Връщане към номер
Карбапенеми в съвременната клинична практика
Резюме
Бактериалната устойчивост е сериозен проблем антибактериална терапияи в тази връзка може да има сериозни социални последици. Според Reuters около 70 000 пациенти с нозокомиални инфекции са починали в Съединените щати през 2004 г. и половината от тях са били причинени от флора, устойчива на антибиотиците, които обикновено се използват за лечение на такива инфекции. Публикувани са данни, показващи по-висока смъртност при пациенти с инфекции, причинени от резистентна флора. Има съобщения за допълнителни разходи за системата на здравеопазването, свързани с резистентността на нозокомиалната флора, които според някои оценки варират от 100 милиона до 30 милиарда долара годишно.
Основните механизми на резистентност на микроорганизмите са производството на ензими, които инактивират антибиотиците; нарушаване или промяна в структурата на рецепторите, с които антибиотиците трябва да се свържат, за да потиснат бактериалния растеж; намаляване на концентрацията на антибиотици вътре в бактериите, свързано с невъзможността за навлизането им в бактериалните клетки поради нарушена пропускливост на външната мембрана или активно отстраняване с помощта на специални помпи.
Антибиотичната резистентност се наблюдава повсеместно и има неблагоприятна възходяща тенденция. Към днешна дата, освен резистентност към определено лекарство или група лекарства, са изолирани мултирезистентни бактерии, т.е. резистентни към основните групи антибактериални лекарства (β-лактами, аминогликозиди, флуорохинолони) и панрезистентни, срещу които според данните микробиологични изследвания, няма активни антибиотици.
Историята на създаването на антибактериални лекарства е пряко свързана с решаването на определени клинични проблеми: търсенето на лекарства с висока естествена активност за потискане на стрептококи (пеницилин, ампицилин), стафилококи (оксацилин), грам-отрицателна флора (аминогликозиди); преодоляване странични ефекти(алергия към естествени пеницилини); повишено проникване на антибиотици в тъканите и клетките (макролиди, флуорохинолони). Употребата на антибиотици обаче е довела до активиране на процесите на защита на микрофлората срещу тях. Ето защо при разработването на лекарства, които в момента се използват широко в клиниката, задачата за преодоляване на естествената и придобита резистентност на нозокомиалната флора стана спешна. Най-ярките представители на това сравнително ново поколение лекарства са карбапенемите.
Развитие на карбапенемите и техните структурни и функционални особености
Подобно на пеницилините и цефалоспорините, карбапенемите се срещат в природата. Първият карбапенем, тиенамицин, е продукт на Streptomyces cattleya. Основната структура на тиенамицин и следващите карбапенеми, като пеницилините, е петчленен β-лактамен пръстен. Химическата характеристика на карбапенемите, която ги отличава от пеницилините, е заместването на въглерода с азот на 1-ва позиция и наличието на двойни връзки между 2 и 3 въглеродни атома, висока устойчивост на хидролиза на β-лактамния пръстен на 6-та позиция и наличие на тио група във 2-ра позиция петчленен пръстен. Смята се, че последната от тези разлики е свързана с повишената антипсевдомонална активност на карбапенемите.
Първият от карбапенемите, имипенем, се появява през клинична практикапрез 1986 г. За да се увеличи стабилността на това лекарство срещу бъбречна дихидропептидаза-1, имипенем е комбиниран с инхибитор на този ензим, циластатин, което значително подобрява фармакокинетиката му в бъбреците.
Меропенем се появява в клиничната практика през 1996 г. Основната химическа разлика от имипенем е наличието на трансхидроксиетилова група в 6-та позиция, което определя стабилността на лекарството към действието на различни β-лактамази, уникалността на микробиологичните и фармакологични характеристики. Появата на странична диметилкарбамилпиролидинтио група във 2-ра позиция на петчленния пръстен рязко повишава активността на лекарството срещу Pseudomonas aeruginosa и други важни грам-отрицателни бактерии. Метиловата група в 1-ва позиция създава стабилност на лекарството срещу действието на бъбречната дихидропептидаза-1, което прави възможно използването на лекарството без циластатин.
Ертапенем стана третото лекарство от семейството на карбапенемите през 2001 г. Подобно на меропенем, той е стабилен към бъбречна дихидропептидаза-1 и различни β-лактамази. Химическата разлика на това лекарство беше заместването на метиловата група с остатък от бензоена киселина във 2-ра позиция на петчленния пръстен, което рязко увеличи свързването му с плазмените протеини. Тази цифра достига 95%, за имипенем - 20% и 2% за меропенем. В резултат на това полуживотът на лекарството от плазмата се увеличава и става възможно да се прилага веднъж дневно. Промяна на химическата структура имаше Отрицателно влияниеза неговата активност срещу неферментиращи грам-отрицателни бактерии като Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. За Psedomonas aeruginosa се предполага, че значителна промяназаряд, повишеното молекулно тегло и липофилността нарушават проникването на ертапенем през мембранния поринов канал (OprD), който е критичен портал за проникването на карбапенемите.
През 2010 г. се появи нов карбапенем - дорипенем. Неговата химическа структура наподобява меропенем и ертапенем, като се различава по наличието на сулфамониламинометилпиролидинтио група на 2-ра позиция на петчленния пръстен. Тази промяна води до повишена активност срещу Staphylococcus aureus, докато активността срещу грам-положителната флора не се променя значително в сравнение с меропенем.
Механизъм на действие и значение на пеницилин-свързващите протеини
Карбапенемите, подобно на други β-лактамни антибиотици, са бактерицидни инхибитори на синтеза на клетъчната стена поради свързването им с пеницилин-свързващи протеини (PBP). PBP са протеини на цитоплазмената клетъчна стена, които завършват синтеза на пептидогликана, скелета на клетъчната стена. Карбапенемите се свързват с всички основни PBP на Грам-отрицателни бактерии. Основната разлика между свързването на карбапенеми и други β-лактами с PBP е високият афинитет към PBP-1a и -1b на Pseudomonas aeruginosa и E. coli, което води до бързо убиване на бактерии и увеличава броя на мъртвите бактерии. Сред карбапенемите, от своя страна, има разлики в афинитета към PSB-2 и -3 грам-отрицателни бактерии. Имипенем има по-голям афинитет към PSB-2 в сравнение с PSB-3. Това кара бактериите да придобият сферична или елипсовидна форма, преди да настъпи лизис. Въпреки това, афинитетът към Pseudomonas aeruginosa PSB-2 и -3 е еднакъв. Афинитетът на меропенем и ертапенем към PSB-2 и -3 Е. coli е значително по-висок от този на имипенем. По същия начин, афинитетът към Pseudomonas aeruginosa PSB-2 е по-висок за меропенем, отколкото за имипенем, но за PSB-3 е 3-10 пъти по-висок. Меропенем и дорипенем имат еднакъв афинитет към PSB-2, -3. В същото време съществуват индивидуални различия между микробните щамове в афинитета на PBP към различни карбапенеми.
