Noong dekada 70, natuklasan na kapag ang conventional heparin ay na-depolymerized, ang kakayahang pahabain ang APTT ay natural na bumababa, habang ang kakayahang i-inactivate ang factor Xa ay nananatiling buo. Ang mga karagdagang pag-aaral ay nagpakita na ang mga molekula ng heparin na naglalaman ng mas mababa sa 18 saccharide residues (molecular weight na mas mababa sa 5400 D) ay hindi nakakaapekto sa inactivation ng thrombin ng antithrombin III, ngunit pinapanatili ang kakayahang catalyze ang inactivation ng factor Xa. Hindi bababa sa 24 na saccharide residues ang dapat na naroroon sa molekula ng heparin (naaayon sa isang molekular na timbang na humigit-kumulang 7200 D) upang mapabilis nito ang hindi aktibo ng thrombin ng antithrombin III.
Sa madaling salita, ang mababang molecular weight fractions ng heparin (molecular weight na mas mababa sa 7000 D) ay may kakayahang neutralisahin lamang ang factor Xa, nang hindi binabago ang aktibidad ng thrombin (i.e. factor Pa).
Dahil sa lugar ng thrombin at factor Xa sa "coagulation cascade," maaaring asahan na, alinsunod sa mekanismo ng pagpapahusay, ang pagbuo ng isang molekula ng factor Xa ay hahantong sa pagbuo ng maraming mga molekula ng thrombin. Sinusunod nito na upang pigilan ang proseso ng coagulation ng dugo sa yugto ng pagbuo ng factor Xa, makabuluhang mas kaunting heparin ang kinakailangan kaysa sa yugto ng pagbuo ng thrombin. Ipinapakita ng mga kalkulasyon na ang pagbubuklod ng 1 unit ng factor Xa ng antithrombin ay pumipigil sa pagbuo ng 50 unit ng thrombin.
Ang antithrombotic (anticoagulant) na epekto ng antithrombin III, tulad ng ipinakita ng mga pag-aaral, ay higit na nakasalalay sa kakayahang pigilan ang aktibidad ng factor Xa kaysa sa kakayahang i-inactivate ang thrombin. Samakatuwid, ang antithrombotic na epekto ng mababang at mataas na molekular na timbang na mga fraction ng heparin ay dapat na theoretically ay pareho kung sila ay pantay catalyze ang inactivation ng factor Xa sa pamamagitan ng antithrombin III. Sa parehong aktibidad na antithrombotic, ang mga fraction na mababa ang molecular weight ng heparin ay may ilang mga pakinabang kaysa sa mga fraction na may mataas na molecular weight. Dahil sa mga pakinabang na ito, ang mga low molecular weight heparin ay naging laganap sa mga nakaraang taon.
Sa ikalawang kalahati ng 80s, maraming kumpanya ng parmasyutiko ang nilikha iba't ibang gamot mababang molekular na timbang na heparin. Ang mga low molecular weight na heparin ay ginagamit upang makagawa iba't ibang pamamaraan enzymatic o chemical depolymerization ng conventional heparin, na kung saan ay hindi maiiwasang sinamahan ng bahagyang desulfation nito, at samakatuwid ay isang pagbaba sa aktibidad ng anticoagulant.
Ang mga paghahanda sa parmasyutiko ng mga low molecular weight heparin ay may molekular na timbang mula 3400 hanggang 6500 D (Talahanayan 11).
Talahanayan 11 Mga katangian ng paghahambing mababang molekular na timbang na heparin*
| Gamot (manufacturer, bansa) | Pangalan ng pagmamay-ari | Molekular na timbang, D | Ratio ng aktibidad laban sa factor Hai at laban sa factor IIa | Tl/2, min |
| Ardeparin ("Wyeth-Ayerst", USA) | Normiflo | 2,0:1 | ||
| Dalteparin ("Kabi"), Sweden) | Fragmin | 2,0:1 | 119-139 | |
| Nadroparin (Sanofi, France) | Fraxiparia | 3,2:1 | 132-162 | |
| Parnaparin ("Alfa Wassermann", Italy) | 2,4:1 | ? | ||
| Reviparin (Knoll, Germany) | Klivarin | 3,5:1 | ? | |
| Sandoparin (Sandoz, Switzerland) | ? | ? | ||
| Tinzaparin (Novo Nordisk, Denmark) | Logiparin | 1,9:1 | ||
| Enoxaparin (Rhone-Poulenc Rorer, France | Clexane Lovenox | 3,7:1 | 129-180 |
* Ang data ng literatura sa molecular weight at biological activity ng iba't ibang low molecular weight heparins ay magkasalungat (tingnan, halimbawa, J. Hirsh at M. Levine, 1992, 1994 at S. He.in.es at J. Bussey, 1995, pati na rin ang mga materyales ng impormasyon mula sa mga tagagawa ng parmasyutiko)
? - walang impormasyon sa panitikan.
Ang pagkakaiba-iba sa timbang ng molekula, ang mga paghahanda ng heparin na may mababang molekular ay naiiba sa kanilang aktibidad sa pag-neutralize laban sa factor Xa at thrombin (i.e. factor Pa), na nagpapahirap sa paghambing ng kanilang aktibidad na anticoagulant. Samakatuwid, ang dosis ng mababang molekular na timbang na heparin ay madalas na ipinahayag sa mga maginoo na yunit na pinagtibay ng tagagawa ng parmasyutiko. Bilang karagdagan, ang mga low molecular weight heparin ay naiiba sa ratio ng aktibidad laban sa factor Xa at laban sa factor Pa. Habang ang regular na heparin ay may 1:1 ratio ng aktibidad laban sa factor Xa sa factor Pa, para sa mga low molecular weight heparin ito ay mula 4:1 hanggang 2:1. Para sa Pamantayang internasyonal para sa mga low molecular weight na heparin, ang aktibidad laban sa factor Xa ay tinutukoy na 168 units/mg, para sa activity laban sa factor Pa - 68 units/mg, i.e. ang ratio ng aktibidad laban sa factor Xa at laban sa factor Pa ay 2.47:1.
Kaya, may pangangailangan na i-standardize ang mababang molekular na timbang na heparin, na kasalukuyang ginawa ng iba't ibang kumpanya ng parmasyutiko.
Maraming pag-aaral ang naitatag sumusunod na mga tampok mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng mga low molecular weight na heparin.
Una, ang mga low molecular weight na heparin ay may mas mahabang aktibidad na antithrombotic kaysa sa regular na heparin. Habang ang plasma half-life (T1/2) ng conventional heparin, na hinuhusgahan ng aktibidad nito laban sa factor Xa, ay 50-60 minuto, ang T1/2 ng low molecular weight heparin pagkatapos ng intravenous administration ay mula 1.5 hanggang 4.5 na oras Ang makabuluhang tagal. ng antithrombotic effect ng low molecular weight heparins ay nagpapahintulot sa kanila na inireseta 1 o 2 beses sa isang araw.
Pangalawa, ang bioavailability ng karamihan sa mga low molecular weight heparin pagkatapos ng malalim na subcutaneous injection ay humigit-kumulang 90%, habang ang conventional heparin ay 15-20% lamang. Samakatuwid, hindi tulad ng maginoo na heparin, ang mababang molekular na timbang na heparin ay maaaring ibigay sa subcutaneously hindi lamang para sa prophylactic, kundi pati na rin para sa mga therapeutic na layunin.
Pangatlo, ang mga mekanismo at landas ng clearance ng conventional heparin at low molecular weight heparins ay iba. Tulad ng nalalaman, sa pag-aalis ng maginoo na heparin pagkatapos ng intravenous administration nito, dalawang yugto ay nakikilala - mabilis at mabagal. Ang mabilis na pag-aalis ng conventional heparin mula sa dugo ay pinaniniwalaan na dahil sa pagbubuklod nito sa mga receptor ng lamad sa mga endothelial cells at macrophage. Sa mga cell na ito, nangyayari ang bahagyang depolymerization at desulfation ng heparin, pagkatapos kung saan ang mga maliliit na fragment nito ay inilabas.
ay inilabas sa daluyan ng dugo at pagkatapos ay bahagyang nawasak sa atay sa ilalim ng pagkilos ng heparinase o pinalabas ng mga bato. Ang mabagal na yugto ng clearance ay itinuturing na magsisimula kapag ang lahat ng mga cellular receptor para sa heparin ay puspos. Ang mga tampok na ito ng clearance ng conventional heparin ay nagpapaliwanag sa katotohanan na ang T1/2 ng conventional heparin ay nakasalalay sa ibinibigay na dosis ng gamot. Kaya, pagkatapos ng intravenous bolus administration ng heparin sa isang dosis na 25 U/kg, ang T1/2 ay humigit-kumulang 30 minuto, pagkatapos ng pangangasiwa ng 100 U/kg - 60 minuto, at pagkatapos ng pangangasiwa ng 400 U/kg - 150 minuto. Ang clearance ng low molecular weight heparins ay mas mabagal at mas pare-pareho kaysa sa conventional heparin, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na ang low molecular weight heparins ay hindi gaanong sulfated at samakatuwid ay hindi gaanong nakagapos sa endothelial cell membranes at plasma proteins. Ang pag-aalis ng bato ay pinaniniwalaan na ang pangunahing ruta ng pag-aalis ng mga low molecular weight na heparin mula sa katawan. Sa kabiguan ng bato, ang T1/2 ng low molecular weight heparins ay makabuluhang pinahaba.
Pang-apat, ang mababang molekular na heparin, sa mas mababang lawak kaysa sa regular na heparin, ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma (halimbawa, histidine-rich glycoprotein, platelet factor 4, atbp.), na maaaring neutralisahin ang kanilang antithrombotic na aktibidad. Ang mababang affinity ng low molecular weight heparins para sa heparin-neutralizing plasma proteins ay nagpapaliwanag ng kanilang mataas na bioavailability kapag pinangangasiwaan sa mababang dosis at ang higit na predictability ng anticoagulant na tugon sa mataas na dosis.
Ang lahat ng mga tampok na ito ng mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng mababang molekular na timbang na heparin ay tumutukoy sa kanilang walang alinlangan na kalamangan sa maginoo na heparin, na nakasalalay sa katotohanan na maaari silang ibigay sa subcutaneously sa isang pare-parehong dosis para sa parehong prophylactic at therapeutic na mga layunin.
Ang isa pang bentahe ng mababang molecular weight heparins kumpara sa regular na heparin ay ang mababang saklaw ng thrombocytopenia. Dahil ang kakayahang magdulot ng pagsasama-sama ng platelet ay mas malinaw sa mga fraction ng high-molecular-weight na heparin, kabilang ang conventional heparin, mas mainam na gumamit ng low-molecular-weight heparin bilang direktang anticoagulants sa mga pasyente na may pinagbabatayan na thrombocytopenia. Kasabay nito, ang mga low molecular weight na heparin ay hindi dapat inireseta sa mga pasyente na may conventional heparin-induced thrombocytopenia dahil sa mataas na dalas ng mga cross-reaksyon na may heparin-dependent antibodies. Para sa paggamot ng mga pasyente na may heparin-induced thrombocytopenia, inirerekumenda na gamitin ang heparinoid danaparoid o direktang thrombin inhibitors (halimbawa, recombinant hirudin).
Pangunahing lugar klinikal na aplikasyon low molecular weight heparins - pag-iwas sa venous thrombosis sa orthopedic, surgical, neurological at therapeutic na mga pasyente na may napakadelekado pag-unlad ng deep vein thrombosis lower limbs at pelvis. Ayon sa buod ng data, ang pagiging epektibo sa pagpigil sa thrombus sa malalim na mga ugat ng mas mababang paa't kamay at pulmonary embolism! Para sa mga orthopedic at surgical na pasyente, ang mga low-molecular-weight na heparin (sa partikular, enoxyparin) ay hindi mas mababa sa conventional heparin o kahit na bahagyang nakahihigit dito. Para sa orthopedic operations, kapag ang panganib na magkaroon ng deep vein thrombosis ng lower extremities ay lalong mataas, ang prophylactic na paggamit ng low molecular weight heparins ay maaaring makabuluhang bawasan (25%) ang panganib ng phlebothrombosis at hindi gaanong (24%) bawasan ang panganib ng pulmonary embolism kumpara sa conventional heparin na walang kapansin-pansing pagtaas ng panganib ng malubhang pagdurugo (relative risk 1.19).
Ang mga low molecular weight heparin ay matagumpay na ginagamit sa paggamot ng deep vein thrombosis ng pelvis at lower extremities.Ito ay itinatag na sa kaso ng deep vein thrombosis ng lower extremities, subcutaneous administration ng isang pare-parehong dosis ng low molecular weight heparin ay higit pa epektibo kaysa infusion therapy regular na heparin sa ilalim ng kontrol ng APTT. Kasabay ng isang mas malinaw na pagpapabuti sa mga klinikal at angiographic na pagpapakita ng phlebothrombosis, ang therapy na may mababang molekular na timbang na heparin ay sinamahan ng isang makabuluhang pagbawas sa dalas ng paulit-ulit na venous thromboembolism (sa pamamagitan ng 50% at pagdurugo (sa pamamagitan ng higit sa 59%).
May kaunting karanasan sa paggamit ng mga low molecular weight heparin para sa mga layuning panterapeutika. Kaya, ang kanilang pagiging epektibo sa hindi matatag na angina, isang sindrom kung saan ang conventional heparin ay ang gamot na pinili, ay hindi sapat na pinag-aralan.
Ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral na ang mga low molecular weight heparin ay maaaring maging epektibo sa paggamot ng talamak na PE (C.Thery et al., 1992).
Dalawang kinokontrol na pag-aaral ang nagbigay ng katibayan na ang isang kurso ng mababang molekular na timbang na heparin (sa partikular, dalteparin at enoxaparin) kasama ng pisikal na pagsasanay ay nagpapabuti sa sirkulasyon ng collateral sa mga pasyente na may sakit na coronary artery na may matatag na angina Boltahe (A. Quyyumi et al., 1993; M. Fujita et al., 1995).
