Те имат най-изразен антисекреторен ефект. Антисекреторни средства. Н2 рецепторни блокери при лечението на пептична язва

Преферанская Нина Германовна
Доцент, катедра по фармакология, Факултет по фармация, Първи Московски държавен медицински университет на името на. ТЯХ. Сеченова, д.ф.н.

Водородно-калиевата аденозинтрифосфатаза (Н+/К+-АТФаза, „протонна помпа”, „протонна помпа”) играе важна роля в киселиннообразуващата функция на стомашните жлези. Това е основният ензим, който осигурява еквивалентен обмен на K+ йони и транспорт на H+ йони. Преносът на йони се осъществява чрез активен транспорт срещу концентрационния градиент и разликата в електрохимичния потенциал с изразходването на енергията, освободена по време на разграждането на АТФ. Едновременно с H+ йони, CI - йони се транспортират през канали, разположени в апикалната мембрана на париеталните клетки. Париеталните клетки на тялото и фундуса на стомаха отделят солна киселина (HCl).

Лекарствата, които инхибират този ензим, имат блокиращ ефект върху крайния етап на образуване на солна киселина, което води до потискане на базалната и стимулираната секреция (независимо от вида на стимулацията) с 80-97%, докато обемът на секрецията намалява. Инхибиторите на протонната помпа (PPI) ефективно инхибират производството на киселина през нощта и през деня. Те намаляват секрецията на солна киселина, без да засягат холинергичните, Н2-хистаминовите и други рецептори.

Тази група лекарства е разделена на поколение:

• първо поколение - омепразол (Gastrozol, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• второ поколение - лансопразол (Acrilanz, Lanzap, Lansofed, Epicur);
• трето поколение - пантопразол (Controloc, Sanpraz), рабепразол (Pariet). Синтезирани са оптични изомери на омепразол - езомепразол (Nexium) и лансопразол - декслансопразол.

PPI са производни на сулфинилбензимидазоли, различаващи се по радикалите в пиридиновия и бензимидазоловия фрагмент. Лекарството Пантопразол съдържа две, Лансопразол - три флуорни молекули.

Омепразолът е синтезиран през 1979 г. в Швеция от група изследователи от Hessle. През 1988 г. на Световния конгрес на гастроентеролозите в Рим е представен търговски препарат на омепразол под търговската марка Losek. През 1991 г. специалисти от голямата японска фармацевтична компания Takeda синтезираха лансопразол, който беше пуснат в продажба през 1995 г. През 1999 г. - рабепразол, през 2000 г. - пантопразол, през 2001 г. беше пуснат езомепразол, а през 2009 г. - декслансопразол.

При много ниско рН лекарствата бързо се разрушават, така че се произвеждат в желатинови капсули или в таблетки, покрити с киселинно устойчиво покритие. Омепразол се предлага в капсули от 20 mg под формата на гранули и таблетки, покрити с покритие. об., 10 и 20 mg. Рабепразол таблетки, покрити. об., 10 mg и 20 mg; Езомепразол, Пантопразол таблетки, покрити. об., 20 mg и 40 mg; Ланзопразол капсули 30 мг. Лекарството се приема перорално, за предпочитане сутрин, на празен стомах, 30-40 минути преди хранене. Таблетките трябва да се поглъщат цели и не трябва да се дъвчат или разтрошават. При спешни състояния и невъзможност за перорално приложение се прилага интравенозно. Те произвеждат лиофилизиран прах от омепразол, езомепразол, пантопразол за приготвяне на разтвор в бутилки от 40 mg. В алкалната среда на тънките черва лекарствени формисе абсорбират почти напълно, бионаличността на омепразол е 40%, езомепразол - 64%, рабепразол - 51,8%, пантопразол - 77% и лансопразол - 81-91%. В системното кръвообращение лекарствата, които имат изразен физикохимичен афинитет към протеините на кръвната плазма, се свързват с тях с 95-98%, което трябва да се има предвид при употребата им с други лекарства.