Фармакодинамични характеристики на карбапенемите
Те зависят повече от честотата на приложение на лекарството, отколкото от концентрацията в кръвта, което ги отличава от аминогликозидите и флуорохинолоните, чиято ефективност е пряко свързана с концентрацията на лекарството в плазмата. Максималният бактерициден ефект на карбапенемите се наблюдава, когато плазмените концентрации надвишават минималната инхибиторна концентрация (MIC) 4 пъти. За разлика от карбапенемите, ефективността на аминогликозидите и флуорохинолоните се увеличава пропорционално на тяхната плазмена концентрация и може да бъде ограничена само от максимално допустимата единична доза от лекарството.
Най-важният фармакодинамичен показател на карбапенемите е съотношението на времето, когато концентрацията на лекарството надвишава MIC, към времето между прилаганията на лекарството. Този показател се изразява като процент (T > MIC%). Теоретично би било идеално концентрацията на карбапенем да се поддържа през 100% от интервала на дозиране. Това обаче не е необходимо за постигане на оптимално клиничен резултат. Освен това този интервал варира при различните β-лактамни антибиотици. За постигане на бактериостатичния ефект на антибиотика е необходим индикатор от 30-40% за пеницилини и цефалоспорини и 20% за карбапенеми. За постигане на максимален бактерициден ефект е необходимо да се постигнат 60-70% за цефалоспорините, 50% за пеницилините и 40% за карбапенемите. Въпреки че пеницилините, цефалоспорините и карбапенемите убиват бактериите по същия механизъм, разликите в T > MIC отразяват разликите в скоростта на унищожаване, която е най-бавна за цефалоспорините и най-бърза за карбапенемите. Молекулярните причини за разликата в този процес между цефалоспорините и карбапенемите може да са различните афинитети на тези лекарства към PBP-1a и -1b.
Друга важна характеристика на тези лекарства е продължителността на постантибиотичния ефект (PAE). PAE е ефектът на лекарството, който продължава след отстраняването му от системата. Сред β-лактамите PAE се наблюдава най-често при карбапенемите. PAE на имипенем срещу някои микроби, включително P. aeruginosa, продължава 1-4,6 часа. Трябва да се отбележи, че този показател може да варира значително между щамовете, принадлежащи към един и същи род. Меропенем има PAE, подобен на имипенем. Продължителността на PAE на ертапенем срещу грам-положителни бактерии е 1,4-2,6 часа. При дорипенем се наблюдава PAE срещу S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa за около 2 часа и само срещу щамове на S.aureus и P.aeruginosa.
Спектър на действие и клинична ефикасност
Карбапенемите имат най-широк спектър на действие сред всички антибактериални лекарства. Те са активни срещу грам-положителни и грам-отрицателни микроби, включително аероби и анаероби. Индикаторът MIC50 позволява да се оцени тяхната естествена активност и устойчивост, по този показател те са подобни на флуорохинолоните и аминогликозидите. Някои бактерии нямат естествена чувствителност към карбапенеми, като S. maltophila, B. cepacia, E. faecium и метицилин-резистентни стафилококи. Съществуват известни разлики между карбапенемите в естествената активност, което може да се дължи на нарушено проникване на лекарства през клетъчната мембранаи активността на ефлуксните помпи. Данните за сравнителната активност на всичките 4 лекарства срещу едни и същи клинични щамове микроби са много ограничени. Съществуват обаче експериментални данни от световни сравнителни изследвания за действието на тези лекарства, които също не са изчерпателни. Например в един от тях няма сравнителна оценканякои стойности на MIC: минималната концентрация за дорипенем и меропенем е 0,008 μg/ml, за ертапенем - 0,06 μg/ml и за имипенем - 0,5 μg/ml, следователно за 3023 щама на E. coli сравнението на MIC90 е възможно само с горните показатели. Съществува обаче пряко сравнение на MIC на дорипенем, меропенем и имипенем срещу Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, което показва тяхната подобна естествена активност по отношение на MIC50, която е подобна или се различава при едно до двукратно разреждане. Само срещу Proteus mirabilis активността на меропенем е 4 пъти по-висока от активността на дорипенем и двете лекарства се оказват значително по-активни от имипенем; същите тенденции се запазват по отношение на MIC90. И трите лекарства са еднакво активни срещу пеницилин-чувствителен и пеницилин-резистентен S. pneumoniae. Резистентността, свързана с модификация на пеницилин-свързващи протеини, има значителен ефект върху активността на карбапенемите: MIC50 и MIC90 на пеницилин-резистентни щамове са 32-64 пъти по-високи от тези на чувствителни щамове, докато MIC90 остава под 1 μg/ml. Дорипенем има подобна на имипенем активност срещу S. aureus и E. faecalis. Срещу чувствителни към цефтазидим Enterobacteriaceae, които не произвеждат β-лактамази с разширен спектър (ESBL), активността на ертапенем, меропенем и дорипенем е равна или по-добра от тази на имипенем. Въпреки това, активността на ертапенем е значително по-ниска срещу неферментираща грам-отрицателна флора (P.aeruginosa, A.baumannii). Срещу S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis и E. faecalis активността на карбапенемите е приблизително еднаква, включително ертапенем. Срещу грам-положителни и грам-отрицателни анаероби активността на карбапенемите също е еднаква с MIC50 от 1 μg/ml и по-ниска.
Карбапенеми и механизми на резистентност
Резистентност към β-лактами има при грам-отрицателни и грам-положителни микроорганизми. Грам-положителните бактерии нямат механизми за резистентност, свързани с промени в свойствата на външната мембрана или ензими, способни да унищожават карбапенемите. Появата на резистентност при Грам-положителни бактерии е свързана с промени в пеницилин-свързващите протеини (PBPs), като появата на PBP-2a с нисък афинитет към всички β-лактами в метицилин-резистентния S. aureus (MRSA). При грам-отрицателните бактерии наличието на външна мембрана и различни β-лактамази води до появата на резистентност, свързана с производството на инактивиращи ензими (β-лактамази), разрушаване на PBP структурата и намалено натрупване на лекарството в перипластично пространство поради намаляване на пропускливостта на външните мембранни поринови протеини или ефлуксни помпи, премахване на различни антибиотици от микробните клетки. От тях най-висока стойностима производството на β-лактамази и намаляване на клетъчната пропускливост.