Ang mga kontraindikasyon para sa paggamit at mga side effect ng mababang molekular na timbang na heparin ay kapareho ng para sa regular na heparin.
Sulodexide (Wessel)
Ang Sulodexide (komersyal na pangalan: Vessel) ay isang antithrombotic na gamot na naglalaman ng dalawang glycosaminoglycans na nakahiwalay, ayon sa orihinal na teknolohiya, mula sa intestinal mucosa ng mga baboy - ang mabilis na bahagi ng Oparin ^80% ) at dermatan sulfate (20%).
Tulad ng nalalaman, sa panahon ng electrophoresis, ang heparin na nakahiwalay mula sa bituka na mucosa ng isang baboy ay maaaring nahahati sa dalawang pangunahing mga praksyon - mabilis (mabilis na gumagalaw) at
mabagal (dahan-dahang gumagalaw). Ang mabilis na bahagi ng heparin ay may molekular na timbang na humigit-kumulang 7000 D, na sa dami ay ginagawa itong katulad ng mababang molekular na timbang na heparin na nakuha sa pamamagitan ng depolymerization ng maginoo na heparin. Sa pamamagitan ng husay, may malaking pagkakaiba sa pagitan ng mabilis na bahagi ng heparin na ibinukod ng electrophoresis at mga low molecular weight na heparin na nakuha sa pamamagitan ng depolymerization ng conventional heparin. Ang pagkakaiba na ito ay dahil sa ang katunayan na sa panahon ng depolymerization ng maginoo heparin, ito ay bahagyang desulfated, na kung saan ay sabay na sinamahan ng isang pagbawas sa kanyang biological aktibidad. Sa madaling salita, sa kabila ng katotohanan na ang mga molekular na timbang ng mabilis na bahagi ng heparin at mababang molekular na timbang na heparin ay halos magkapareho, ang una ay may mas malinaw na aktibidad na antithrombotic, dahil naglalaman ito ng mas malaking bilang mga pangkat ng sulfate.
Bilang karagdagan sa mabilis na bahagi ng heparin, na hindi aktibo ang thrombin, factor Xa at iba pang serine protease na may pakikilahok ng antithrombin III, ang sulodexide ay naglalaman ng dermatan, na neutralisahin ang aktibidad ng mga protease na ito sa pakikilahok ng heparin cofactor II.
Kaya, ang sulodexide ay may dalawahang mekanismo ng antithrombotic na aksyon na nauugnay sa dalawang sangkap na komposisyon nito.
Ang walang alinlangan na bentahe ng sulodexide kumpara sa maginoo na heparin at mababang molekular na timbang na heparin ay ang pagiging epektibo nito hindi lamang kapag pinangangasiwaan nang parenteral, kundi pati na rin kapag pinangangasiwaan nang pasalita. Samakatuwid, ang saklaw ng klinikal na aplikasyon ng sulodexide ay mas malawak kaysa sa iba pang mga antithrombin III na umaasa sa thrombin inhibitors.
Ang Sulodexide ay mayroon ang mga sumusunod na pagbasa para sa paggamit:
1) pag-iwas sa deep vein thrombosis ng lower extremities, at samakatuwid ay PE. Ang mga kinokontrol na pag-aaral ay napatunayan ang mataas na pang-iwas na bisa ng sulodexide kapag pinangangasiwaan ng intramuscularly o intravenously sa 750 units 2 beses sa isang araw;
2) paggamot ng deep vein thrombosis at/o pulmonary embolism. Sa pagkakaalam, walang karanasan sa paggamit ng gamot para sa paggamot ng mga thromboembolic na sakit na ito, gayunpaman, ayon sa teorya, ang klinikal na pagiging epektibo ng sulodexide ay dapat na kapareho ng maginoo na heparin o mababang molekular na timbang na heparin;
3) pangalawang pag-iwas pagkatapos ng talamak na myocardial infarction. Ang preventive efficacy ng sulodexide pagkatapos ng MI ay ipinakita sa isang malaking multicenter na pag-aaral na kasama ang 3986 na mga pasyente. Ang randomization ng mga pasyente ay isinagawa sa ika-7 - ika-10 araw ng sakit, pagkatapos nito 2016 na mga pasyente ng pangunahing grupo ay nakatanggap ng 600 mga yunit ng sulodexide intramuscularly para sa 1 buwan, pagkatapos ay 500 mga yunit 2 beses sa isang araw pasalita. 1970 mga pasyente ang bumuo ng control group. Ang panahon ng follow-up ay hindi bababa sa 12 buwan. Sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng sulodexide, mayroong isang makabuluhang pagbaba sa kabuuang dami ng namamatay ng 32%) at ang saklaw ng paulit-ulit na MI (sa pamamagitan ng 28%), pati na rin ang panganib ng pagbuo ng parietal thrombosis ng kaliwang ventricle (sa pamamagitan ng 53%). . Ang saklaw ng pulmonary embolism ay makabuluhang nabawasan (sa pamamagitan ng 56%), ngunit hindi makabuluhang istatistika. (M. Condorelli et al., 1994);
4) paggamot ng obliterating atherosclerosis ng mas mababang paa't kamay. Maraming kinokontrol na pag-aaral ang nakakumbinsi na nagpakita na ang parehong mga intravenous na kurso ng paggamot na may sulodexide (600 mga yunit / araw para sa 2-4 na linggo) at pangmatagalang oral administration (250 - 500 mga yunit 2 beses sa isang araw) ay nagdudulot ng sintomas na pagpapabuti at pagpapabuti ng sirkulasyon ng dugo sa ang mas mababang mga paa't kamay, na kinumpirma ng mga pamamaraan ng Doppler at rheoplethysmography. Sa kasong ito, ang isang makabuluhang pagbaba sa lagkit ng plasma ng dugo ay sinusunod, pangunahin dahil sa isang pagbawas sa konsentrasyon ng fibrinogen sa plasma ng dugo. Sa mga pasyente na may mga uri ng hyperlipidemia IIB at IV, ang sulodexide ay humahantong sa isang makabuluhang pagbaba sa mga antas ng triglyceride ng plasma, tila dahil sa likas na kakayahan ng lahat ng heparin na pasiglahin ang lipoprotein lipase; bilang karagdagan, sa mga pasyente na may hyperlipidemia
Ang uri ng IV na gamot ay nagpapataas ng antas ng antiatherogenic high-density lipoprotein cholesterol. Kaya, bilang karagdagan sa mataas na aktibidad na antithrombotic, ang sulodexide ay maaaring mapabuti ang mga rheological na katangian ng dugo at magkaroon ng hypolipidemic (antiatherogenic) na epekto;
5) pag-iwas sa trombosis ng coronary artery bypass grafts. Ang mga paunang resulta ng isang randomized na pagsubok ay nagpapahiwatig na ang preventive effect ng sulodexide (500 units/day) pagkatapos ng coronary artery bypass surgery ay hindi bababa sa kasing ganda ng kumbinasyon ng aspirin (300 mg/day) at dipyridamole (400 mg/day). . Pagkatapos ng 15 buwan ng therapy, ang coronary angiography ay nagsiwalat ng occlusion ng 5 sa 54 (9.3%) shunt sa mga pasyente na tumatanggap ng sulodexide, at 5 sa 30 (16.7%) shunt sa mga pasyente na tumatanggap ng aspirin kasabay ng dipyridamole (walang pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo). dahil sa maliit na bilang ng mga obserbasyon; S. Saccani et al., 1993).
Ang Sulodexide ay mahusay na disimulado ng mga pasyente; Ang mga side effect, pangunahin ang mga komplikasyon ng hemorrhagic, ay napakabihirang (0.5-1.3%). Sa pinakamalaking pag-aaral ng higit sa 2000 mga pasyente na tumatanggap ng sulodexide nang hindi bababa sa 12 buwan, mayroon lamang 2 kaso ng hematoma sa lugar ng intramuscular injection ng gamot, 12 kaso gastrointestinal disorder(pagduduwal, pagsusuka, pananakit ng tiyan, atbp.) at 2 kaso ng mga pantal sa balat.
Sa parenteral na pangangasiwa ng sulodexide, tulad ng sa paggamot ng iba pang mga antithrombin III-dependent thrombin inhibitors, inirerekomenda na matukoy ang aPTT at oras ng thrombin. Sa oral therapy Ang pagsubaybay sa mga tagapagpahiwatig ng hemostasis ay bihirang ginagamit.
Ang isa pang orihinal na antithrombotic na gamot na nilikha noong 80s ay danaparoid.
Danaparoid
Danaparoid(komersyal na mga pangalan: orgaran, lomoparin) ay isang low-molecular heparid, na isang halo ng iba't ibang glycosaminoglycans, na nakahiwalay sa mauhog lamad ng mga baboy gamit ang orihinal na teknolohiya. Ang pangunahing bahagi ng danaparoid ay heparan sulfate (mga 80%); bilang karagdagan, ang gamot ay naglalaman ng dermatan, chondroitin at ilang mababang molekular na timbang na mga fraction ng heparin.
Ang average na molekular na timbang ng danaparoid ay 6500 D. Sa kabila ng katotohanan na ang danaparoid ay naglalaman ng heparin, wala itong aktibidad na antithrombin. Ang partikular na aktibidad nito laban sa factor Xa ay humigit-kumulang 10 beses na mas mababa kaysa sa aktibidad ng mga low molecular weight heparin, ngunit ang aktibidad na ito ay mas pumipili. Habang sa low molecular weight heparins ang ratio ng aktibidad laban sa factor Xa at laban sa factor Pa (i.e. thrombin) ay mula 2:1 hanggang 4:1, sa danaparoid ang ratio na ito ay 20:1. Ang isang mahalagang bentahe ng gamot ay ang mahabang T1 / 2 nito, na humigit-kumulang 14 na oras. Ang bioavailability ng gamot pagkatapos ng subcutaneous administration ay umabot sa 100%.
Tulad ng mga low molecular weight heparin, ang danaparoid ay pangunahing ginagamit para sa pag-iwas sa deep vein thrombosis ng lower extremities at thromboembolic complications sa orthopedic, surgical, neurological at therapeutic na mga pasyente. Ayon sa iba't ibang mga may-akda, ang double subcutaneous administration ng danaparoid ay maaaring mabawasan ang panganib ng deep vein thrombosis ng 3-4 beses kumpara sa placebo, 2-3 beses kumpara sa dextran-70 at 1.5-3 beses kumpara sa conventional heparin . Ang saklaw ng mga komplikasyon ng hemorrhagic sa danaparoid ay pareho o mas mababa kaysa sa conventional heparin therapy. Ang Danaparoid ay hindi nagiging sanhi ng platelet aggregation at samakatuwid ay maaaring gamitin sa mga pasyente na may pinagbabatayan o heparin-induced thrombocytopenia. Mayroong karanasan sa matagumpay na paggamit ng danaparoid para sa paggamot ng mga komplikasyon ng thrombotic sa 5 mga pasyente kung saan ang anticoagulant therapy ay kontraindikado dahil sa hemorrhagic stroke.
Ang Heparin at ang mga derivatives o analogue nito ay may ilan makabuluhang pagkukulang, na sa ilang mga kaso ay maaaring makabuluhang pahinain ang kanilang antithrombotic na aktibidad. Una, ang mga heparin at heparinoid ay neutralisahin ang thrombin at iba pang mga kadahilanan ng coagulation lamang sa pagkakaroon ng antithrombin III, ang mga antas nito ay nabawasan sa mga pasyente na may hereditary deficiency at sa isang bilang ng iba pang mga sakit at kondisyon (sa partikular, sa panahon ng therapy na may mataas na dosis ng conventional). heparin). Pangalawa, ang heparin ay maaaring i-inactivate ng platelet factor 4 at heparinase, at ang fibrin monomer sa mga thrombogenic na kondisyon ay maaaring maprotektahan ang thrombin mula sa inactivation ng heparin-antithrombin III complex. Pangatlo, at tila lalong mahalaga, ang heparin-antithrombin III complex ay hindi nagpapagana sa fibrin-bound thrombin na hindi gaanong epektibo kaysa sa unbound thrombin na nagpapalipat-lipat sa dugo.
Ang mga direktang thrombin inhibitor na nilikha sa mga nakaraang taon, ang prototype kung saan ay katutubong hirudin, ay libre sa lahat ng mga kawalan na ito. Sa kaibahan sa heparins at heparinoids, ang antithrombotic effect ng direktang thrombin inhibitors ay hindi nakasalalay sa pagkakaroon ng antithrombin III sa plasma ng dugo; Ang platelet factor 4 at heparinase ng atay ay hindi nagbabago sa kanilang aktibidad; epektibo nilang inactivate ang thrombin na nauugnay sa fibrin thrombus, i.e. magkaroon ng isang mas pumipili na epekto sa pagbuo ng thrombus.
Kaya, ang mga direktang thrombin inhibitor, kumpara sa heparin at mga analogue nito, ay may bilang ng mahahalagang pakinabang, na ginagawa ang paggamit ng mga medyo mahal na gamot na ito na napaka-promising sa paggamot ng mga sakit o kondisyon kung saan ang heparin therapy ay hindi sapat na epektibo, halimbawa, sa talamak na panahon ng MI o pagkatapos ng coronary angioplasty.
Hirudin.
Hirudin. Tulad ng nalalaman, ang mga linta ay ginagamit para sa mga layuning panggamot. (Hirudo medicinalis) ay ginamit noon sa Sinaunang Greece, ngunit unang inilarawan ang anticoagulant na epekto ng laway ng linta J-Haycraft noong 1884 Noong dekada 50 ng ating siglo F. Mark-ivardt Posibleng ihiwalay ang sangkap na hirudin sa dalisay nitong anyo, at noong dekada 80, pagkatapos matukoy ang istrukturang kemikal nito, naging posible ang pang-industriya na produksyon ng gamot na ito salamat sa paggamit ng paraan ng DNA recombinant.