ИПП са пролекарства (неактивни прекурсори). Поради своята липофилност те лесно проникват в париеталните клетки на стомашната лигавица и се натрупват в лумена на секреторните тубули, където средата е рязко кисела (рН ~ 0,8-1,0). Концентрацията на лекарството в кисела среда е 1000 пъти по-висока, отколкото в кръвта. PPI се трансформират в кисела среда, превръщайки се в силно реактивен тетрацикличен сулфенамид, придобивайки положителен заряд, който им пречи да преминат през клетъчните мембрани и остават вътре в секреторните тубули. Протонираното лекарство ковалентно свързва SH групите на цистеиновия аминокиселинен остатък на H+/K+-ATPase и причинява необратимо инактивиране на ензима. В париеталните клетки на фундалните жлези водород-калиево-аденозинтрифосфатазата е вградена в апикалната мембрана, която е насочена в лумена на стомаха. Инхибирането на ензима води до спиране на отделянето на водородни йони. Скоростта на настъпване на ефекта е свързана със скоростта на превръщане на лекарството в активната сулфенамидна форма. Въз основа на скоростта на образуване на активни метаболити, ИПП се разпределят, както следва: рабепразол > омепразол > езомепразол > ланзопразол > пантопразол. Рабепразол инхибира ензима частично обратимо и комплексът може да се дисоциира. Антисекреторният ефект на ИПП се проявява в зависимост от дозата; колкото по-висока е концентрацията му, толкова по-силно и по-ефективно те инхибират нощното и дневното производство на солна киселина. Ефектът на лекарствата се развива в рамките на един час и продължава 24-72 ч. Продължителността на действие на лекарствата и ефектът им върху продължителността на инхибиране на киселинното образуване в стомаха се определя от скоростта на ресинтеза и включването на нови Н+/ K+-ATPase молекули в мембраната. Секрецията на водородни йони се възобновява само след замяна на блокираните ензими с нови. При хората ≈50% от H+/K+-ATPase молекулите се обновяват в рамките на 30-48 часа, останалите в рамките на 72-96 часа. Възстановяването на H+/K+-ATPase активността настъпва, в зависимост от използвания PPI, от 2 до 5 дни. Антисекреторният ефект достига максимум след 2-4 часа, увеличава се на 4-ия ден и се стабилизира на 5-ия ден, след което ефектът не се увеличава. Лекарствата от тази група показват сходна ефективност и добра поносимост. Курсът на лечение достига 4-8 седмици, някои пациенти изискват поддържаща терапия.

ИПП имат антисекреторна, гастроцитопротективна и анти-Helicobacter активност. При пептични язви, усложнени от стомашно кървене, интензивността на кървенето намалява, болката се облекчава, диспептичните симптоми изчезват и белези на язви се ускоряват. Използването им намалява риска от усложнения. Омепразол, езомепразол, рабепразол в дози от 20 mg, лансопразол 30 mg и пантопразол 40 mg веднъж дневно са еднакво ефективни по отношение на силата, продължителността на действие и честотата на заздравяване на дуоденални язви и стомашни язви след 2 и 4 седмици лечение. Езомепразол се счита за по-ефективен от омепразол по отношение на степента на потискане на стомашната секреция. Използването на комбинирани схеми на лечение (трикомпонентни или четирикомпонентни) с ИПП дава възможност за кратко време да се постигне 80% намаление на базалното и стимулирано производство на киселина, независимо от стимулиращия фактор и ерадикация на инфекцията с Helicobacter pylori.

Трябва да се има предвид, че повечето метаболитни реакции при хората се медиират и катализират от изоензими, които са част от системата CYP 450. Тези ензими се намират в хепатоцитите, ентероцитите на тънките черва, в тъканите на бъбреците, белите дробове, мозъка , и др. Тяхната активност се влияе от много фактори: възраст, генетичен полиморфизъм, хранене, консумация на алкохол, тютюнопушене и съпътстващи заболявания. Пушенето значително намалява ефективността на лекарствата, използвани в антисекреторната и анти-Helicobacter терапия. Биотрансформацията на PPI се извършва в черния дроб с участието на изоензими CYP 2C 19, CYP 3A 4 на системата на цитохром Р-450. Генетичните характеристики на хората (3-10%) променят метаболизма, клирънса и значително влияят върху фармакологичния ефект на лекарствата. По този начин полиморфизмът на гена, кодиращ изоформата на CYP 2C19, определя скоростта на метаболизма на взаимодействащите лекарства. Вроденият полиморфизъм на гена CYP 2C19 се среща при японците в 19-23% от случаите и 2-6% при европейските раси. При индивиди с мутации в двата алела на гена CYP 2C19, метаболизмът се забавя значително и полуживотът се увеличава 3-3,5 пъти. Клирънсът на омепразол се намалява 10-15 пъти, а на рабепразол - 5 пъти, което значително влияе върху ефективността на лечението. Биотрансформацията се извършва в черния дроб с образуването на неактивни метаболити, които се екскретират от тялото. Омепразол, езомепразол, пантопразол се екскретират до 75-82%, рабепразол - до 90% през бъбреците; елиминирането с жлъчката достига съответно 18-25% и 10%. Лансопразол се екскретира главно в жлъчката 75%, останалата част в урината.

След спиране на лекарствата от тази група няма "ребаунд феномен" или "синдром на отнемане", секрецията на солна киселина не се увеличава, но може да се появи киселини и болка в гърдите. При употребата на тези лекарства се наблюдават странични ефекти, честотата им е свързана с възрастта, продължителността на терапията и индивидуални характеристикитяло. От стомашно-чревния тракт може да се наблюдава: сухота в устата, липса на апетит и нарушение на вкуса - от 1 до 15%, гадене 2-3%, повръщане 1,5%, запек 1%, метеоризъм, подуване на корема, болки в корема 2,4%, диария 1-7%. От страна на нервната система: главоболие 4,2-6,9%, замайване 1,5%, нарушение на съня, нарушение на зрението, тревожност. Възможни кожни реакции, сърбеж 1,5%, алергични реакции 2% и мускулна слабост, крампи мускулите на прасеца- повече от 1%. При продължителна употребаПри лекарства от тази група съществува риск от развитие на нодуларна хиперплазия на ентерохромафинните клетки на стомашната лигавица; образуването на стомашни жлезисти кисти се среща в 20% от случаите (това е доброкачествено и обратимо).