Бета-лактамази с разширен спектър и AmpC клас
Производството на β-лактамази е най-честият механизъм на резистентност при Грам-отрицателните бактерии. Местоположението на хидроетиловата група в позиция 6 определя високата стабилност на карбапенемите в сравнение с цефалоспорините и пеницилините към хидролиза от β-лактамази, особено цефалоспоринази (ESBLs и AmpC). Следователно истинската разлика между карбапенемите и другите β-лактамни антибиотици е тяхната стабилност към действието на ESBL и AmpC.
AmpC е цефалоспориназа с широк спектър на действие, която разрушава пеницилините (включително защитените) и повечето цефалоспорини. Необходимо условиеунищожаването на антибиотиците е високо ниво на производство на този ензим от микроба. В P.aeruginosa и много ентеробактерии (E.coli, K.pneumoniae) хромозомите съдържат информация за синтеза на AmpC, но синтезата започва при определени условия - при контакт с антибиотик. Този характер на образуване и освобождаване на ензима се нарича индуцируем. Въпреки това, ако има вродено предразположение към хиперпродукция на ензима, неговата депресия може да възникне в резултат на мутация. Цефалоспориназите AmpC присъстват в плазмидите на някои enterobacteriaceae, най-често се срещат в K. pneumoniae и E. coli. Някои плазмидни AmpC могат да имат индуцируем фенотип. Независимо от това дали AmpC е хромозомен или плазмид, неговото свръхпроизводство в Enterobacteriaceae и P. aeruginosa води до резистентност към почти всички β-лактами. Въпреки това, много Enterobacteriaceae - хиперпродуценти на AmpC остават чувствителни към цефепим и карбапенеми, а повечето P.aeruginosa - хиперпродуценти на AmpC са чувствителни към имипенем, меропенем и дорипенем.
Производството на ESBL е втори механизъм на резистентност към β-лактам. Производството на тези ензими води до резистентност към пеницилини и цефалоспорини. Източникът на тези ензими за ентеробактериите се оказа Kluyvera spp. . Трябва да се отбележи, че този тип β-лактамази могат да бъдат потиснати от β-лактамазни инхибитори (сулбактам, тазобактам, клавуланова киселина), така че защитените пеницилини и цефалоспорини могат да запазят своята активност срещу продуцентите на ESBL. Въпреки това, карбапенемите се считат за лекарства на избор за лечение на инфекции, причинени от ESBL-продуциращи Enterobacteriaceae. Беше показано, че E. coli и K. pneumoniae остават чувствителни към всички карбапенеми, с изключение на ертапенем, и MIC90 не се променя значително. MIC90 на ертапенем в производителите на ESBL е приблизително 4 пъти по-висок, отколкото в дивите щамове.
карбапенемази
В допълнение към ESBL и AmpC, някои бактерии имат ензими (карбапенемази), информацията за които е кодирана в хромозомата или плазмидите. Такива ензими могат да бъдат произведени от някои ентеробактерии, P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Карбапенемазите представляват сложен проблемза лечение на тежки инфекции с карбапенеми обаче не може да се установи пряка връзка между производството на карбапенемаза и резистентността към карбапенем. Едно от обясненията за този факт е разликата в хидролитичната активност на карбапенемазите към различни субстрати, които са различни лекарствакарбапенеми. Други причини могат да бъдат едновременно намаляване на проникването през бактериалната стена (промени в структурата на пориновите протеини) или недостъпността на таргетните пеницилин-свързващи протеини (наличие на карбапенемази в перипластичното пространство). Ако производството на карбапенемаза присъства в клинични ситуации, карбапенемите не трябва да се използват за лечение на инфекции, причинени от такива микроби.
Резистентност, свързана с порин
Намалено проникване бактериална клеткае един от механизмите на резистентност към карбапенеми в enterobacteriaceae. Най-добре проучената резистентност при P.aeruginosa е свързана с промени в структурата на порина OprD, който пасивно улавя основни аминокиселини и къси пептиди, но също така служи като канал за карбапенеми. Именно този механизъм на резистентност е характерен за карбапенемите и не повлиява чувствителността към други β-лактамни АТ. При P.aeruginosa този механизъм е свързан с редица генетични механизмии води до повишаване на MIC на имипенем с 4-16 пъти, на меропенем с 4-32 пъти и на дорипенем с 8-32 пъти. Въпреки очевидната полза от имипенем, неговата MIC се повишава над нивото, считано за чувствително (4 μg/ml), докато MIC на дорипенем и меропенем остават под 4 μg/ml.
P. aeruginosa резистентност, свързана с ефлукс
Потенциално резистентната P.aeruginosa има гени в своята хромозома, които кодират информация за няколко ефлуксни помпи, които премахват различни антибиотици от клетката. Най-изследваните са Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN и MexXY. Тези помпи са способни да изпомпват различни лекарства от цитоплазмата и перипластичното пространство на клетката. В резултат на изследването на тези помпи се откриха перспективи за разработването на нови антибактериални лекарства, които могат да контролират процеса на тяхната работа. Като се има предвид това, стана ясно, че е необходимо да се разгледа отделно тяхната роля в резистентността към имипенем, меропенем и дорипенем при P.aeruginosa.
Помпите, които премахват имипенем, не са точно инсталирани. Доказано е обаче, че при висока експресия на две ефлуксни помпи (MexCD-OprJ и MexEF-OprN) има значително намаляване на чувствителността на P.aeruginosa към имипенем. Доказано е, че този механизъм не включва комбинация от β-лактамазните активности на AmpC и OprD. В същото време високата експресия на MexCD-OprJ и MexEF-OprN води до значително намаляване на чувствителността към имипенем поради намалена експресия на OprD.
За разлика от имипенем, меропенем е подходящ субстрат за ефлуксни помпи: доказано е, че се изчиства от клетките чрез MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN. Според други проучвания само свръхпроизводството на MexAB-OprM определя резистентността към меропенем. Влиянието на този механизъм обяснява разликата в резистентността към имипенем и меропенем в щамовете на P. aeruginosa, които имат такива помпи. Важно е да се отбележи, че повишеното производство на MexAB-OprM не води непременно до повишаване на MIC над нивото на чувствителност, но показва вероятното взаимодействие на този механизъм с други (например резистентност, свързана с OprD) и следователно е важно клинично значение. По отношение на дорипенем е доказано, че той е субстрат за ефлуксни помпи MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN; по-подробна информация не е налична в литературата. По този начин взаимодействието на механизмите, свързани с клирънса, увреждането на пропускливостта, β-лактамазната активност и наличността на PBP води до клинично значима резистентност към карбапенем.
Дозировка и клинична фармакокинетика
Всички карбапенеми са водоразтворими вещества и се прилагат интравенозно или интрамускулно поради ниската абсорбция от стомашно-чревния тракт. Основните дози на лекарствата са представени в таблица. 1.