Ang Hirudin ay isang polypeptide na naglalaman ng 65 o 66 na residue ng amino acid, na may molecular weight na humigit-kumulang 7000 D. Ito ang pinakamalakas at tiyak na thrombin inhibitor, kung saan mabilis itong pinagsama, na bumubuo ng isang matatag na kumplikado. Pinipigilan ng Hirudin ang lahat ng mga epekto ng thrombin - hindi lamang ang conversion ng fibrinogen sa fibrin, kundi pati na rin ang pag-activate ng mga kadahilanan V, VIII at XIII. Hindi tulad ng heparin, pinipigilan nito ang thrombin-induced platelet aggregation. Ang Hirudin ay isang selective thrombin inducer; sa kaibahan sa glycosaminoglycans, hindi nito pinipigilan ang aktibidad ng iba pang serine protease.
Mayroong hindi bababa sa tatlong variant ng katutubong hirudin, na bahagyang naiiba sa bilang ng mga residue ng amino acid, ngunit may parehong aktibidad na anticoagulant. Alinsunod dito, ang iba't ibang mga kumpanya ng parmasyutiko ay gumagawa ng iba't ibang mga bersyon ng recombinant hirudin. Ang kumpanya ng Swiss na "Ciba-Geig-y", halimbawa, ay gumagawa recombinant na desulfatohirudin(CGP 39393), na kapareho ng katutubong hirudin, maliban sa kawalan ng pangkat ng sulfo sa tyrosine sa posisyon 63.
Ang mga pharmacological na katangian ng recombinant desulfatohirudin ay mahusay na pinag-aralan sa mga eksperimento ng hayop, pati na rin sa malusog na indibidwal(mga boluntaryo), mga pasyenteng may sakit na coronary artery na may angina pectoris. Napag-alaman na ang gamot ay epektibo kapwa kapag ibinibigay sa intravenously at subcutaneously. Pagkatapos ng subcutaneous injection, ang recombinant hirudin ay mabilis na nasisipsip sa dugo; Ang pagpapahaba ng aPTT ay sinusunod pagkatapos ng 30 minuto, at ang antas nito ay depende sa ibinibigay na dosis ng gamot. Pagkatapos ng 30 minuto, ang aPTT ay humahaba ng humigit-kumulang 1.5 at 2 beses pagkatapos ng subcutaneous administration ng hirudin sa mga dosis na 0.2 at 0.4 mg/kg, ayon sa pagkakabanggit. Ang maximum na pagpapahaba ng aPTT ay nangyayari sa pagitan ng ika-3 at ika-4 na oras. 8 oras pagkatapos ng subcutaneous injection, ang aPTT ay nananatiling matagal, pagkatapos ay unti-unting nag-normalize sa ika-24 na oras. Ang nais na pagpapahaba ng APTT ay 1.7-1.9 beses kumpara sa normal na mga halaga ay nakamit sa subcutaneous administration ng hirudin sa isang dosis na 0.3-0.5 mg/kg 2 o 3 beses sa isang araw (M. Verstraete et al., 1993).
Upang mapanatili ang aPTT sa isang antas ng 1.5-2 beses na mas mataas kaysa sa normal kapag ang hirudin ay ibinibigay sa intravenously, ang rate ng pagbubuhos ay dapat na 0.02-0.05 mg/kg kada oras. Ang mga halaga ng APTT ay mahusay na nauugnay sa mga konsentrasyon ng hirudin sa plasma, kaya pinaniniwalaan na ang pagpapasiya ng APTT ay ang pinaka-angkop na tagapagpahiwatig para sa pagsubaybay sa laboratoryo ng paggamot na may recombinant hirudin (R. Zoldhelyi et al., 1993).
Kamakailan, isang randomized na pagsubok ang inihambing ang pagiging epektibo ng recombinant desulfatohirudin at heparin sa 246 na mga pasyente na may talamak na myocardial infarction na nakatanggap ng thrombolytic na gamot at aspirin. 18-36 na oras pagkatapos ng thrombolytic therapy, ang rate ng patency ng coronary artery infarction sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng hirudin ay makabuluhang mas mataas (97.8% kumpara sa 89.2%, p=0.01), at ang dalas ng reocclusion ay hindi gaanong mas mababa (1.6% kumpara sa 6.7%; p==0.07) kaysa sa mga pasyenteng ginagamot ng heparin. Sa panahon ng pananatili sa ospital, sa grupo ng 162 mga pasyente na tumatanggap ng hirudin, mayroong 11 mga kaso ng kamatayan o paulit-ulit na myocardial infarction (6.8%), habang sa grupo ng 84 na mga pasyente na tumatanggap ng heparin mayroong 14 na mga kaso (16.7%;
p=0.02; S. Cannon et al., 1994). Kaya, ang mga paunang resulta ay nagpapahiwatig na ang recombinant hirudin ay isang mas epektibong direktang anticoagulant kaysa sa heparin, at maaaring nangangako bilang isang karagdagang gamot sa thrombolytic therapy ng acute MI.
Ayon sa paulit-ulit na angiography, ang recombinant hyodine ay mas epektibo kaysa sa heparin sa pagpigil sa pagbuo ng thrombus sa coronary arteries sa mga pasyente na may coronary artery disease na may hindi matatag na angina. (E.Topol et al., 1994).
Ang pagiging epektibo ng pag-iwas sa subcutaneous administration ng recombinant hirudin (15-20 mg 2 beses sa isang araw) sa mga orthopedic na pasyente na may mataas na panganib na magkaroon ng mga komplikasyon ng thromboembolic ay napatunayan. Sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng hirudin, ang saklaw ng mga komplikasyon ng thromboembolic ay mas mababa kaysa sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng regular o mababang molekular na timbang na heparin. (V. Erickson et al., 1993).
Girugen- isang sintetikong analogue ng hirudin, na isang dodecapeptide sa istrukturang kemikal. Pananaliksik sa vivo nagpakita na ang hirugen ay makabuluhang mas mababa sa antithrombotic na aktibidad sa hirudin at hirulog, kaya ang klinikal na paggamit nito ay inabandona.
Gyrulog ay isang pangkat ng mga peptides na, tulad ng hirudin, ay may mga katangian ng isang direktang thrombin inhibitor, ngunit may kakayahang magbigkis ng mas maliit na bilang ng mga aktibong site ng thrombin. Ang pagiging epektibo ng isa sa mga peptides na ito, ang hyrulog-1, ay pinag-aralan nang mabuti. Ito ay itinatag na ang hirulog ay maaaring maging kapaki-pakinabang sa paggamot ng hindi matatag na angina, pagkatapos ng coronary angioplasty at sa mga pasyente pagkatapos ng paglipat ng tuhod na may mataas na panganib na magkaroon ng mga komplikasyon ng thromboembolic.
Sa mga nagdaang taon, ang isang malaking bilang ng mga oligopeptides na may direktang mga katangian ng thrombin inhibitor ay na-synthesize. Batay sa kanilang kemikal na istraktura, maaari silang nahahati sa 3 grupo:
a) arginine derivatives (RRASK, argatroban, novastan at DR-); b) benzamidine derivatives (tromstop); c) lysine derivatives.
Mayroong ilang mga pagkakaiba sa mekanismo ng anti-thrombin action ng mga oligopeptides na ito. Kaya, RRASK ay isang irreversible inhibitor ng thrombin, habang ang argatroban ay isang reversible competitive inhibitor. Sinuri kamakailan ng mga klinikal na pagsubok ang pagiging epektibo ng intravenous argatroban sa hindi matatag na angina. Epektibong inalis ng Argatroban ang parehong mga klinikal at electrocardiographic na pagpapakita ng myocardial ischemia, gayunpaman, pagkatapos ihinto ang pagbubuhos ng gamot, ang pag-atake ng angina ay nagpatuloy sa 9 sa 43 mga pasyente (N. Ginto et al., 1993). Ang parehong phenomenon ng withdrawal, o "reactivation" ng hindi matatag na angina, ay kilala na inilarawan R. Theroux et al. (1992) pagkatapos ng pagtigil ng heparin therapy. Ang mga mekanismo ng "reactivation" phenomenon pagkatapos ng pagtigil ng heparin o argatroban therapy ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral, dahil ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay hindi naobserbahan sa mga pasyente. IHD na may hindi matatag na angina pagkatapos ng paggamot sa hirudin o hirulog.
Dahil sa mataas na halaga ng mga direktang thrombin inhibitor kumpara sa heparin (halimbawa, ang 3-araw na kurso ng intravenous hirudin therapy ay nagkakahalaga ng higit sa $2,000), ang kanilang klinikal na paggamit ay kasalukuyang limitado.
91. Mga direktang anticoagulants. Pag-uuri. Pharmacodynamics ng heparin at low molecular weight heparins. Mga indikasyon. Mga side effect.
Mga anticoagulants– ito ang mga gamot na pumipigil sa biological na aktibidad ng pangunahing plasma factor ng coagulation system o ang kanilang synthesis.
Pag-uuri
Ang lahat ng anticoagulants ay nahahati sa dalawang pangunahing grupo:
Mga direktang anticoagulants: unfractionated heparin at low molecular weight heparin (nadroparin, enoxaparin, atbp.)
Mga hindi direktang anticoagulants (warfarin, atbp.)
Mga direktang anticoagulants
Kasama sa pangkat na ito ang unfractionated heparin (UFH) at low molecular weight heparins (LMWH). Ang Heparin ay isang natural na tambalan mula sa klase ng mucopolysaccharides at matatagpuan sa mga mast cell. Ang molekular na timbang ng natural na heparin ay mula 4,000 hanggang 40,000. Sa pamamagitan ng fractionation, ang mga LMWH ay nakukuha mula sa natural na UFH, na may molecular weight na humigit-kumulang 5,000. Ang kanilang mga kinatawan ay enoxaparin, dalteparin, nadroparin at iba pang mga gamot.
Ang mga LMWH ay may mga sumusunod na pakinabang sa UFH:
mas predictable anticoagulation effect;
mas mataas na bioavailability kapag pinangangasiwaan ng subcutaneously;
mas mahabang pagkilos at mas mababang dalas ng pangangasiwa;
posibilidad ng paggamit nang walang kontrol sa laboratoryo;
ang mga komplikasyon ng hemorrhagic at thrombocytopenia ay mas madalas na sinusunod;
mas maginhawa para sa paggamit, dahil magagamit ang mga ito sa mga syringe sa mga nakapirming dosis.
Pharmacodynamics
Ang Heparin na ipinakilala sa katawan ng tao ay kumikilos sa parehong paraan tulad ng endogenous one: pinapagana nito ang antithrombin III at lipoprotein lipase.
Mga indikasyon
Pag-iwas at paggamot ng mga sakit na thromboembolic at ang kanilang mga komplikasyon, pagbuo ng thrombus sa panahon ng mga operasyon sa puso at mga daluyan ng dugo, at talamak na myocardial infarction. Gayundin upang mapanatili ang likidong estado ng dugo sa artipisyal na sirkulasyon at hemodialysis machine, upang maiwasan ang pamumuo ng dugo sa panahon ng mga pagsubok sa laboratoryo, malalim na ugat na trombosis.
Side effect
Maaaring maging sanhi ng heparin side effect mula sa iba't ibang sistema ng katawan:
Sa pamamagitan ng pagkilos sa sistema ng coagulation, ang heparin ay maaaring makapukaw ng thrombocytopenia, pagdurugo ng gastrointestinal, pagdurugo sa lugar ng pag-iiniksyon, sa mga lugar na nakalantad sa presyon, mula sa mga sugat sa operasyon, pati na rin ang mga pagdurugo sa iba pang mga organo.
Mula sa digestive system, ang pagduduwal, pagkawala ng gana, pagsusuka, pagtatae, at pagtaas ng aktibidad ng mga transaminases sa atay ay nabanggit.
Pwede rin naman mga reaksiyong alerdyi: hyperemia ng balat, pangangati ng balat, lagnat, urticaria, rhinitis, bronchospasm, pagbagsak, anaphylactic shock.
Sa pangmatagalang paggamit, ang mga epekto ay napansin din sa musculoskeletal system: osteoporosis, kusang mga bali.
Iba pa: lumilipas na alopecia, hypoaldosteronism.
92. Hindi direktang anticoagulants. Pharmacodynamics ng warfarin. Mga tampok ng pharmacokinetics at pakikipag-ugnayan ng gamot. Mga indikasyon, contraindications, side effects.
Ang pangkat ng mga hindi direktang anticoagulants ay kinabibilangan ng coumarin derivatives (warfarin, atbp.) at indandione derivatives (phenindione, atbp.). Sa kasalukuyan, ang pangunahing gamot ay warfarin, dahil ito ay mas malamang na maging sanhi ng mga reaksiyong alerdyi at nagbibigay ng mas predictable na anticoagulant na epekto.
Hindi tulad ng heparin, ang mga hindi direktang anticoagulants ay walang epekto sa vitro, tinutukoy nito ang pangalan na hindi direkta. Ang lahat ng mga gamot ay ginagamit nang pasalita.
Mekanismo ng pagkilos
Ang mga hindi direktang anticoagulants ay pumipigil sa ikot ng mga pagbabagong-anyo ng bitamina K na kasangkot sa synthesis iba't ibang salik pamumuo ng dugo (II, YII, IX, X, atbp.), samakatuwid tinatawag din silang mga antagonist ng bitamina K.
Pharmacokinetics
Ang Warfarin ay nasisipsip nang mabilis at ganap. Ang maximum na konsentrasyon sa plasma ay nilikha pagkatapos ng 12-36 na oras. Ang epekto ay unti-unting bubuo 8-12 oras pagkatapos ng pangangasiwa at nagpapatuloy sa loob ng 2-5 araw pagkatapos ng paghinto ng gamot. Warfarin Ang 97-99% ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma at madaling maalis mula sa tambalang ito ng ibang mga gamot. Ang metabolismo ay nangyayari sa atay.
Pagsubaybay sa laboratoryo ng pagiging epektibo at kaligtasan ng hindi direktang anticoagulants
Upang masubaybayan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng mga hindi direktang anticoagulants, ang prothrombin time (PT), na sinusukat sa mga segundo, ay ginamit dati; prothrombin index (PI), na sinusukat sa % at karaniwang 80-110%. Sa kasalukuyan, ang karaniwang paraan ng kontrol ay ang international normalized ratio (INR), na karaniwang 0.7-1.1. Ang pagpapasiya ng iba pang mga parameter ng sistema ng coagulation ay hindi kinakailangan.
