerte en studie den relative effekten av heroin og morfin når det ble gitt intravenøst av tidligere narkomane som 1,80-2,66 mg morfinsulfat per 1 mg diamorfinhydroklorid (heroin).

Morfin ble et kontrollert stoff i USA under Harrison Drug Tax Act av 1914, og besittelse uten resept er en forbrytelse i USA. Det var det mest misbrukte narkotiske analgetikumet i verden inntil heroin ble syntetisert og introdusert i bruk. Generelt, før syntesen av dihydromorfin (ca. 1900), i dihydromorfinklassen av opioider (1920), oksykodon (1916) og lignende stoffer det var ingen andre medikamenter i samme effektivitetsområde som opium, morfin og heroin. Syntetiske stoffer ble introdusert senere (petidin i Tyskland i 1937), og opioidagonister blant de semisyntetiske stoffene var analoger og derivater som dihydrokodein (parakodin), benzylmorfin (peronin) og etylmorfin (dionin). Selv i dag er morfin fortsatt det mest ettertraktede reseptbelagte legemidlet blant heroinmisbrukere når heroin er mangelvare, alt annet likt. Lokale forskrifter og brukerpreferanser kan plassere hydromorfon, oksymorfon, høydose oksykodon, metadon og dekstromoramid i spesifikke tilfeller øverst på denne listen. De midlertidige stoffene som brukes av det største absolutte antallet heroinmisbrukere er sannsynligvis kodein, med betydelig bruk også av dihydrokodein, valmuehalmderivater som valmuebelg og valmuefrøte, propoksyfen og tramadol.

I 1925 bestemte Robert Robinson strukturformelen til morfin. Minst tre metoder har blitt patentert for dens totale syntese fra utgangsmaterialer som kulltjære og petroleumsdestillater, hvorav den første ble annonsert i 1952 av Dr. D. M. Gates, Jr. ved University of Rochester. Imidlertid kommer det store flertallet av stoffet fra opiumsvalmuen, enten ved den tradisjonelle metoden for å trekke ut saft fra umodne valmuebelger, som skåres, eller ved prosesser med valmuestrå, tørkede belger og stengler av planten, den vanligste av som ble introdusert i Ungarn i 1925. og introdusert i 1930 av kjemikeren Janos Kabay.

I 2003 ble endogent morfin, som finnes naturlig i menneskekroppen, oppdaget. Det var hypoteser om dette emnet for 30 år siden fordi det var en reseptor som så ut til å bare reagere på morfin: μ3 opioidreseptoren i menneskelig vev. Menneskelige celler som dannes som respons på neuroblastomceller har vist seg å inneholde mikroskopiske mengder endogent morfin.