Степента на свързване с протеините е важен показател за фармакокинетиката и антибактериалната активност на лекарствата. Фармакодинамичният анализ на антибактериалните лекарства изисква отчитане на протеиновото свързване и обсъждане на кинетиката на „свободното“ лекарство. Както е показано в табл. 1, протеиновото свързване на имипенем (20%), дорипенем (8%) и меропенем (3%) варира значително. Промяната на структурата на ертапенем значително увеличава дозозависимото свързване с протеини: до 95% при плазмени концентрации под 100 mg/l и 85% над 300 mg/l. Високото протеиново свързване води до по-дълго елиминиране: полуживотът на ертапенем е 4 часа в сравнение с 1 час за други карбапенеми. Фармакокинетичният профил на „свободното“ лекарство след приложение на доза от 500 mg показва неговата еквивалентност с имипенем, меропенем и ертапенем. В този случай при имипенем, меропенем и дорипенем се наблюдава предимно бъбречен клирънс на лекарството.
Поради дългия си полуживот, ертапенем е единственият карбапенем, който се прилага веднъж дневно (500 mg или 1 g). Меропенем се прилага 500 mg или 1 g след 8 часа, а имипенем 500 mg или 1 g след 6-8 часа. Намаляването на бъбречния клирънс изисква намаляване на дозата на лекарството, но когато се използва ертапенем, този клирънс трябва да бъде под 30 ml / min, когато се използва меропенем - под 51 ml / min. Конвулсивният потенциал на имипенем изисква специално внимание при избора на дозировката на лекарството, като се вземат предвид бъбречната функция и телесното тегло. Намаляването на дозата на имипенем трябва да започне след спад на клирънса под 70 ml/min и при пациенти с тегло под 70 kg.
Както беше посочено по-рано, ефективността на карбапенемите зависи от продължителността на интервалите между приема на лекарството, когато неговата концентрация е над MIC. Оптимизиране на фармакодинамичните параметри може да се постигне чрез прилагане на по-висока доза, съкращаване на периода между дозите и увеличаване на продължителността на лекарствената инфузия. Най-атрактивният метод е да се увеличи продължителността на инфузия, тъй като... това прави възможно оптимизирането на фармакодинамичните параметри без значително увеличаване на икономическите разходи. Въпреки това, продължителността на инфузията е ограничена от стабилността на лекарството в разтвор: меропенем и имипенем при стайна температура трябва да се прилагат в рамките на 3 часа; Стабилността на дорипенем достига 12 часа. Понастоящем може да се обмисли продължителна инфузия на карбапенеми за меропенем и дорипенем. Въпреки това, максимално допустимата доза за меропенем е 6 g от лекарството на ден, а за дорипенем - 1,5 g/ден. За оптимизиране на фармакодинамичните параметри е необходимо да се използва максимална дозаи непрекъсната инфузия на лекарството. Фармакодинамичното моделиране показа, че употребата на меропенем в доза от 6 g на ден и 3-часова инфузия създава условия за потискане на флората, която се интерпретира при микробиологични изследвания като резистентна (до 64 μg/ml). Възможността за използване на дорипенем в такива ситуации е ограничена от неговата ниска разрешена стойност дневна доза(1,5 g).
Карбапенеми и гърчове
Всички β-лактами са способни да причинят гърчове, особено ако са неправилно дозирани в условията на увредена бъбречна функция или ниско телесно тегло, както е определено от хронична патологияили повишена гърчова активност. Увеличаване на гърчовата активност е установено по време на клиничното изпитване фаза III на имипенем, а по-късно - на меропенем и ертапенем. Различни механизми могат да доведат до гърчове, но за карбапенемите основният механизъм е инхибирането на GABAa рецепторите. Доказано е, че страничната верига на позиция 2 от 5-членния пръстен на карбапенемите е отговорна за това усложнение. Освен това най-много висока концентрация(10 mmol/l) имипенемът инхибира 95% от GABA рецепторите, които свързват 3Н-мусцимол, меропенемът инхибира 49%, а дорипенемът - 10%. Този механизъм обяснява появата на гърчове при 1,5-6% от пациентите, получаващи имипенем. Ретроспективно проучване на ефекта доза-отговор показа значението на ниското телесно тегло, намалената бъбречна функция, анамнезата за гърчове, наличието на друга патология на ЦНС и високи дозиимипенем/циластатин, които трябва да се считат за рискови фактори за гърчове. Излишната доза имипенем/циластатин е тази, която надвишава препоръчителната дневна доза с 25%, и обичайна дозапри пациенти с увредена бъбречна функция или съпътстваща патология на централната нервна система. Внимателният контрол на дозировката на лекарството позволи да се намали честотата на гърчовете до нивото, наблюдавано при употребата на меропенем и ертапенем (~0,5%).
Заключение
Карбапенемите в момента остават най-надеждните лекарства за лечение на вътреболнични инфекции при тежки пациенти, особено при инфекции, причинени от резистентна флора. Като се имат предвид съвременните тенденции в растежа и разпространението на резистентност в нозокомиалната флора, карбапенемите са основните лекарства за лечение на инфекции, причинени от резистентни грам-отрицателни микроби (enterobacteria, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Разрешените дневни дози и възможността за продължителна инфузия ни позволяват да считаме меропенем за единственото лекарство, чиято фармакодинамика може да бъде оптимизирана за потискане на флората, която от микробиологична гледна точка е определена като резистентна към меропенем и други карбапенеми.
Библиография
1. Чоу Дж. et al. //Ан. Стажант. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. заразявам. дис. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. грижа. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. заразявам. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Джоунс Р.Н. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Хамънд М.Л. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (Доп. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Дейвис Т.А. et al. // ICAAC. — 2006 (Резюме C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Крейг У. // Диагностика. Microbiol. Заразете Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Крейг У. // Клин. заразявам. дис. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Крейг У. // сканд. J. Инфектирайте. дис. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. дис. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. дис. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //Лекарство. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. //Евро. J. Clin Microbiol. заразявам. дис. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Антимикробно. Агенти Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Надлер Х.Л. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - 24 (Доп. 1). - 225-231.
22. Оденхолт И. // Експертно мнение. разследване. лекарства. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Тоцука К., Кикучи К. // Япония. J. Chemother. - 2005. - 53 (Доп.1). - 51-55.