Ang mga pag-aaral ay isinasagawa bago inireseta ang gamot, sa ika-3 araw ng pangangasiwa, pagkatapos bawat ibang araw para sa isang linggo at, pagkatapos, isang beses sa isang buwan kung ang mga tagapagpahiwatig ay matatag.
Pamantayan sa pagganap (therapeutic hypocoagulation): pagtaas ng INR ng 2-2.5 beses. Kapag nagsasagawa ng mga pamamaraan sa ngipin, ang panganib ng pagdurugo ay nangyayari kapag ang INR ay 3.
Mga indikasyon para sa paggamit ng Warfarin
Ang gamot ay ginagamit para sa paggamot at pag-iwas sa embolism at trombosis ng mga daluyan ng dugo. Ang mga sumusunod na indikasyon para sa paggamit ng Warfarin ay tinutukoy:
venous thrombosis sa talamak na anyo, pati na rin ang paulit-ulit;
paninikip ng paghinga sa baradong daluyan ng hangin;
mga stroke, lumilipas na pag-atake ng ischemic;
pag-iwas sa mga komplikasyon ng thromboembolic sa mga taong nagkaroon ng myocardial infarction;
pangalawang pag-iwas sa myocardial infarction;
pag-iwas sa mga komplikasyon ng thromboembolic sa mga taong may pinsala sa balbula ng puso, atrial fibrillation, gayundin sa mga sumailalim sa pagpapalit ng balbula ng puso;
pag-iwas sa postoperative thrombosis.
Side effect dumudugo; nadagdagan ang sensitivity sa warfarin pagkatapos ng pangmatagalang paggamit; anemya; pagduduwal, pagsusuka; sakit sa tiyan; pagtatae; eosinophilia; paninilaw ng balat; pantal; pantal; nangangati; eksema; nekrosis ng balat; vasculitis; pagkawala ng buhok; nephritis; urolithiasis; tubular nekrosis; mga reaksyon ng hypersensitivity, na ipinakita bilang pantal sa balat, at nailalarawan sa pamamagitan ng isang nababaligtad na pagtaas sa konsentrasyon ng mga enzyme sa atay, cholestatic hepatitis, vasculitis, priapism, reversible alopecia at tracheal calcification.
93. Pag-uuri ng mga anticoagulants. Mga paghahambing na katangian ng mga heparin at sintetikong direktang anticoagulants (fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Pharmacodynamics. Application, posibleng komplikasyon.
Ang mga anticoagulants ay mga gamot na pagkakaroon ng anticoagulant effect at pag-activate ng blood thinning. Pinapayagan ka nitong ibalik ang mga tampok na rheological at bawasan ang antas ng trombosis.
Ang mga gamot ay nahahati sa dalawang grupo depende sa kanilang pagkilos:
direktang anticoagulants;
hindi direktang anticoagulants.
Direktang kumikilos na gamot batay sa heparin
Ang grupong ito ng mga ahente ay may direktang epekto sa mga cofactor ng plasma na pumipigil sa thrombin. Ang pangunahing kinatawan ay heparin. Batay dito, mayroong isang bilang ng mga gamot na kumikilos nang katulad at may katulad na pangalan: "Ardeparin". "Nadroparin". "Klivarin." "Longiparin". "Sandoparin."
Mga gamot na hindi direktang kumikilos
Ang mga hindi direktang anticoagulants ay may posibilidad na pigilan ang synthesis ng prothrombin, proconvertin, Christmas factor at Stuart power factor sa atay. Ang synthesis ng mga salik na ito ay nakasalalay sa antas ng konsentrasyon ng bitamina K1, na may kakayahang ma-convert sa aktibong anyo nito sa ilalim ng impluwensya ng epoxide reductase. Maaaring harangan ng mga anticoagulants ang paggawa ng enzyme na ito, na nangangailangan ng pagbawas sa paggawa ng mga clotting factor sa itaas.
Fondaparinux sodium(pangalan ng kalakalan Arixtra) ay medikal na gamot sa anyo ng isang malinaw, walang kulay na solusyon. Ito ay isang direktang anticoagulant at isang selective factor Xa inhibitor.
Mekanismo ng pagkilos
Ang antithrombotic na aktibidad ng gamot ay bunga ng pumipili na pagsugpo sa factor Xa. Ang mekanismo ng pagkilos ng gamot ay bahagyang nagbubuklod sa protina ng AT III, sa gayon ay nagdaragdag ng kakayahang neutralisahin ang kadahilanan Xa. Bilang resulta ng neutralisasyon, ang pagbuo ng mga clots ng dugo at thrombin ay inhibited. Ang aktibong sangkap ay hindi inactivate ang thrombin at hindi nakakaapekto sa mga platelet.
Mga indikasyon:
para sa pag-iwas sa mga komplikasyon ng thromboembolic sa mga pasyente na sumailalim sa malubhang orthopedic surgery sa mas mababang mga paa't kamay; ang pagkakaroon ng malubhang coronary syndrome, na kung saan ay ipinahayag sa pamamagitan ng panaka-nakang angina o myocardial infarction; pagbara ng pulmonary artery; talamak na malalim na ugat na trombosis; therapy para sa pagbara ng ugat sa mga pasyenteng hindi kirurhiko; talamak na pathognomonic syndrome ng mababaw na mga ugat ng mas mababang paa't kamay, na may kawalan ng pagbara ng malalim na mga ugat; paggamot ng talamak na pulmonary embolism.
Mga posibleng epekto: hematopoietic system: pagdurugo (kabilang ang intracerebral at intracranial), thalassemia, thrombocytopenia, sakit sa pagdurugo, abnormalidad ng platelet; metabolismo: hypokalemia; sistema ng pagtunaw: pagsusuka, pagduduwal, kabag, dyspepsia; sistema ng paghinga: igsi ng paghinga, ubo (sa mga bihirang kaso).
Direktang (selective) thrombin inhibitors (bivalirudin, dabigatran, argatroban)
| " |
Unfractionated heparin kadalasang nakukuha mula sa intestinal mucosa o bovine lung. Bilang resulta ng pagkuha na ito, ang mga polysaccharides ay nasira sa isang heterogenous na halo na may molekular na timbang na 300 hanggang 30,000 kDa. Lahat ng unfractionated heparins ay dapat na standardized.
Mababang molekular na timbang heparin nakuha sa pamamagitan ng fractionation, chemical hydrolysis, depolymerization. Ang mga komersyal na gamot ay may average na molekular na timbang na 5000 kDa, i.e. mula 1000 hanggang 10,000 kDa. Dapat pansinin na ang mga LMWH na ginawa sa pamamagitan ng iba't ibang mga pamamaraan ay may mga indibidwal na katangian ng pharmacokinetic at pharmacodynamic at hindi palaging napapalitan. Ayon sa mekanismo ng pagkilos, ang anticoagulant effect ng LMWH ay naiiba sa mga epekto ng conventional heparin dahil:
Ang ratio ng antithrombin sa antifactor Xa ay bumababa mula 1:1 hanggang 1:4;
Ang mga katangian ng pharmacokinetic ay may minarkahang pagkakaiba-iba ng interspecies, hindi bababa sa nauugnay sa pagbubuklod ng protina;
Ang pakikipag-ugnayan sa mga platelet ay nabawasan kumpara sa heparin.
Mababang molekular na timbang heparin may ilang mga pakinabang kaysa sa heparin. Kapag pinangangasiwaan nang subcutaneously, ang LMWH ay umabot sa pinakamataas na antas nito sa loob ng 2-3 oras, at ang kalahating buhay ay humigit-kumulang 4 na oras (i.e., 2 beses na mas mahaba kaysa sa karaniwang heparin). Sa pangangasiwa na ito, ang bioavailability ng LMWH ay 90%, at ang heparin ay 20%. Ang mga LMWH ay may mas predictable na tugon sa pangangasiwa, na nagpapahiwatig na ang patuloy na pagsubaybay ay hindi kinakailangan. Ang mga LMWH ay kasing epektibo ng regular na heparin sa pagpigil at paggamot sa venous thrombosis, ngunit mas maliit ang posibilidad na magdulot ng mga komplikasyon sa pagdurugo.
Enoxaparin ang sodium ay ang unang LMWH na inaprubahan sa US para sa pag-iwas sa deep vein thrombosis pagkatapos ng operasyon sa balakang. Bukod dito, ang enoxaparin ay naaprubahan para sa pang-araw-araw na paggamit ng inpatient o outpatient. Ang Enoxaparin ay inihambing sa karaniwang heparin sa paggamot ng talamak na kakulangan sa coronary, kabilang ang hindi matatag na angina at talamak na myocardial infarction. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang enoxaparin ay mas epektibo kaysa sa heparin sa talamak na myocardial infarction. Ang dosis ng enoxaparin para sa paggamot ng deep vein thrombosis o pulmonary embolism ay 30 mg subcutaneously 2 beses sa isang araw para sa 6 na araw o higit pa depende sa klinikal na sitwasyon. Mga side effect: pagdurugo, thrombocytopenia at lokal na pangangati.
Serum kalahating buhay ng iba pa NMG(reviparin) ay 3.3 oras.
Mga epekto ng thrombogenic Ang thrombin ay may mahalagang papel sa multifactorial pathogenesis ng mga thrombotic disorder. Ang hindi aktibo ng enzyme na ito o ang pagtigil ng pagbuo nito ay maaaring makapigil sa thrombin-induced thrombosis.
Hirudin- protina (7 kDa), na binubuo ng 65 amino acid. Ang protina na ito ay nakahiwalay sa mga glandula ng salivary medikal na linta, ito ay isang tiyak na thrombin antagonist. Ang isang recombinant analogue ng hirudin, lepirudin, na nakahiwalay sa mga selula ng lebadura, ay inaprubahan din para sa paggamit. Ang Lepirudin at ang mga analogue nito ay makapangyarihang direktang thrombin inhibitors. Hindi tulad ng heparin (na nangangailangan ng antithrombin III upang pigilan ang thrombin), ang lepirudin ay kumikilos kaagad sa thrombin. Theoretically, ang direktang pagsugpo ng thrombin ay mas ligtas dahil hindi ito nakakaapekto sa function ng platelet. Bukod dito, hindi ito nagiging sanhi ng thrombocytopenia.
Para sa panipi: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Ang paggamit ng low molecular weight heparins sa obstetric practice // Breast Cancer. 2000. Blg. 18. P. 772
MMA na ipinangalan sa I.M. Sechenov
D tungkol sa kasalukuyang panahon Ang mga komplikasyon ng thrombosis at thromboembolic ay nananatiling pangunahing sanhi ng kamatayan sa karamihan sa mga mauunlad na bansa . Sa Estados Unidos lamang, humigit-kumulang 2 milyong tao ang namamatay taun-taon dahil sa arterial at venous thrombosis, at humigit-kumulang sa parehong bilang ng mga pasyente taun-taon ay nakakaligtas sa mga yugto ng deep venous thrombosis, thromboembolism, cerebrovascular thrombosis, lumilipas na ischemic attack, coronary thrombosis, retinal thrombosis, atbp. Kahit mula sa malignant neoplasms Humigit-kumulang apat na beses na mas kaunting mga pasyente ang namamatay. Ipinapahiwatig nito na ang trombosis ay isang hindi pangkaraniwang dahilan ng morbidity at mortality sa populasyon, kabilang ang maternal mortality. Ayon sa pangkalahatang data mula sa panitikan sa mundo, mayroong 2-5 thrombotic na komplikasyon sa bawat 1000 kapanganakan. 50% ng lahat ng mga komplikasyon ng venous thromboembolic ay nangyayari sa mga kababaihan na wala pang 40 taong gulang at, bilang panuntunan, nauugnay sila sa pagbubuntis.
Kahit na sa isang physiologically proceeding na pagbubuntis, lalo na sa ikatlong trimester, ang hypercoagulation ay nangyayari, na pangunahing nauugnay sa isang halos 200% na pagtaas sa mga kadahilanan ng clotting ng dugo I, II, VIII, IX, X kasama ang pagbaba sa aktibidad ng fibrinolytic at natural na anticoagulant. (antithrombin III at protina S) aktibidad. Bilang karagdagan, sa ikatlong trimester, ang bilis ng daloy ng dugo sa mga ugat ng mas mababang paa't kamay ay bumababa ng kalahati, na bahagyang dahil sa mekanikal na sagabal ng buntis na matris. venous outflow, bahagyang - sa pamamagitan ng pagbawas sa tono ng venous wall dahil sa mga pagbabago sa hormonal katawan sa panahon ng pagbubuntis.
kaya, ang pagkahilig sa stasis ng dugo sa kumbinasyon ng hypercoagulability ay lumilikha ng mga kondisyon na kaaya-aya sa mas mataas na panganib ng trombosis.Ang mga karagdagang kadahilanan ng panganib para sa mga komplikasyon ng thrombotic ay maaaring kabilang ang edad (higit sa 35 taon), cardiovascular pathology, mga karamdaman sa endocrine, gestosis, sakit sa bato, purulent-septic na sakit, pati na rin ang isang numero talamak na kondisyon(placental abruption, amniotic fluid embolism, matagal na pagpapanatili ng isang patay na fetus sa matris, atbp.). Ang hypercoagulation ay pinalitan ng intravascular coagulation, na ipinakita iba't ibang anyo disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC).
Dapat pansinin na ang pagpapalawak ng mga indikasyon para sa seksyon ng cesarean ay nauugnay din sa isang pagtaas ng panganib ng trombosis dahil sa operasyon, makabuluhang pagbabago sa metabolismo, trauma, pagpasok ng mga thromboplastic na sangkap sa daluyan ng dugo, immobilization, pagbagal ng venous blood flow, atbp.
Ang isang espesyal na lugar sa mga kadahilanan ng panganib para sa mga komplikasyon ng thromboembolic ay inookupahan ng purulent-septic na proseso sa pelvic area , mula noong proseso ng pathological Ang iliac, ovarian, at uterine veins ay kasangkot, na maaaring kumplikado ng bacterial pulmonary embolism. Kung saan tumaas na konsentrasyon Ang mataas na dispersed na mga protina ng plasma (sa partikular na fibrinogen) ay nag-uugnay din sa pagtaas ng structural hypercoagulation.
Sa nakalipas na dekada, ang klinikal na larawan ay pinayaman ng posibilidad na maipaliwanag ang isang bilang ng mga dati nang hindi kilalang mga pathogenetic na anyo ng trombosis: immune, pati na rin ang genetic o tinatawag na hereditary hemostasis defects na predispose sa trombosis.
SA mga form ng immune isama ang thrombosis na dulot ng heparin-induced thrombocytopenia (HIT), thrombosis na nauugnay sa sirkulasyon ng antiphospholipid antibodies sa antiphospholipid syndrome, pati na rin ang isang medyo kamakailang natuklasang bagong anyo ng immune thrombosis na dulot ng mga autoantibodies sa von Willebrand factor. Sa lahat ng immune thromboses, anuman ang genesis, nangyayari ang intravascular platelet aggregation.
Sa mga nagdaang taon, ang pananaw sa pathogenesis ng immune thrombosis ay nagbago nang malaki. Kung ang mga nakaraang konsepto ay nabawasan sa pagsugpo ng mga pathophysiologically mahalagang natural na antithrombotic agent (antigens) ng mga antibodies, ngayon ang pangunahing papel ay ibinibigay sa pagbubuklod ng mga antibodies sa pamamagitan ng iba't ibang mga protina sa mga selula ng dugo (mga platelet, atbp.) o ang lamad ng mga endothelial cells na may kasunod na pag-activate ng mga prothrombotic na mekanismo ng mga cell na ito sa pamamagitan ng kanilang mga F cg RII receptors o sa pamamagitan ng complementary cascade.
Ang mga mekanismo ng heparin-induced thrombocytopenia at thrombosis na dulot ng HIT ay itinuturing na pinakapinag-aralan ngayon.
Makilala 2 uri ng GIT : ang pinakakaraniwang uri ng I ay may maagang simula, na sinamahan ng banayad na thrombocytopenia, posibleng nauugnay sa kakayahan ng mga fraction ng heparin (karamihan ay unfractionated), na walang aktibidad na anticoagulant, upang mapahusay ang maliit na aktibidad ng platelet; Ang Type II ay nagdudulot ng kalat-kalat, nakahiwalay na mga kaso ng late-onset na malubhang thrombocytopenia, na immunoinduced at kadalasang nauugnay sa catastrophic thrombosis.
Ang batayan para sa paggamot ng mga kondisyon ng thrombophilic at DIC syndrome ay pag-aalis ng agarang dahilan ang kanilang paglitaw (halimbawa, antibiotic therapy para sa purulent-septic na proseso), pati na rin ang epekto sa mga pangunahing link ng pathogenesis. Ang ilang mga kondisyon sa obstetrics ay nagdidikta ng pangangailangan para sa mga hakbang sa pag-iwas.
Mga indikasyon para sa pag-iwas sa mga komplikasyon ng thromboembolic sa panahon ng pagbubuntis at postpartum period:
Mga buntis na kababaihan na higit sa 35-40 taong gulang
Mga buntis na kababaihan na may extragenital pathology, lalo na sa mga sakit ng cardio-vascular system at bato
Mga babaeng maraming buntis na may pasanin kasaysayan ng obstetric(purulent-septic disease, antenatal fetal death, fetal growth retardation, nephropathy, maagang pagkaputol ng isang inunan na karaniwang matatagpuan)
Kasaysayan ng thrombosis at thromboembolism
Mga buntis na kababaihan na mga kandidato para sa operasyon sa panahon ng pagbubuntis
Kumplikadong kurso ng pagbubuntis, panganganak at ang postpartum period: (nephropathy, maagang pag-abruption ng isang normal na matatagpuan na inunan, amniotic fluid embolism, purulent-septic na sakit, malawakang pagsasalin ng dugo)
Talamak na trombosis at thromboembolism
Antiphospholipid syndrome
Mga genetic na anyo ng thrombophilia.
Ang pamantayan para sa antithrombotic therapy sa obstetric practice ay ang pagiging epektibo at kaligtasan nito para sa ina at fetus. Mula sa buong arsenal ng mga antithrombotic agent (hindi direkta at direktang anticoagulants, antiplatelet agent, thrombolytics) Ang sodium heparin at ang mga derivative nito ay naging at nananatiling mga gamot na pinili . Sa obstetric practice, ang heparin sodium ay sumasakop sa isang espesyal na lugar dahil sa agarang anticoagulant effect nito, ang pagkakaroon ng isang antidote, kadalian ng pamamahala ng dosis, at ang kawalan ng teratogenic at embryotoxic effect. Ang mga hindi direktang anticoagulants ay dumadaan sa inunan at may mga teratogenic at embryotoxic effect. Sa mga pambihirang kaso, ang kanilang paggamit ay limitado sa ikalawang trimester ng pagbubuntis, kapag natapos ang organogenesis.
Gayunpaman, sa kabila ng maraming mga pakinabang, ang maginoo na unfractionated o mataas na molekular na timbang heparin ay may isang bilang ng mga hindi kanais-nais na mga katangian ng panig, na higit sa lahat ay tinutukoy ng istraktura nito. Ang unfractionated heparin (UH) ay isang pinaghalong acidic macromolecular chain ng sulfated mucopolysaccharide anion na may mataas na variable na molekular na timbang mula 4000 hanggang 40,000 D.
Tulad ng nalalaman, tungkol sa Ang pangunahing epekto ng NG ay antithrombin at antithromboplastin . Ang mga epektong ito ay batay sa pakikipag-ugnayan ng heparin-AT III complex na may thrombin at ang heparin-AT III complex na may bilang ng mga coagulation factor (Xa, XIIa, XIa, IXa). Upang pigilan ang thrombin, hindi bababa sa 18 na nalalabi ng asukal sa molekula ng heparin ang kinakailangan, na posible na may timbang na molekular na hindi bababa sa 5400 D. Ang ratio ng aktibidad na anti-IIa at anti-Xa sa NG ay 1:1.
Dahil sa heterogeneity ng istraktura nito, ang NG ay mayroon lamang 30% bioavailability, dahil ito ay nagbubuklod sa maraming mga protina at mga cell (macrophages, endothelial cells, atbp.). Bilang karagdagan, ang NG ay madaling kapitan sa impluwensya ng antiheparin platelet factor (factor IV), na bumubuo ng isang heparin-factor complex. Ito ay puno ng paglitaw ng heparin immune thrombocytopenia bilang resulta ng pagbuo ng mga antibodies sa kumplikadong ito (karamihan mapanganib na anyo trombosis).
Isa sa hindi gustong mga epekto Ang Heparin sodium ay isang pagkaubos ng AT III na may pangmatagalang paggamit sa malalaking dosis, na maaari ding maging sanhi ng hypercoagulable na estado at maging sanhi ng trombosis. Malinaw na ang pagtaas ng dosis ng sodium heparin sa ganitong sitwasyon ay hindi humahantong sa isang anticoagulant effect.
Kapag pinangangasiwaan ng intravenously, ang kalahating buhay ng sodium heparin ay 2 oras, na nangangailangan ng madalas na pangangasiwa ng gamot; na may subcutaneous administration, ang kalahating buhay ng NG ay tumataas dahil sa matagal na pagsipsip mula sa subcutaneous depot: sa kasong ito, posible na gumamit ng NG 2 beses sa isang araw pagkatapos ng 12 oras. Ang therapeutic effect ng NG ay nakamit sa pamamagitan ng pagtaas ng activated partial oras ng thromboplastin (aPTT) ng 1.5-2, 5 beses kumpara sa pamantayan. Ang NG therapy ay nangangailangan ng regular na pagsubaybay sa laboratoryo dahil sa panganib ng pagdurugo, ang pangunahing epekto ng NG. Ang iba pang mga side effect ng NG ay kinabibilangan ng osteoporosis, alopecia, skin necrosis; maaaring mangyari ang hypersensitivity reaction.
Ang huling 5-7 taon sa klinikal na gamot ay aktibong ipinapatupad mababang molekular na timbang na heparin (LMWH), na napatunayang sila ang pinakamahusay, dahil sa karamihan ng mga kaso ay nagpapakita sila ng mas malaking aktibidad na antithrombotic at isang makabuluhang mas mababang kalubhaan ng mga komplikasyon ng hemorrhagic at iba pang mga side effect.
Ang mga LMWH ay nakuha sa pamamagitan ng depolymerization ng mga NG; ang kanilang molekular na timbang ay mula 4 hanggang 8 kDa. Ang depolymerization ay maaaring gawin sa kemikal, enzymatically o pisikal na pamamaraan(g-radiation).
Ang mga pagbabago sa istraktura ng molekula ng heparin, i.e. isang pagbawas sa molekular na timbang ng halos 3 beses na nangangailangan ng mga pagbabago sa pharmacodynamics at pharmacokinetics. Ang mga LMWH ay may mas mataas na bioavailability kaysa sa mga NG (mga 98%) at mas mahabang kalahating buhay. Ang mga LMWH ay mas malamang na magbigkis iba't ibang mga protina, mga selula. Hindi tulad ng NG, ang kanilang renal clearance ay makabuluhang nangingibabaw sa cellular clearance (na mahalagang isaalang-alang sa mga pasyente na may renal failure). Bilang karagdagan, ang mga LMWH ay nagbubuklod sa mga endothelial cells sa mas mababang lawak kaysa sa mga NG, na tinitiyak din ang pangmatagalang sirkulasyon sa plasma (2-4 na beses na mas mahaba).
NMG walang mga katangian ng antithrombin at, samakatuwid, huwag maging sanhi ng hypocoagulation . Ang antithrombotic effect ng LMWH ay pangunahing nakasalalay sa epekto nito sa factor Xa.
Gayunpaman, kung ang LMWH ay naglalaman ng mga fraction na may molecular weight na higit sa 5400 D, na katumbas ng higit sa 18 disaccharide residues, pagkatapos ay lilitaw din ang anti-IIa activity. Kaya, sa isa sa mga pinakaunang LMWH, ang nadroparin calcium, na ang molecular weight ay nasa average na 4500 D, salamat sa mga fraction na may molekular na timbang na higit sa 5400 D, ang ratio ng anti-IIa at anti-Xa na aktibidad ay 1:4.
Itinataguyod din ng LMWH ang pag-activate ng fibrinolysis sa pamamagitan ng pagpapakawala ng tissue plasminogen activator t-PA mula sa endothelium; bilang karagdagan, ang mga ito ay hindi gaanong madaling kapitan sa pagkilos ng antiheparin platelet factor IV at, nang naaayon, ay mas malamang na maging sanhi ng heparin immune thrombocytopenia.
Ang antithrombotic effect ng LMWH ay matagal nang nauugnay na eksklusibo sa aktibidad na anti-Xa, hanggang sa naging malinaw na 30% lamang ng aktibidad ng LMWH ang isinasagawa sa pamamagitan ng AT III, at 70% sa pamamagitan ng tinatawag na extrinsic coagulation pathway inhibitor TFPI, pakikipag-ugnayan sa heparin cofactor II, pagsugpo sa mga pagkilos ng procoagulant ng leukocytes, pag-activate ng fibrinolysis, modulasyon ng vascular endothelium (receptor- at non-receptor-mediated). Ipinapaliwanag nito kung bakit nananatili ang mga pasyente sa isang "antithrombotic state" pagkatapos ng subcutaneous administration ng isang prophylactic na dosis ng LMWH sa loob ng 24 na oras, sa kabila ng katotohanan na 12 oras pagkatapos ng iniksyon ay walang nakitang aktibidad na anti-Xa.
Ang pag-unlad sa larangan ng hemostasiology ay nagpakita na sa simula ng karamihan sa mga thrombotic phenomena, isang malaking papel ang ginagampanan ng pag-activate ng extrinsic coagulation pathway at pagpapalabas ng tissue factor sa dugo (TF). Nangibabaw ang mekanismong ito sa panahon ng pagbubuntis, perinatal, mga postoperative period, na may purulent-septic na sakit, antiphospholipid syndrome (APS), labis na katabaan, cancer at maraming sakit sa cardiovascular, pati na rin sa ilang nauugnay na kondisyon: mga depekto sa puso, vena cava filter, percutaneous transluminal coronary angioplasty, pulmonary embolism, distress pulmonary syndrome, placental abruption, amniotic fluid embolism, atbp.
Ang TFPI factor, o lipoprotein-associated coagulation inhibitor (LACI factor), ay isang malakas na natural na inhibitor ng extrinsic coagulation pathway. Ang mga LMWH ay maaaring makabuluhang tumaas ang antas nito sa dugo. Kinokontrol ng TFPI factor ang factor Xa-mediated negative puna at pinipigilan ang isang bilang ng mga complex na, sa pamamagitan ng pagbuo ng prothrombinase, humantong sa pagbuo ng thrombin at pagkatapos ay fibrin.
Ang TFPI ay may iba pang mga pharmacological properties bilang isang potensyal na antithrombotic agent: ito ay isang inhibitor ng protease formation, isang direktang inhibitor ng factor Xa at elastase, isang inhibitor ng TF-mediated activation ng mga platelet at macrophage; nakikipag-ugnayan ito sa mga low-density na lipoprotein na may pagbabago sa kanilang pathogenetic na papel (lalo na sa atherosclerosis), nakikipag-ugnayan sa vascular endothelium, nagbibigay ng modulasyon ng endogenous glycosaminoglycans, at neutralisahin ang endogenously formed TF.
Sa ilalim ng normal na mga kondisyong pisyolohikal, ang TFPI ay na-synthesize sa microvascular endothelium at sa maliit na halaga ng megakaryocytes at macrophage at hindi na-synthesize ng normal na hepatocytes o endothelium. malalaking sisidlan. Ang mga maliliit na halaga ng TFPI ay nagmumula sa mga fibroblast, ngunit kapag ang mga cell na ito ay na-activate, ang mga antas ng TFPI ay tumataas ng 6-8 beses.