24. Ливърмор Д.М. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ан. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Джоунс Р.Н. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Допълнение 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Цуджи и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Касиди П. Дж. //Dev. Инд. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Мияшита К. и др. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Дес. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Перес Ф., Хансън Н.Д. // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Якоби Г.А. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Брадфорд П.А. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Якоби Г.А. // Eur J. Clin. Microbiol. заразявам. дис. - 1994. - 13 (Доп. 1). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Брадфорд П.А. et al. // Clin. заразявам. дис. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Джоунс Р.Н. et al. // Диаг. Microbiol. заразявам. дис. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Експертно мнение. разследване. лекарства. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Ливърмор Д.М. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Ко Т.Н. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Якоби Г.А. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Окс М.М. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Листър П., Уилтър Д. Дж. // Clin/ Infect. дис. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Масуда Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Масуда Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Референтен справочник на лекарите. - Томсън, 2005 г.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // Американското дружество на фармацевтите по здравна система. - Сан Франциско, 2007 г. - Абст. 57E.
60. Каландра Г.Б. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Неврофармакология. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Барънс Р.У. et al. //Ан. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Европа. Конг. Clin. Microbiol. заразявам. дис. — 2007. — Реферат. P834
65. Ден L.P. et al. // Токсикол. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Рез. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Токсикология. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Джоб М.И., Дретлер Р.Х. //Ан. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Пестотник С.Л. et al. //Ан. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Родлоф A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Наркотици. - 2005. - 65. - 2151-2178.
АНТИБИОТИЦИ-КАРБАПЕНЕМИ
МЕРОПЕНЕМ (Мкропенем)
Синоними:Меронем.
Фармакологичен ефект.Широкоспектърен антибиотик карбапенем. Действа бактерицидно (унищожава бактериите), нарушавайки синтеза на клетъчната стена на бактериите. Активен срещу много клинично значими грам-положителни и грам-отрицателни аеробни (развиващи се само в присъствието на кислород) и анаеробни (способни да съществуват в отсъствието на кислород) микроорганизми, включително щамове, произвеждащи бета-лактамази (ензими, които разрушават пеницилините).
Показания за употреба.Бактериални инфекции, причинени от патогени, чувствителни към лекарството: инфекции долни секции респираторен тракти белите дробове; инфекции пикочно-половата система, включително усложнени инфекции; коремни инфекции; гинекологични инфекции (включително след раждане); инфекции на кожата и меките тъкани; менингит (възпаление на мембраните на мозъка); септицемия (форма на инфекция на кръвта от микроорганизми). Емпирична терапия(лечение без ясна дефиниция на причината за заболяването), включително първоначална монотерапия (лечение с едно лекарство), когато се подозира бактериална инфекция при имунокомпрометирани пациенти ( защитни силитяло) и при пациенти с неутропения (намален брой неутрофили в кръвта).
Начин на приложение и доза.Преди да се предпише лекарство на пациент, препоръчително е да се определи чувствителността към него на микрофлората, която е причинила заболяването при този пациент. Лекарството се прилага интравенозно на всеки 8 ч. Единичната доза и продължителността на терапията се определят индивидуално, като се вземат предвид локализацията на инфекцията и тежестта на нейното протичане. Възрастни и деца с тегло над 50 kg с пневмония (пневмония), инфекции на пикочно-половата система, гинекологични инфекции, В
включително ендометрит (възпаление вътрешна обвивкаматка), инфекции на кожата и меките тъкани се предписват в еднократна доза от 0,5 г. При пневмония, перитонит (възпаление на перитонеума), септицемия, както и при съмнение за бактериална инфекция при пациенти с неутропения единична доза 1 g; при менингит - 2гр. За деца на възраст от 3 месеца до 12 години еднократната доза е 0,01-0,012 g/kg. При пациенти с нарушена бъбречна функция режимът на дозиране се определя в зависимост от стойностите на креатининовия клирънс (скоростта на пречистване на кръвта от крайния продукт на азотния метаболизъм - креатинин). Меропенем се прилага като интравенозна инжекция за най-малко 5 минути или като интравенозна инфузия за 15-30 минути. За интравенозни инжекции лекарството се разрежда със стерилна вода за инжектиране (5 ml на 0,25 g от лекарството, което осигурява концентрация на разтвора от 0,05 g / ml). За венозна инфузиялекарството се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид, 5% или 10% разтвор на глюкоза.
Страничен ефект.Копривна треска, обрив, сърбеж, коремна болка, гадене, повръщане, диария; главоболие, парестезия (усещане за изтръпване на крайниците); развитие на суперинфекция (тежки, бързо развиващи се форми на инфекциозно заболяване, причинено от резистентни към лекарства микроорганизми, които преди са били в тялото, но не се проявяват), включително кандидоза ( гъбично заболяване) устна кухина и вагина; заедно венозно приложение- възпаление и болка, тромбофлебит (възпаление на стената на вената с нейното запушване). По-рядко - еозинофилия (увеличен брой на еозинофилите в кръвта), тромбоцитопения (намален брой на тромбоцитите в кръвта), неутропения (намален брой на неутрофилите в кръвта); фалшиво положително директно или косвена пробаКумбс (диагностика на изследването автоимунни заболяваниякръв). Описани са случаи на обратимо повишаване на серумния билирубин (жлъчен пигмент), ензимната активност: трансаминази, копринена фосфатаза и лактат дехидрогеназа.
Противопоказания. Повишена чувствителносткъм лекарството, към карбапенеми, пеницилини и други беталактамни антибиотици.
Меропенем се предписва с повишено внимание при пациенти със заболявания на стомашно-чревния тракт, особено колит (възпаление на дебелото черво), както и при пациенти с чернодробни заболявания (под наблюдение на активността на трансаминазите и концентрацията на билирубин в кръвната плазма). Трябва да се има предвид възможността от псевдомембранозен колит (чревни колики, характеризиращи се с пристъпи на коремна болка и секреция голямо количествослуз с изпражнения) в случай на развитие на диария (диария) по време на прием на антибиотик. Едновременното приложение на меропенем с потенциално нефротоксични (увреждащи бъбреците) лекарства трябва да се използва с повишено внимание.
Лекарството трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти с анамнеза за алергични реакции.
Употребата на меропенем по време на бременност и кърмене е възможна само в случаите, когато потенциална ползаот употребата му, по мнението на лекаря, оправдава възможния риск за плода или детето. Във всеки случай е необходимо строго медицинско наблюдение. Няма опит с употребата на меропенем в педиатричната практика при пациенти с неутропения или вторичен имунен дефицит. Ефикасност и поносимост на лекарството при деца под 3-месечна възраст. не е установено и поради това не се препоръчва многократна употреба при тази категория пациенти. Няма опит с употреба при деца с увредена чернодробна и бъбречна функция.
Форма за освобождаване.Сухо вещество за интравенозно приложение в бутилки от 0,5 g и 1 g.
Условия за съхранение.Списък Б. На сухо място, защитено от светлина.