Pagbabalik sa mga epekto ng LMWH, dapat tandaan na anuman ang mekanismo ng pathogenetic trombosis karaniwan sa kanila ay activation ng thrombin pathway, at ang bentahe ng LMWHs ay ang kanilang kakayahang pigilan ang pagbuo ng thrombin . Kung isasaalang-alang natin ang mas mababang pag-asa ng antithrombotic na epekto ng LMWH sa antas ng AT III kaysa sa NG, maaari nating isipin ang tungkol sa paggamit ng LMWH sa mga pasyente na may kakulangan sa AT III.
Hindi tulad ng NG, dahil sa kanilang mas mababang molekular na timbang at higit na bioavailability, ang LMWH ay umiikot sa dugo nang mas matagal at nagbibigay ng isang pangmatagalang antithrombotic na epekto sa makabuluhang mas mababang pang-araw-araw na dosis. Ang isang solong subcutaneous na pangangasiwa ng gamot bawat araw ay posible: ang mga gamot ay hindi nagiging sanhi ng pagbuo ng mga hematoma sa lugar ng iniksyon.
Ang mga LMWH ay hindi nagiging sanhi ng hypocoagulation, dahil ang antithrombotic effect ay naglalayong hadlangan ang factor Xa at ang extrinsic coagulation pathway; ay hindi gaanong madaling kapitan sa impluwensya ng antiheparin platelet factor 4; samakatuwid, napakabihirang maging sanhi ng thrombocytopenia at hindi nagiging sanhi ng immune thrombosis (Talahanayan 1).
Isinasaalang-alang ang mekanismo ng pagkilos ng mga LMWH at ang mga resulta ng kanilang paggamit sa isang malawak na hanay ng klinikal na kasanayan, naniniwala ang karamihan sa mga mananaliksik na hindi na kailangan ang pagsubaybay sa laboratoryo kapag gumagamit ng LMWH para sa mga layunin ng prophylactic. Gayunpaman, ang kanilang anticoagulant na epekto ay maaaring masuri sa pamamagitan ng aktibidad na anti-Xa. Ang mga biological na pamamaraan para sa pagsubaybay sa therapy na may NG at LMWH, na isinasaalang-alang ang kanilang epekto sa iba't ibang bahagi ng hemostatic system, ay ipinakita sa Talahanayan 2.
Bago ang pagdating ng LMWH, ang therapy control ay naglalayong tiyakin ang isang sapat na dosis ng NG upang maiwasan ang mga mapanganib na komplikasyon ng hemorrhagic. Kapag gumagamit ng LMWH, halos walang problema sa hypocoagulative effect. Gayunpaman, ang pagsubaybay sa pagiging epektibo ng gamot ay napakahalaga. Para sa layuning ito, maaaring gamitin ang mga marker ng thrombophilia tulad ng thrombin-antithrommin complex, F1+2 prothrombin fragment, at lalo na ang fibrin-fibrinogen degradation na mga produkto. Ang mga marker ng intravascular coagulation at thrombophilia ay ipinakita sa Talahanayan 3.
Ang pagtatatag ng kawalan ng transplacental transition ng LMWH ay nagbukas ng magagandang pagkakataon malawak na aplikasyon ito sa obstetric practice, lalo na sa mga buntis na kababaihan na may mga sakit ng cardiovascular system, na may APS at sa isang bilang ng mga kondisyon na sinamahan ng thrombophilia at intravascular coagulation. Ang nangingibabaw na epekto ng LMWH sa extrinsic blood coagulation pathway ay nagbubukas ng isang kaakit-akit na pag-asa para sa paggamot ng mga pagbabago sa endothelial sa preeclampsia.
Karanasan sa paggamit ng LMWH Nadroparin calcium (Fraxiparin) sa obstetric practice ay nagpapahiwatig na ang mga LMWH ay ang mga gamot na pinili para sa pag-iwas sa mga komplikasyon ng thromboembolic sa mga buntis na kababaihan na may mga artipisyal na balbula puso, dahil ang mga pasyente na ito ay nangangailangan ng pangmatagalang (sa buong pagbubuntis, panganganak) na paggamit ng mga anticoagulants, pati na rin sa mga buntis na kababaihan na may vena cava filter, sa mga pasyente na may kasaysayan ng trombosis at kakulangan ng natural na anticoagulants - AT III at protina C bilang isang preventive measure para sa thromboembolic complications pagkatapos ng cesarean section at sa postpartum period sa mga grupong may mataas na panganib para sa mga komplikasyong ito. Ibinigay ang LMWH positibong epekto sa mga babaeng may paulit-ulit na pagkakuha at APS. Pathogenetically, ito ay makatwiran dahil sa ang katunayan na ang LMWHs ay nakakaapekto sa mga hemostasis disorder na sapilitan ng lupus anticoagulant, anticardiolipins, at ang kanilang mga complex, ibig sabihin, pagkagambala sa activation pathway at pagkilos ng protina C, endothelial damage at pagkagambala sa pagpapalabas ng AT. III, TFPI, prostacyclin at iba pa. Kaya, pinipigilan ng mga LMWH ang pagbuo ng micro- at macrothrombosis sa APS.
Ang isang positibong katangian ng LMWH (sa partikular, nadroparin calcium) ay kaluwagan ng DIC syndrome sa loob ng 2-3 araw sa mga buntis na kababaihan na may gestosis . Bilang isang patakaran, ito ay sinamahan ng pagbabalik ng sakit. Gayunpaman, kung ang mga pangunahing pagpapakita ng gestosis ay hindi nawawala, kung gayon ang LMWH therapy para sa higit sa 1 linggo ay hindi ipinapayong. Posible na ang naobserbahang positibong epekto ng LMWH sa mga buntis na kababaihan na may mga panimulang anyo gestosis ay sanhi ng isang epekto sa endothelium. Bilang karagdagan sa nagpapatatag na epekto ng mga ahente ng antiplatelet at anticoagulants, pinipigilan ng mga LMWH ang pagpapahayag ng von Willebrand factor sa endothelium.
May mga pang-iwas at panterapeutika na dosis ng LMWH . Ang isang mahalagang tanong ay nananatili tungkol sa tagal ng therapy, na nakasalalay sa pinagbabatayan na sakit. Kaya, sa mga buntis na kababaihan na may namamana na thrombophilias, kinakailangang gamitin ang LMWH sa buong pagbubuntis. Isinasaalang-alang na sa namamana na thrombophilias, pati na rin sa maraming iba pang mga kaso, ang anticoagulant therapy ay kinakailangan sa buong pagbubuntis, ang LMWH ay ang napiling gamot dahil hindi ito nagiging sanhi ng osteopenia na may pangmatagalang therapy. Sa mga buntis na kababaihan na may vena cava filter, ang LMWH ay ginagamit sa ikatlong trimester, sa panahon ng panganganak at sa postpartum period; na may kasabay na APS - sa buong pagbubuntis na may mga alternating prophylactic at therapeutic doses; sa mga buntis na kababaihan na may mga artipisyal na balbula sa puso, ang mga LMWH ay ginagamit mula sa ikatlong trimester ng pagbubuntis.
Ang pag-iwas sa mga komplikasyon ng thromboembolic pagkatapos ng cesarean section ay lalong mahalaga kapag pinagsama ang ilang mga kadahilanan ng panganib: mga sakit sa extragenital(sa partikular, patolohiya ng puso), labis na katabaan, APS, atbp. Ang tagal nito ay hindi bababa sa 10 araw. Ang prophylactic na dosis ng isa sa mga una at pinaka-pinag-aralan na LMWH, nadroparin calcium (Fraxiparine), ay karaniwang 150 ICU/kg isang beses sa isang araw subcutaneously (karaniwan ay 0.3 mg). Dapat pansinin na ang aktibidad na anti-Xa ng nadroparin calcium ay kadalasang sinusukat sa mga yunit ng anti-Xa ICU. Ang 1 ICU ay tumutugma sa 0.41 internasyonal na yunit ng anti-Xa.
Ang solusyon ng Fraxiparin ay magagamit sa mga disposable syringe na 0.3, 0.4, 0.6, 1 ml. Ito ay maginhawa upang gamitin, ang mga iniksyon ay walang sakit at hindi nag-iiwan ng mga pasa. Ang gamot ay ibinibigay sa ilalim ng balat ng dingding ng tiyan, na ginagawang posible na gamitin ito sa isang outpatient na batayan.
Kaya, ang paggamit ng LMWH sa obstetric practice ay nagbubukas ng mga bagong prospect para sa mabisang pag-iwas at paggamot ng mga komplikasyon ng thromboembolic, mga sakit na nagaganap sa disseminated intravascular coagulation syndrome, pati na rin ang mga kondisyon ng shock at shock-like.
Nadroparin calcium -
Fraxiparin (pangalan ng kalakalan)
(Sanofi-Synthelabo)
I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Department of Anesthesiology and Reanimatology, MAPO, St. Petersburg)
Noong dekada 70, natuklasan na sa pamamagitan ng pagbabago ng mga katangian ng physicochemical ng maginoo na heparin, posible na makabuluhang mapabuti ang spectrum nito mga epekto sa parmasyutiko, dahil humigit-kumulang 1/3 lamang ng molekula ng heparin ang tumutukoy sa aktibidad na anticoagulant nito. Sa ikalawang kalahati ng 80s, maraming mga kumpanya ng parmasyutiko ang lumikha ng iba't ibang mga paghahanda ng mababang molekular na timbang na heparin (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, certoparin, enoxaparin). Upang makakuha ng mababang molekular na timbang na heparin, ginagamit ang mga pamamaraan ng kemikal o enzymatic na depolymerization ng maginoo na heparin. Ang mga komersyal na paghahanda ng mga low molecular weight heparin ay may molekular na timbang na 4000 hanggang 6500 dalton. Ang mga low molecular weight heparins (LMWHs) ay naiiba sa conventional heparin sa kanilang mas mababang kakayahan na i-catalyze ang inactivation ng thrombin (f.IIa) kumpara sa inactivation ng factor Xa. Para sa kumbensyonal na heparin, ang ratio ng aktibidad laban sa mga salik na Xa at IIa ay 1:1; para sa komersyal na paghahanda ng LMWH, ang ratio na ito ay mula 2:1 hanggang 4:1. Ang sodium salts ng heparins pagkatapos ng subcutaneous administration ay mas malamang na maging sanhi ng pagbuo ng subcutaneous hematomas kaysa sa calcium salts.
Ang biological na aktibidad ng mga heparin ay nakasalalay sa haba ng kanilang mga molekula: ang mataas na molekular na timbang na mga fraction ng heparin ay pumipigil sa aktibidad ng parehong thrombin at f.Xa sa parehong lawak, ang mababang molekular na timbang na mga fraction (molecular weight na mas mababa sa 5400 daltons) ay mayroon lamang anti- f.Xa aktibidad.
Ito ay itinatag na ang antithrombotic na epekto ng AT-III ay nakasalalay sa kakayahan nitong pigilan ang aktibidad ng f.Xa kaysa sa kakayahang pigilan ang aktibidad ng thrombin. Samakatuwid, ang anticoagulant na epekto ng mababa at mataas na molekular na timbang na mga fraction ng heparin ay dapat na theoretically ay pareho kung sila ay pantay catalyze ang inactivation ng f.Xa sa pamamagitan ng antithrombin-III. Ang mga fraction ng mababang molekular na timbang ng heparin ay may mataas na aktibidad na anticoagulant, sa kabila ng katotohanan na hindi nila pinapataas ang aPTT, na kadalasang ginagamit upang masuri ang biological na aktibidad ng maginoo na paghahanda ng heparin. Gayunpaman, ang paggamit ng LMWH ay nauugnay sa isang maliit ngunit makabuluhang pagtaas ng istatistika sa pagdurugo.
Enoxaparin(Clexane, Lovenox) ay isang low molecular weight heparin na binuo ng Research and Development Department ng Rhone Poulenc Rorer. Ang gamot ay ginawa sa pamamagitan ng kinokontrol na depolymerization ng heparin benzyl ester at naglalaman ng maikling mucopolysaccharide chain na may average na molekular na timbang na 4500 daltons. Ang Enoxaparin ay binuo upang i-maximize ang antithrombotic effect nito upang mabawasan ang panganib ng pagdurugo. Ang Enoxaparin ay dalawang beses na mas epektibo kaysa sa heparin at tatlong beses na mas epektibo kaysa sa Dextran 70 sa pagbabawas ng saklaw ng malalim na vein thrombosis ng mas mababang mga paa't kamay sa mga kaso ng mas mataas na panganib, ay may mataas na pagkakaugnay para sa AT-III at may dalawahang mekanismo ng pagkilos sa ang kaskad ng coagulation ng dugo. Tulad ng heparin, pinipigilan ng enoxaparin ang thrombin, ngunit kumikilos din ito sa prothrombinase (f.Xa, f.V, calcium at phospholipid). Ang enoxaparin ay may kaunting epekto sa functional na aktibidad mga platelet, na may klinikal na kahalagahan, dahil Ang pakikipag-ugnayan ng heparin sa mga platelet ay pinaniniwalaang nag-aambag sa mga side effect na nauugnay sa pagdurugo at trombosis. May isang pagpapalagay na ang antithrombotic na aktibidad ng heparins ay nauugnay sa pagsugpo ng f.Xa, at ang aktibidad ng hemorrhagic ay dahil sa epekto sa f.IIa.
Ang Enoxaparin ay binubuo ng pinaghalong maliliit na mucopolysaccharide fragment at may molekular na timbang na 45,000 daltons.
Ang proseso ng paggawa at pinagmumulan ng heparin ay gumaganap ng isang papel sa mga katangian ng LMWH at nakakaimpluwensya sa kaligtasan ng paggamit ng heparin derivatives (halimbawa, ang bovine heparin ay mas malamang na magdulot ng thrombocytopenia). Ang enoxaparin ay nakuha mula sa heparin sa bituka mucosa ng mga baboy. Ito ay binuo sa anyo ng isang sodium salt, dahil sa form na ito ang adsorption pagkatapos ng subcutaneous injection ay pinakamataas at ang mga pagkakaiba sa indibidwal na sensitivity ay ang pinakamababa. Ang Enoxaparin ay naglalaman ng 31.2% maiikling chain na may molekular na timbang na mas mababa sa 2500 daltons.