Карбапенемите (имипенем-циластатпин, меропенем) са сравнително нов клас антибиотици, структурно близки до бета-лактамните антибиотици, но притежаващи най-широк спектър на антимикробно действие, включително много грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби.
Механизмът на действие на карбапенемите се основава на тяхното свързване със специфични бета-лактамотропни протеини на клетъчната стена и инхибиране на синтеза на пептидогликан, което води до бактериален лизис. Първото лекарство от тази група е полусинтетичният антибиотик имипенем. Има бактерициден ефект срещу грам-отрицателни, грам-положителни микроорганизми, анаероби, enterobacter (enterobacteria), инхибирайки синтеза на бактериални клетъчни стени чрез свързване с PBP2 и PBP1, което води до нарушаване на процесите на удължаване. В същото време той нас-
Той е устойчив на действието на бета-лактамазите, но се разрушава от дехидропептидазите на бъбречните тубули, което води до намаляване на концентрацията му в урината, поради което обикновено се прилага с инхибитори на бъбречната дехидропептидаза - циластатин под формата на търговския лекарство "притаксин".
Имипенем прониква добре в течности и тъкани, включително цереброспинална течност. Обикновено се прилага в доза от 0,5-1,0 g интравенозно на всеки 6 часа. Полуживотът на лекарството е 1 час.
Ролята на имипенем в терапията не е напълно определена. Лекарството се използва успешно при инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, резистентни към други лекарства. Той е особено ефективен за лечение на смесени аеробно-анаеробни инфекции, но Pseudomonas aeruginosa може бързо да стане резистентен към него.
В този случай антибиотик от групата на аминогликозидите и имипенем се прилагат едновременно.
Страничните ефекти, причинени от имипенем, включват гадене, повръщане, кожни реакции и диария. Пациенти с алергични реакции към пеницилин могат да бъдат алергични към имипенем.
Тази група включва антибиотика меропенем, който почти не се разрушава от бъбречните дехидропептидази и следователно е по-ефективен срещу Pseudomonas aeruginosa и действа върху щамове, резистентни към имипенем.
Механизмът, природата и спектърът на антимикробното действие са подобни на имипенем. Антимикробната активност се проявява срещу грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби. По своята антибактериална активност меропенемът е почти 5-10 пъти по-добър от имипенем, особено срещу грам-положителни коки и стрептококи. По отношение на стафилококите и ентерококите, меропенемът е важен
значително по-активен от цефалоспорините от 3-то поколение.
Меропенем има бактерициден ефект в концентрации, близки до бактериостатични. Той е стабилен към действието на бактериалните бета-лактамази и следователно е активен срещу много микроорганизми, резистентни към други лекарства. Тъй като прониква добре през тъканните бариери, е препоръчително да се използва при тежки инфекции като пневмония, перитонит, менингит и сепсис.
Меропенем е антибиотик на избор като монотерапия при нозокомиални инфекции.
Те са по-устойчиви на хидролизиращото действие на бактериалните β-лактамази, включително ESBL, и имат по-широк спектър на действие. Използват се при тежки инфекции с различна локализация, включително нозокомиални, най-често като резервни лекарства, но при животозастрашаващи инфекции могат да се разглеждат като първостепенна емпирична терапия.
Механизъм на действие
Карбапенемите имат мощен бактерициден ефект поради нарушаване на образуването на бактериалната клетъчна стена. В сравнение с други β-лактами, карбапенемите са в състояние да проникнат по-бързо през външната мембрана на грам-отрицателните бактерии и освен това имат изразен PAE срещу тях.
Спектър на активност
Карбапенемите действат върху много грам-положителни, грам-отрицателни и анаеробни микроорганизми.
Стафилококите (с изключение на MRSA), стрептококите, включително S. pneumoniae (карбапенемите са по-ниски от ванкомицин в тяхната активност срещу ARP), гонококите и менингококите са чувствителни към карбапенемите. Имипенем е активен срещу E. faecalis.
Карбапенемите са силно активни срещу повечето грам-отрицателни бактерии от семейство Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), включително щамове, резистентни към III-IV поколение цефалоспорини и защитени от инхибитори пеницилини. Малко по-ниска активност срещу Proteus, serration, H. influenzae. Повечето щамове на P. aeruginosa са първоначално чувствителни, но резистентността нараства с употребата на карбапенеми. Така, според многоцентрово епидемиологично проучване, проведено в Русия през 1998-1999 г., резистентността към имипенем в нозокомиалните щамове на P.aeruginosa в интензивното отделение е 18,8%.
Карбапенемите имат относително слаб ефект върху B.cepacia, S.maltophilia е устойчива.
Карбапенемите са силно активни срещу спорообразуващи (с изключение на C. difficile) и неспорообразуващи (включително B. fragilis) анаероби.
Рядко се развива вторична резистентност на микроорганизми (с изключение на P.aeruginosa) към карбапенеми. Резистентните патогени (с изключение на P.aeruginosa) се характеризират с кръстосана резистентност към имипенем и меропенем.
Фармакокинетика
Карбапенемите се използват само парентерално. Те се разпределят добре в тялото, създавайки терапевтични концентрации в много тъкани и секрети. По време на възпаление на менингите те проникват през BBB, създавайки концентрации в CSF, равни на 15-20% от нивото в кръвната плазма. Карбапенемите не се метаболизират и се екскретират предимно от бъбреците непроменени, поради което в случай на бъбречна недостатъчност тяхното елиминиране може значително да се забави.
Поради факта, че имипенем се инактивира в бъбречните тубули от ензима дехидропептидаза I и не създава терапевтични концентрации в урината, той се използва в комбинация с циластатин, който е селективен инхибитордехидропептидаза I.
По време на хемодиализа карбапенемите и циластатинът бързо се отстраняват от кръвта.
Нежелани реакции
Алергични реакции : обрив, уртикария, ангиоедем, треска, бронхоспазъм, анафилактичен шок.
Местни реакции: флебит, тромбофлебит.
Стомашно-чревния тракт: глосит, хиперсаливация, гадене, повръщане, в редки случаи диария, свързана с антибиотици, псевдомембранозен колит. Мерки за облекчаване: ако се появи гадене или повръщане, скоростта на приложение трябва да се намали; ако се развие диария, използвайте антидиарийни лекарства, съдържащи каолин или атапулгит; ако се подозира псевдомембранозен колит, прекратете карбапенемите, възстановете водния и електролитния баланс и, ако е необходимо, предписвайте метронидазол или ванкомицин перорално.
ЦНС: замаяност, нарушения на съзнанието, треперене, конвулсии (обикновено само при използване на имипенем). Полезни мерки: ако се развие силен тремор или гърчове, е необходимо да се намали дозата на имипенем или да се преустанови, т.к. антиконвулсантиТрябва да се използват бензодиазепини (диазепам).