Mga biological na katangian ng enoxaparin
Ang enoxaparin ay may aktibidad na katulad ng heparin sa pagsugpo sa f.Xa, ngunit ang aktibidad nito sa pagpigil sa f.IIa ay nababawasan. Pinipigilan ng Enoxaparin ang prothrombinase complex, hinaharangan ang pagbuo ng thrombin, at direktang pinipigilan ang thrombin. Ang Enoxaparin ay halos walang kapansin-pansing epekto sa pag-andar ng platelet, nagbubuklod ng mas mahina sa mga endothelial cells, na binabawasan ang epekto ng hemorrhagic at nagpapabuti ng bioavailability kumpara sa heparin.
Ang Enoxaparin 1 mg ay ipinakita na may parehong aktibidad na anti-Xa gaya ng 0.67 mg unfractionated (UF). Pagkatapos ng subcutaneous injection ng enoxaparin, halos lahat ng anti-Xa activity ay magagamit sa pasyente, habang may subcutaneous injection ng NG, 1/3 lamang ng anti-Xa activity ang epektibo. Ang aktibidad na anti-IIa ng 1 mg enoxaparin ay katumbas ng 0.16 mg NG. Ang epektong ito ng enoxaparin sa thrombin ay nauugnay nang mas mahina binibigkas na epekto para sa activated partial thromboplastin time (aPTT). Ang aktibidad ng anticoagulant ng 1 mg enoxaparin ay humigit-kumulang katumbas ng epekto ng 0.107 mg NG kapag kumikilos sa pamamagitan ng intrinsic coagulation pathway.
Kapag ang proseso ng coagulation ay sinimulan kasama ang extrinsic pathway, ang pangunahing epekto ng heparin ay nauugnay sa pagharang sa catalytic na aktibidad ng thrombin. Hindi lamang pinipigilan ng Enoxaparin ang aktibidad ng thrombin, ngunit pinipigilan din ang pagbuo ng mga bagong molekula ng thrombin. Ang mga maikling chain ng enoxaparin ay hindi direktang nakakaapekto sa thrombin, ngunit pinipigilan lamang ang prothrombinase complex.
Ang internasyonal na pamantayan para sa enoxaparin na ginagamit upang matukoy ang biological na aktibidad sa panahon ng produksyon ay ang mga sumusunod:
Ang 1 mg ng enoxaparin ay naglalaman ng 100 IU ng f.Xa inhibitor, 27 IU ng f.IIa inhibitor, 32 IU ng coagulation inhibitor.
Napag-alaman na ang NG ay nagpapahiwatig ng pagsasama-sama ng platelet sa mga konsentrasyon mula 0.25 hanggang 100 μg/ml, at ang enoxaparin ay hindi nag-uudyok sa pagsasama-sama ng platelet sa mga konsentrasyon na mas mababa sa 2.5 μg/ml, na nagiging sanhi ng mas mababang thrombocytopenia, na humahantong sa trombosis at pagdurugo.
Ang NG sa mga konsentrasyon na halos ganap na pumipigil sa pagbuo ng thrombin sa platelet-poor plasma ay nagdudulot lamang ng pagkaantala sa pagbuo ng thrombin sa platelet-rich plasma, nang hindi nagkakaroon ng kapansin-pansing epekto sa dami ng thrombin na nabuo. Ito ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng paglabas ng platelet factor 4 (TP4) mula sa mga activated platelet, na pinipigilan ng heparin. Ang enoxaparin ay hindi lamang nakakaantala ngunit pinipigilan din ang pagbuo ng thrombin sa platelet-rich plasma, na nagmumungkahi na ang enoxaparin ay hindi gaanong madaling kapitan sa TF4. Ang mga maiikling kadena ng enoxaparin ay nagbubuklod sa TF4 at neutralisahin ito. Ang mga mahabang kadena ay pumipigil sa thrombin. Pinipigilan ng Enoxaparin ang prothrombinase complex (na kinabibilangan ng f.Xa), pinipigilan ang pagbuo ng thrombin, at direktang inactivate din ang thrombin. Ang pagsugpo sa aktibidad ng prothrombinase ng enoxaparin ay naiiba sa aktibidad na anti-Xa, na kung saan ay simpleng epekto ng tambalan sa isang nakahiwalay na kadahilanan sa halip na sa kabuuan sa vivo (Hemker, 1987).
Ang enoxaparin ay nagbubuklod ng mas mahina sa endothelial mga selula ng tao, inhibits ang mga ito nang mas kaunti.
Hindi ito nakakaapekto sa pagsasama-sama ng platelet na dulot ng ADP, adrenaline, collagen at arachidonic acid(Walenga, 1985).
Ang tissue factor pathway inhibitor (TFPI) ay isang extrinsic pathway clotting factor na malawakang pinag-aralan sa nakalipas na limang taon. Ang IPTF ay posibleng kumikilos sa tissue factor pathway sa dalawang yugto: una, ito ay nagbubuklod at nag-inactivate ng f.Xa, at pagkatapos ay nagbubuklod at nagpipigil sa TF-TF/f.VIIIa complex upang mabuo ang quaternary inhibitory complex na TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. Ang Enoxaparin, tulad ng heparin, ay ipinakita na mabilis na nag-udyok sa pagpapakawala ng IPTP pagkatapos ng intravenous at subcutaneous administration (Drugs, 1992).
Pang-eksperimentong pharmacology ng gamot
Sa primates, ang plasma anti-Xa activity ay natagpuan na mas mataas at mas matatag pagkatapos ng subcutaneous injection ng 1 mg/kg enoxaparin kumpara sa 1 mg/kg unfractionated heparin. 12 at 24 na oras pagkatapos ng iniksyon, ang aktibidad ng anti-Xa ay napansin sa plasma, na hindi sinusunod sa pangangasiwa ng heparin. Sa primates, ipinakita na ang subcutaneous administration ng tatlong magkakaibang dosis ng enoxaparin (50, 100 at 200 IU anti-Xa/kg) ay humahantong sa mga aktibidad na anti-Xa at anti-IIa na umaasa sa dosis; habang ang aktibidad na anti-Xa ay mas mataas kaysa sa aktibidad na anti-IIa.
Ito ay ipinakita sa mga kuneho na mga iniksyon sa ugat pantay na dosis ng unfractionated heparin at enoxaparin ay nagreresulta sa pantay na antas ng anti-Xa na aktibidad sa plasma; gayunpaman, ang enoxaparin ay nagdulot ng mas mababang aktibidad na anti-IIa.
Kapag pinangangasiwaan nang subcutaneously sa mga aso sa 2.5 mg/kg, ang enoxaparin ay may parehong antithrombotic effect gaya ng subcutaneous administration na 10 mg/kg heparin. Ang pangangasiwa ng 1 mg/kg enoxaparin sa loob ng 24 na oras ay sinamahan ng isang mas malinaw at matagal na antithrombotic na epekto kaysa sa parehong timbang na dosis ng heparin. Gayunpaman, kapag pinangangasiwaan nang intravenously sa parehong eksperimentong modelo, ang halaga ng ED50 para sa enoxaparin ay mas mataas kaysa sa heparin (45 μg/kg kumpara sa 30 μg/kg).
Ang antithrombotic na aktibidad ng enoxaparin ay pinag-aralan sa mga eksperimento ng extracorporeal na sirkulasyon sa mga tupa. Gayunpaman, ang enoxaparin at heparin ay pantay na epektibo sa pagpigil sa coagulation sa mga extracorporeal na kondisyon.
Pharmacokinetics ng enoxaparin
Walang simpleng direktang paraan para sa pagtatasa ng mga antas ng dugo ng heparin o enoxaparin. Ang mga pharmacokinetics ng enoxaparin ay pinag-aralan sa pamamagitan ng epekto nito sa mga salik ng coagulation (f.Xa o f.IIa) o ng mga pangkalahatang pagsusuri sa coagulation (aPTT). Ang bioavailability ng enoxaparin ay higit sa 90%, at ang sa maginoo na heparin ay 15-30%. Kapag ang enoxaparin ay iniksyon nang subcutaneously, ang kalahating buhay nito ay 2-3 beses na mas mataas kaysa sa parehong dosis ng heparin, at ang buhay nito sa daluyan ng dugo ay mas mahaba (Does et al., 1985).
Pagkatapos ng subcutaneous injection ng enoxaparin sa mga tao, ang aktibidad ng anti-Xa ay maximum pagkatapos ng 3-4 na oras, ang magnitude ng peak ng aktibidad ay depende sa dosis ng gamot. Ang isang pag-aaral ng mga indibidwal na pagkakaiba-iba sa kinetics ng enoxaparin ay nagpakita ng mataas na katatagan ng bioavailability ng gamot na may kumpletong kawalan ng mga indibidwal na pagbabagu-bago, habang ang bioavailability ng heparin ay indibidwal at malaki ang pagkakaiba-iba. Ang mga fragment ng enoxaparin, na may aktibidad na anti-Xa, ay hindi dumadaan sa pader ng sisidlan.
Ang kalahating buhay ng aktibidad na anti-Xa ng enoxaparin ay 4 na oras at hindi nakasalalay sa dosis. Ang kalahating buhay ng anti-Xa na aktibidad ng heparin pagkatapos ng intravenous injection ay humigit-kumulang 1 oras at depende sa dosis. Ang kalahating buhay ng aktibidad na anti-IIa ng enoxaparin ay humigit-kumulang 2 oras, na nagreresulta sa pagtaas ng ratio ng anti-Xa/anti-IIa sa paglipas ng panahon pagkatapos ng iniksyon.
Sa vivo at in vitro ipinakita na kapag ang heparin at ang mga fragment nito ay nagbubuklod sa vascular endothelium, ang anti-Xa at anti-IIa na aktibidad ay neutralisado. Kung mas mataas ang molekular na timbang, mas mataas ang pagbubuklod sa vascular endothelium.
Batay sa isang pag-aaral ng epekto ng enoxaparin sa antas ng protina C at tissue plasminogen activator (tPA) upang matukoy ang profibrinolytic na epekto ng LMWH, ipinahayag na sa kaso ng intravenous administration ang gamot ay hindi nakakaapekto sa antas ng protina C, ngunit nagkaroon ng makabuluhang pagtaas sa tPA sa mga pasyenteng binigyan ng mga dosis na higit sa 7500 anti-Xa activity units (mga 60-80 mg enoxaparin). Ang aktibidad ng TPA ay pinakamataas sa 3 oras at unti-unting bumalik sa normal sa loob ng 24 na oras. Kapag pinangangasiwaan nang subcutaneously, ang gamot ay walang epekto sa protina C o tPA sa unang 24 na oras. Sa patuloy na pag-iniksyon, tumaas ang tPA, ngunit ang mga antas ng protina C ay nanatiling hindi nagbabago (Waleng et al., 1994). Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig na ang enoxaparin ay nakapagpapadali sa mekanismo ng paglabas ng endothelial, na humahantong sa isang makabuluhang pagtaas sa tPA sa daluyan ng dugo, na nag-aambag sa antithrombotic na epekto ng gamot.
Ang Heparin at enoxaparin ay may parehong epekto sa pagbabawal sa pagbuo ng thrombin sa platelet-poor plasma. Sa kaibahan, ang subcutaneous enoxaparin sa isang dosis na 1 mg/kg ay kapansin-pansing humadlang sa pag-activate ng prothrombin sa buong coagulation ng dugo, na hindi sinusunod sa subcutaneous conventional heparin. Iminumungkahi nito na ang heparin ay nakalantad sa isang bahagi ng platelet, na maaaring TF4 (Bar et al., 1996).
Enoxaparin sa pagsasanay
Sa mga pasyente na may mataas na panganib na magkaroon ng thrombosis at thromboembolism, ang mga subcutaneous injection ng enoxaparin bago ang operasyon na may karagdagang pagpapatuloy ng paggamot hanggang sa ganap na kanselahin ang bed rest o dahil sa hemostasis ay maaaring maiwasan ang mga komplikasyon na ito. Pagkatapos mga interbensyon sa kirurhiko sa pinakamainam na subcutaneous na dosis na 20 o 40 mg isang beses araw-araw, simula 2 oras bago ang operasyon, ang enoxaparin ay kasing epektibo ng subcutaneous heparin sa isang dosis na 5000 IU dalawa o tatlong beses araw-araw.
Ang isang pag-aaral (Sugex., 1985) ay inihambing ang enoxaparin sa mga dosis na 60, 40, 20 mg na may subcutaneous heparin sa isang dosis na 5000 IU tatlong beses sa isang araw, na may unang iniksyon 2 oras bago ang operasyon at napagpasyahan na ang pangangasiwa ng 40 mg isang beses bawat araw ay nailalarawan sa pamamagitan ng pinakamataas na ratio ng kahusayan/kaligtasan sa pag-iwas sa deep vein thrombosis (DVT) ng mas mababang paa't kamay. Napagpasyahan na ang subcutaneous administration ng 40 mg ay kasing epektibo ng subcutaneous administration na 20 mg dalawang beses sa isang araw (Barsotti., 1994). Ang saklaw ng pagdurugo ay 1.3% sa 20 mg na grupo at 2% sa 40 mg na grupo. Ang mga sugat na hematoma ay nabuo sa 1.3% at 1.4% ng mga pasyente, ayon sa pagkakabanggit (Sugex., 1985).
Ang isang pag-aaral (Farkas et al., 1993) ay nagpakita na ang enoxaparin 20 mg subcutaneously bago ang operasyon at 40 mg araw-araw pagkatapos ng operasyon ay nagbibigay ng parehong kaligtasan at bisa gaya ng unfractionated heparin sa isang dosis na 5000 - 7500 IU dalawang beses sa isang araw. araw pagkatapos ng operasyon para sa ang pag-iwas sa DVT pagkatapos ng reconstructive vascular surgery.