други: хипотония (по-често при бързо интравенозно приложение).
Показания
Тежки инфекции, главно нозокомиални, причинени от мултирезистентна и смесена микрофлора:
NPD инфекции (пневмония, белодробен абсцес, плеврален емпием);
усложнени инфекции на пикочните пътища;
интраабдоминални инфекции;
инфекции на тазовите органи;
инфекции на кожата и меките тъкани;
инфекции на костите и ставите (само имипенем);
ендокардит (само имипенем).
Бактериални инфекции при пациенти с неутропения.
Менингит (само меропенем).
Противопоказания
Алергична реакция към карбапенеми. Имипенем/циластатин също не трябва да се използва, ако имате алергична реакция към циластатин.
Предупреждения
Алергия. Алергичните реакции са кръстосани реакции към всички карбапенеми и при 50% от пациентите са възможни кръстосана алергияс пеницилини.
Невротоксичност. Имипенем (но не меропенем) проявява конкурентен антагонизъм с GABA и следователно може да има зависим от дозата стимулиращ ефект върху централната нервна система, което води до тремор или конвулсии. Рискът от гърчове се увеличава при пациенти с черепно-мозъчна травма, инсулт, епилепсия, бъбречна недостатъчности при възрастни хора. Имипенем не се използва за лечение на менингит.
Бременност Клинични изследванияБезопасността на карбапенемите по време на бременност не е проучвана. Употребата им при бременни жени е разрешена само в случаите, когато по преценка на лекаря. възможна ползаот употреба надвишава потенциалния риск.
Кърмене. Карбапенемите проникват в кърмав малки количества, но употребата им при кърмачки е нежелателна, освен в случаите на абсолютна необходимост.
Педиатрия. При новородени полуживотът на имипенем и циластатин е по-висок, отколкото при възрастни (съответно 1,5-2,5 часа и 4,0-8,5 часа). Ефективността и безопасността на меропенем при деца под 3 месеца не е установена, така че не трябва да се използва в тази възрастова група.
Гериатрия. При пациенти на възраст над 60-65 години рискът от проконвулсивна активност на имипенем се увеличава, така че е необходимо подходящо наблюдение.
Бъбречна дисфункция. Тъй като карбапенемите се екскретират от тялото чрез бъбреците, режимите на дозиране трябва да се коригират при пациенти с увредена бъбречна функция (вижте раздел „Употреба на АМП при пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност“).
Чернодробна дисфункция. Дозите на карбапенемите не изискват коригиране при пациенти с чернодробна патология, но е необходимо подходящо клинично и лабораторно наблюдение.
Промени лабораторни параметри . По време на употребата на карбапенеми е възможно временно повишаване на активността на трансаминазите, алкална фосфатазаи лактат дехидрогеназа, както и повишаване на съдържанието на билирубин, урея, креатинин в кръвния серум и, обратно, намаляване на нивото на хемоглобина и хематокрита.
Интравенозно приложение. IV приложение на имипенем трябва да се извършва като бавна инфузия. Дози от 0,125-0,5 g трябва да се прилагат в рамките на 20-30 минути, 0,75-1,0 g - в рамките на 40-60 минути. С повече бързо въвежданерискът от развитие на гадене, повръщане, хипотония, флебит и тромбофлебит се увеличава. Ако се появи гадене, скоростта на приложение трябва да се намали. Меропенем може да се прилага или като инфузия, или като болус (над 5 минути).
Лекарствени взаимодействия
Карбапенемите не трябва да се използват в комбинация с други β-лактами (пеницилини, цефалоспорини или монобактами) поради техния антагонизъм. Не се препоръчва смесването на карбапенеми в една и съща спринцовка или инфузионен комплект с други лекарства.
Информация за пациента
По време на лечението е необходимо да информирате лекаря за промени в благосъстоянието и появата на нови симптоми.
Таблица. Лекарства от групата на карбапенемите.
Основни характеристики и особености на приложение
| КРЪЧМА | Лекформа ЛС | T½, h* | Дозов режим | Характеристики на лекарствата |
|---|---|---|---|---|
| Имипенем/циластатин | пор. д/инф. 0,5 гр в бутилката Порт.d/v/m в. 0,5 g в бутилка. |
1 | IV Възрастни: 0,5-1,0 g на всеки 6-8 часа (но не повече от 4,0 g/ден) деца: до 3 месеца: вижте раздел „Употреба на АМП при деца”; над 3 месеца с телесно тегло: под 40 kg - 15-25 mg/kg на всеки 6 часа; над 40 kg - както при възрастни (но не повече от 2,0 g/ден) V/m Възрастни: 0,5-0,75 g на всеки 12 часа |
В сравнение с меропенем, той е по-активен срещу грам-положителни коки, но по-малко активен срещу грам-отрицателни пръчици. Има по-широки показания, но не се прилага при менингит. |
| Меропенем | пор. д/инф. 0,5 g; 1,0 g в бутилката |
1 | IV Възрастни: 0,5-1,0 g на всеки 8 часа; при менингит 2,0 g на всеки 8 часа Деца над 3 месеца: 10-20 mg/kg на всеки 8 часа; при менингит, кистозна фиброза - 40 mg/kg на всеки 8 часа (но не повече от 6 g/ден) |
Разлики от имипенем: - по-активен срещу грам-отрицателни бактерии; - по-малко активен срещу стафилококи и стрептококи; - не се инактивира в бъбреците; - няма конвулсивна активност; - по-малко вероятно да предизвика гадене и повръщане; - не се използва при инфекции на костите и ставите, бактериален ендокардит; - не се използва при деца под 3 месеца - може да се прилага като болус за 5 минути - не аз съм доза от |
* При нормална бъбречна функция
По-често като резервни лекарства, но при животозастрашаващи инфекции те могат да се считат за първостепенна емпирична терапия.
Механизъм на действие
Карбапенемите имат мощен бактерициден ефект поради нарушаване на образуването на бактериалната клетъчна стена. В сравнение с други β-лактами, карбапенемите са в състояние да проникнат по-бързо през външната мембрана на грам-отрицателните бактерии и освен това имат изразен PAE срещу тях.
Спектър на активност
Карбапенемите действат върху много грам-положителни, грам-отрицателни и анаеробни микроорганизми.
Стафилококи (с изключение на MRSA), стрептококи, включително S. pneumoniae(карбапенемите са по-ниски от ванкомицин в тяхната активност срещу ARP), гонококи, менингококи. Имипенем действа върху E.faecalis.
Карбапенемите са силно активни срещу повечето грам-отрицателни бактерии от семейството Enterobacteriaceae (коли, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), включително щамове, резистентни към III-IV поколение цефалоспорини и защитени от инхибитори пеницилини. Малко по-ниска активност срещу Proteus, назъбване, H.influenzae. Повечето щамове P. Aeruginosaпървоначално чувствителен, но по време на употребата на карбапенеми се наблюдава повишаване на резистентността. Така, според многоцентрово епидемиологично проучване, проведено в Русия през 1998-1999 г., резистентността към имипенем при нозокомиални щамове P. Aeruginosaв интензивното отделение е 18,8%.
Карбапенемите имат относително слаб ефект върху B.cepacia, е стабилен S. малтофилия.
Карбапенемите са силно активни срещу образуващите спори (с изключение на C.difficile) и неспорообразуващи (включително B. fragilis) анаероби.
Вторична резистентност на микроорганизми (с изключение на P. Aeruginosa) рядко се развива до карбапенеми. За резистентни патогени (с изключение на P. Aeruginosa) се характеризира с кръстосана резистентност към имипенем и меропенем.
Фармакокинетика
Карбапенемите се използват само парентерално. Те се разпределят добре в тялото, създавайки терапевтични концентрации в много тъкани и секрети. По време на възпаление на менингите те проникват през BBB, създавайки концентрации в CSF, равни на 15-20% от нивото в кръвната плазма. Карбапенемите не се метаболизират и се екскретират предимно от бъбреците непроменени, поради което в случай на бъбречна недостатъчност тяхното елиминиране може значително да се забави.
Поради факта, че имипенемът се инактивира в бъбречните тубули от ензима дехидропептидаза I и не създава терапевтични концентрации в урината, той се използва в комбинация с циластатин, който е селективен инхибитор на дехидропептидаза I.
По време на хемодиализа карбапенемите и циластатинът бързо се отстраняват от кръвта.
Нежелани реакции
Алергични реакции:обрив, уртикария, оток на Quincke, треска, бронхоспазъм, анафилактичен шок.
Местни реакции:флебит, тромбофлебит.
Стомашно-чревния тракт:глосит, хиперсаливация, гадене, повръщане, в редки случаи диария, свързана с антибиотици, псевдомембранозен колит. Мерки за облекчаване: ако се появи гадене или повръщане, скоростта на приложение трябва да се намали; ако се развие диария, използвайте антидиарийни лекарства, съдържащи каолин или атапулгит; ако се подозира псевдомембранозен колит, прекратете карбапенемите, възстановете водния и електролитния баланс и, ако е необходимо, предписвайте метронидазол или ванкомицин перорално.
ЦНС:замаяност, нарушения на съзнанието, тремор, конвулсии (обикновено само при използване на имипенем). Полезни мерки: ако се развие силен тремор или гърчове, е необходимо да се намали дозата на имипенем или да се прекрати; като антиконвулсанти трябва да се използват бензодиазепини (диазепам).
Други:хипотония (по-често при бързо интравенозно приложение).
Показания
Тежки инфекции, главно нозокомиални, причинени от мултирезистентна и смесена микрофлора:
Бактериални инфекции при пациенти с неутропения.
Невротоксичност.Имипенем (но не меропенем) проявява конкурентен антагонизъм с GABA и следователно може да има зависим от дозата стимулиращ ефект върху централната нервна система, което води до тремор или конвулсии. Рискът от гърчове се увеличава при пациенти с черепно-мозъчна травма, инсулт, епилепсия, бъбречна недостатъчност и възрастни хора. Имипенем не се използва за лечение на менингит.
Чернодробна дисфункция.Дозите на карбапенемите не изискват коригиране при пациенти с чернодробна патология, но е необходимо подходящо клинично и лабораторно наблюдение.
Промени в лабораторните показатели.По време на употребата на карбапенеми може да има временно повишаване на активността на трансаминазите, алкалната фосфатаза и лактатдехидрогеназата, както и повишаване на съдържанието на билирубин, урея, креатинин в кръвния серум и, обратно, намаляване на нивото на хемоглобина и хематокрита.
Интравенозно приложение. IV приложение на имипенем трябва да се извършва като бавна инфузия. Дози от 0,125-0,5 g трябва да се прилагат в рамките на 20-30 минути, 0,75-1,0 g - в рамките на 40-60 минути. При по-бързо приложение се увеличава рискът от развитие на гадене, повръщане, хипотония, флебит и тромбофлебит. Ако се появи гадене, скоростта на приложение трябва да се намали. Меропенем може да се прилага или като инфузия, или като болус (над 5 минути).
Лекарствени взаимодействия
Карбапенемите не трябва да се използват в комбинация с други β-лактами (пеницилини, цефалоспорини или монобактами) поради техния антагонизъм. Не се препоръчва смесването на карбапенеми в една и съща спринцовка или инфузионен комплект с други лекарства.
Информация за пациента
По време на лечението е необходимо да информирате лекаря за промени в благосъстоянието и появата на нови симптоми.
Таблица.Лекарства от групата на карбапенемите.
Основни характеристики и особености на приложение
| КРЪЧМА | Лекформа ЛС | T ½, h * | Дозов режим | Характеристики на лекарствата |
|---|---|---|---|---|
| Имипенем/циластатин | пор. д/инф. 0,5 гр в бутилката Порт.d/v/m в. 0,5 g в бутилка. |
1 | IV Възрастни: 0,5-1,0 g на всеки 6-8 часа (но не повече от 4,0 g/ден) деца: до 3 месеца: вижте раздел „Употреба на АМП при деца”; над 3 месеца с телесно тегло: под 40 kg - 15-25 mg/kg на всеки 6 часа; над 40 kg - както при възрастни (но не повече от 2,0 g/ден) V/m Възрастни: 0,5-0,75 g на всеки 12 часа |
В сравнение с меропенем, той е по-активен срещу грам-положителни коки, но по-малко активен срещу грам-отрицателни пръчици. Има по-широки показания, но не се прилага при менингит. |
| Меропенем | пор. д/инф. 0,5 g; 1,0 g в бутилката |
1 | IV Възрастни: 0,5-1,0 g на всеки 8 часа; при менингит 2,0 g на всеки 8 часа Деца над 3 месеца: 10-20 mg/kg на всеки 8 часа; при менингит, кистозна фиброза - 40 mg/kg на всеки 8 часа (но не повече от 6 g/ден) |
Разлики от имипенем: - по-активен срещу грам-отрицателни бактерии; - по-малко активен срещу стафилококи и стрептококи; - не се инактивира в бъбреците; - няма конвулсивна активност; - по-малко вероятно да предизвика гадене и повръщане; - не се използва при инфекции на костите и ставите, бактериален ендокардит; - не се използва при деца под 3 месеца - може да се прилага като болус за 5 минути - без IM лекарствена форма |
* При нормална бъбречна функция