Sa panahon ng hemodialysis, ang mga pasyente ay nalantad sa dalawang uri ng mga panganib - posibleng pamumuo ng dugo sa sirkulasyon ng hemodialysis, at isang pagtaas sa panganib ng hemorrhagic dahil sa paggamit ng mga anticoagulants. Sa isang dosis na 1 mg/kg bilang isang intravenous bolus bago ang operasyon, nagbibigay ito ng pinakamahusay na ratio ng pagiging epektibo/kaligtasan. Sa mga pasyente na may mataas na panganib ng pagdurugo, ang enoxaparin sa mga dosis na 0.5-0.75 mg/kg ay pinaka-epektibo at mas mahusay na disimulado kaysa sa heparin, na nangangailangan ng paunang IV bolus injection na sinusundan ng pagbubuhos sa buong hemodialysis (Brikel., 1995).
Sa isang pag-aaral (Ruzol et al., 1994), upang matukoy ang pinakamainam na epektibong dosis ng enoxaparin, ang mga dosis na 0.75, 1.0, 1.25 mg/kg ay ibinibigay bilang bolus sa simula ng session. Ang bawat session ay tumagal ng 4 na oras. Ang pagiging epektibo ng antithrombotic ng enoxaparin ay mataas; ang lahat ng mga sesyon ay isinasagawa sa loob ng 4 na oras nang walang coagulation sa apparatus at hindi nangangailangan ng paulit-ulit na iniksyon ng enoxaparin. Ang bilang at laki ng mga singsing at deposito ng fibrin sa sistema ng dialysis ay bumaba sa pagtaas ng dosis, lalo na sa pagitan ng una at ikaapat na oras sa isang dosis na 0.75 mg/kg. Walang mga komplikasyon sa hemorrhagic sa panahon o pagkatapos ng sesyon ng dialysis. Ang oras ng compression ng mga lugar ng pagbutas ay nag-iba mula 4.3 hanggang 6 na minuto sa tatlong grupo. Ang pagsusuri sa APTT ay nagpakita ng walang natitirang hypocoagulability sa mga dosis na 0.75 o 1 mg/kg. Gayunpaman, sa 50% ng mga pasyente na tumatanggap ng 1.25 mg/kg, ang aPTT ay katamtamang nadagdagan.
Ang aktibidad ng anti-Xa ay tumaas nang malaki sa istatistika sa pagtaas ng dosis ayon sa data na nakuha sa ika-4 na oras: 0.75 mg/kg - 5.2 μg/ml; 1 mg/kg - 6.8 mcg/ml; 1.25 mg/kg - 8.7 μg/ml. Ang mga katulad na data ay nakuha para sa aktibidad na anti-IIa sa ika-apat na oras: 0.75 mg/kg - 4.0 μg/ml; 1 mg/kg - 5.6 μg/ml; 1.25 mg/kg - 7.8 μg/ml. Ang relasyon sa pagtugon sa dosis ay linear para sa mga parameter ng biological na aktibidad na ito. Ang pinakamahusay na ratio ng kaligtasan/aktibidad ay nakakamit sa isang dosis na 1 mg/kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Ang paggamit ng enoxaparin na may matagal na hemofiltration sa loob ng 15 at 60 araw ng tuluy-tuloy na pag-iniksyon ng enoxaparin sa mga dosis na 0.4 - 0.6 mg/kg/araw ay pinahihintulutan ang epektibong hemofiltration nang walang mga komplikasyon ng hemorrhagic (Lorencyni., 1992).
Batay sa isang bilang ng mga artikulo sa paggamit ng enoxaparin sa panahon ng mga operasyon ng extracorporeal hemocorrection, maaari itong tapusin na ito ay mahusay na disimulado kahit na sa mga pasyente na may mas mataas na panganib ng hemorrhagic. Ang inirekumendang dosis ay 1 mg/kg; sa kaso ng tumaas na panganib sa hemorrhagic, 0.5 - 0.75 mg/kg ay iniksyon sa daloy ng dugo bilang bolus bago ang operasyon sa loob ng 4 na oras at pagkatapos? bahagi ng dosis bawat oras kung saan nagpapatuloy ang sesyon (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Naganap ang kumpletong coagulation sa device sa 0.6% ng mga kaso, at pagdurugo sa 0.2% ng mga kaso.
Sa panahon ng isang pag-aaral sa paggamit ng enoxaparin sa mataas na dosis(1 hanggang 2.2 mg/kg/araw para sa dalawang subcutaneous injection) sa paggamot ng pulmonary embolism at DVT ng lower extremities (Ganvje., 1992) napagpasyahan na sa isang dosis na 2 mg/kg/day subcutaneous enoxaparin na walang dosis pagsasaayos o pananaliksik sa laboratoryo epektibo at ligtas para sa paggamot ng diagnosed na trombosis.
Ang pangkat ng pag-aaral ng TYPENOX ay nagkumpara ng isang nakapirming subcutaneous na dosis ng enoxaparin na may iniakma na intravenous na dosis ng unfractionated heparin na ibinigay bilang tuluy-tuloy na IV infusion sa loob ng 10 araw sa paggamot ng 134 na pasyente na may proximal venous thrombosis. Ang mga pasyente sa pangkat ng heparin (n = 67) ay nakatanggap ng tuluy-tuloy na pagbubuhos ng 500 IU/kg/24 na oras sosa asin heparin upang mapanatili ang aPTT sa pagitan ng 1.5 at 2.5 beses na normal. Ang mga pasyente sa grupong enoxaparin (n = 67) ay tumatanggap ng 1 mg/kg enoxaparin subcutaneously tuwing 12 oras. Ang makabuluhan o katamtamang lysis ng DVT ay naganap sa 60% ng mga pasyente sa enoxaparin group at sa 31% lamang ng mga pasyente sa unfractionated heparin group. Ang mas mahusay na klinikal na epekto ng enoxaparin ay hindi sinamahan ng isang pagtaas sa bilang ng mga pangunahing pagdurugo. Ang menor de edad na pagdurugo (petechial) ay naobserbahan sa paggamit ng enoxaparin nang mas madalas kaysa sa paggamot sa heparin. Ang sapat at pangmatagalang epekto ng anticoagulant ay maaaring makamit sa pamamagitan ng dalawang beses na subcutaneous injection ng enoxaparin sa mga dosis na inangkop sa timbang ng pasyente (1 mg/kg dalawang beses araw-araw pagkatapos ng 12 oras). Napatunayan na ilang oras pagkatapos ihinto ang pagbubuhos ng heparin, kapag nananatili ang epekto ng nakakapinsalang kadahilanan, ang proseso ng thrombotic sa nasirang lugar ay muling isinaaktibo (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).
Sa mga dosis na ginagamit para sa pag-iwas sa venous thrombosis, ang enoxaparin ay halos walang epekto sa oras ng pagdurugo, CVV, aPTT, at walang epekto sa platelet aggregation. Ang gamot ay bahagyang na-metabolize sa atay at pinalabas na hindi nagbabago sa ihi. Ang pinakamataas na aktibidad ng anti-Xa ng gamot sa plasma ng dugo ay naabot pagkatapos ng 3-5 na oras at natutukoy kapag pinangangasiwaan ng subcutaneously sa loob ng 24 na oras pagkatapos ng isang solong iniksyon. Ang kalahating buhay ay humigit-kumulang 4 na oras, ngunit maaaring tumaas sa 5-7 na oras sa mga matatandang tao at mga pasyente na may kabiguan sa bato. Sa panahon ng hemodialysis, ang pag-aalis ng enoxaparin ay hindi nagbabago. Kapag ang LMWH ay inireseta, ang pagbuo ng immune-allergic thrombocytopenia ay posible, na maaaring mangyari sa pagitan ng 5 at 21 araw ng paggamot. Kung ang bilang ng platelet ay bumaba ng 30-50% ng paunang halaga, ang paggamot na may enoxaparin ay dapat itigil. Ang Enoxaparin ay dapat na inireseta nang may pag-iingat sa mga kaso na may potensyal na panganib ng pagdurugo, hypocoagulation, at sa mga pasyente na may malubhang sakit sa atay.
Sa mga unang araw ng paggamot na may enoxaparin, maaaring lumitaw ang katamtamang lumilipas na asymptomatic thrombocytopenia. Ang isang asymptomatic at nababaligtad na pagtaas sa bilang ng mga platelet at isang pagtaas sa antas ng mga transaminases sa atay ay posible.
Sa kaso ng labis na dosis sa intravenous, subcutaneous, o extracorporeal administration, posible ang mga komplikasyon ng hemorrhagic. Gayunpaman, kahit na sa mataas na dosis ng protamine, ang aktibidad na anti-Xa ay hindi ganap na neutralisado (maximum ng 60%). Sa panahon ng hemodialysis, ang enoxaparin ay ibinibigay sa simula sa isang dosis na 1 mg/kg sa loob ng 4 na oras na pamamaraan. Para sa mga pasyente na may mataas na panganib ng pagdurugo, ang dosis ay nabawasan sa 0.5-0.75 mg/kg. Kung may mga palatandaan ng pag-deposito ng fibrin at isang banta ng trombosis ng system, ang karagdagang 0.5-1 mg/kg ay maaaring ibigay sa mas mahabang pamamaraan. Ang enoxaparin ay dapat gamitin sa ilalim ng malapit na klinikal at laboratoryo na pangangasiwa (E. Young et al. Thombosis at Haemostasis, 1993).
Mga tampok ng praktikal na paggamit ng enoxaparin
Ang mga low molecular weight na heparin ay hindi dapat palitan dahil sa mga pagkakaiba sa kanilang proseso ng pagmamanupaktura, molekular na timbang, partikular na aktibidad na anti-Xa, mga yunit at dosis.
Ang mga bihirang kaso ng spinal cord hematoma ay inilarawan kapag gumagamit ng enoxaparin sa panahon ng spinal/epidural anesthesia na may pag-unlad ng paulit-ulit o hindi maibabalik na paralisis. Ang panganib ng komplikasyon na ito ay mas mataas kapag gumagamit ng mga epidural catheter pagkatapos ng operasyon.
Ang enoxaparin ay hindi maaaring ibigay sa intramuscularly.
Ang panganib ng thrombocytopenia na dulot ng heparin ay maaaring tumagal ng ilang taon. Ang paggamit ng enoxaparin sa mga ganitong kaso ay dapat gawin nang may pag-iingat.
Ang Enoxaparin ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa mga kondisyon na sinamahan ng mas mataas na panganib ng pagdurugo, kasama ng salicylates, non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, thrombolytics, dextrans.
Ang karaniwang tagal ng paggamot ay 5-10 araw; sa orthopedics, ang pagiging epektibo ng enoxaparin therapy sa isang dosis na 0.5 mg/kg isang beses sa isang araw sa loob ng tatlong linggo ay napatunayan. Sa paggamot ng deep vein thrombosis at pulmonary embolism, ang enoxaparin ay pinangangasiwaan ng subcutaneously sa isang dosis na 1.5 mg/kg body weight isang beses sa isang araw o 1 mg/kg dalawang beses sa isang araw. Ang Therapy ay nagpapatuloy hanggang sa makamit ang sapat na anticoagulant effect.
Paghahambing ng enoxaparin sa maginoo na heparin sa mga pasyente ng kirurhiko
Ang multicenter na pag-aaral ng Genox ay nagsasangkot ng 892 mga pasyente na sumasailalim sa mga operasyon sa tiyan, ginekologiko, urological at thoracic. Ang mga sakit sa oncological ay sinusunod sa 30% ng mga pasyente. Ang Enoxapsrin ay inireseta sa mga dosis na 60, 40 at 20 mg isang beses araw-araw. Ang unang iniksyon ay ibinibigay 2 oras bago ang operasyon. Ang paghahambing ay ginawa gamit ang unfractionated heparin sa isang dosis na 5000 IU, na pinangangasiwaan nang subcutaneously bago ang operasyon 2 oras at pagkatapos ay tuwing 8 oras para sa susunod na 7 araw. Ang mga pagsubok ay isinagawa upang maitaguyod ang pinakamataas na ratio ng pagiging epektibo sa panganib, upang matukoy ang saklaw ng mga komplikasyon ng hemorrhagic sa bawat grupo.
Sa lahat ng mga pag-aaral, sa anumang dosis ng enoxaparin, ang mga bilang ng aPTT at mga selula ng dugo ay hindi naiiba sa pagitan ng mga grupo, maliban sa bilang ng mga pulang selula ng dugo sa pangkat na tumatanggap ng enoxaparin 60 mg subcutaneously. Ang aktibidad ng anti-Xa pagkatapos ng operasyon ay 5.1-7.0, 3-4.2, 1.3-2.0 μg/ml sa plasma ng mga pasyente na ginagamot sa 60, 40 at 20 mg enoxaparin, ayon sa pagkakabanggit. Sa kaibahan, ang aktibidad sa plasma ng mga pasyente na tumatanggap ng conventional heparin ay mas mababa sa 0.2 μg/ml. Nabanggit na ang enoxaparin ay lubos na epektibo sa mga operasyon ng urological. Ang bilang ng mga hematoma ng sugat ay hindi naiiba nang malaki sa mga pangkat ng UFH at LMWH, ngunit sa pagtaas ng dosis ng enoxaparin, tumaas ang kanilang bilang. Sa isang klinika, nabuo ang mga hematoma ng sugat sa 33% ng mga pasyente na tumatanggap ng enoxaparin sa mga dosis na 40-60 mg.
Determinado na pinakamainam na dosis Ang enoxaparin sa pangkalahatang operasyon ay 20 o 40 mg, at ang enoxaparin sa isang dosis na 20 mg ay kasing epektibo ng unfractionated heparin sa isang dosis na 5000 IU tatlong beses sa isang araw. Sa mga pasyente na nakatanggap ng enoxaparin, ang plasma anti-Xa amidolytic na aktibidad ay makabuluhang mas mataas kaysa sa maginoo na pangkat ng heparin.
Sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng 60 mg ng enoxaparin, mayroong mga kaso ng systemic hemorrhagic complications, na nangangailangan ng paghinto ng karagdagang paggamot sa enoxaparin (Samama M., Combe S., 1988).
Mangyaring paganahin ang JavaScript upang tingnan ang