Невъзможно е да се постигне стомашна среда без киселини. В лумена на стомаха киселинността се повишава до pH = 4, по-рядко до pH = 5-7. За засилване на антисекреторния и гастроцитопротективния ефект на ИПП може да се препоръча комбинацията им със синтетичен аналог на PG (мизопростол) или М1-антихолинергичен блокер (пирензепин).

Антисекреторните лекарства заемат едно от основните места в лечението пептична язва. Те включват периферни М-антихолинергици, Н2 рецепторни блокери, инхибитори на протонната помпа.

За да се разбере механизмът на действие на антисекреторните лекарства, е необходимо да се знае как работи париеталната клетка.

Париеталната клетка е поляризирана структура, върху базолатералната мембрана на която има цяла група рецептори, които осигуряват последващи метаболитни промени в клетката под въздействието на ацетилхолин, гастрин, хистаминови молекули или поради проникването на калциеви йони в клетката . Стимулирането на рецепторните молекули на базолатералната мембрана с помощта на извънклетъчни сигнални молекули в крайна сметка завършва с производството на водороден йон и крайната функционална реакция - секрецията на солна киселина.

Вътре в париеталната клетка събитията протичат на няколко нива: ацетилхолинът и гастринът стимулират образуването на цяла група вторични сигнални молекули (инозитол-3-фосфат, диацилглицерол, калций), а хистаминът действа чрез молекулата на цикличния аденозинмонофосфат. Киселинното производство се осъществява от протонна помпа - Н+, К+ АТФаза. Това е енергозависима (АТФ-зависима) йонна помпа, която транспортира водородни йони в лумена на стомашната жлеза и калиеви йони в париеталната клетка. Молекулите на Н+, К+-АТФаза в клетки, които са в несекретиращо състояние, са дифузно разпределени в цитоплазмата. Подготвяйки се за секреция, Н+-, К+-АТФазните молекули се придвижват към повърхността на секреторните тубули, вграждат се в мембраните на секреторните тубули и започват да пренасят водородни йони от клетката в лумена на жлезата и калиеви йони в вътреклетъчното пространство, използвайки ATP енергия.

Периферни М-антихолинергици при лечението на пептична язва

Периферни М-антихолинергици, както неселективни (атропин сулфат, метацин, платифилин хидротартарат), така и селективни (пирензепин, гастроцепин), дълго времеизползвани за лечение на заболявания, свързани с киселини, изчезнаха на заден план през последните години. Антисекреторният им ефект е малък, ефектът е краткотраен и често, особено неселективните антихолинергици, причиняват нежелани реакции (сухота в устата, тахикардия, запек, нарушения на уринирането, повишено вътреочно налягане и др.).

Н2 рецепторни блокери при лечението на пептична язва

Н2 рецепторните блокери имат по-мощен антисекреторен ефект. Те се използват за лечение на пептична язва повече от 20 години и са проучени доста добре. Употребата им значително повлиява хода на пептичната язва: увеличава се процентът на язвените белези, намалява се времето за лечение и намалява броят на хирургичните интервенции за пептична язва и нейните усложнения. Към днешна дата са предложени няколко поколения блокери на хистамин Н2 рецептор:

• циметидин,
• ранитидин,
• фамотидин,
• низатидин,
• Роксатидин.

Първо поколение H2 рецепторен блокер циметидинима изразен антисекреторен ефект, но е краткотраен (4-5 часа), следователно, за поддържане на терапевтични концентрации в кръвта, четири дози от лекарството и високи дневна доза- 0,8-1 гр. Заедно с това, циметидинът често причинява странични ефекти. Има антиандрогенен ефект, като потиска производството на гонадотропин и повишава нивата на пролактин, което води до гинекомастия и импотентност; може да причини увреждане на черния дроб и бъбреците. Освен това, блокирайки системата на цитохром Р450 в черния дроб, циметидинът променя метаболизма на много лекарства (теофилин, b-блокери, диазепам и др.), Което усложнява лечението на съпътстващи заболявания. Наблюдават се и други странични ефекти: алергични реакции, диспепсия, увреждане на централната нервна система, цитопения и др. Голям брой нежелани реакцииЦиметидин и други лекарства от тази серия ограничават употребата си и в момента те практически не се използват.

Следващо поколение H2 рецепторни блокери ( ранитидин, фамотидин) се различават от циметидин с по-голяма продължителност на антисекреторно действие (до 12 часа) и значително по-ниска честота на нежеланите реакции. Те нямат антиандрогенни и хепатотоксични ефекти, не повишават плазмените нива на креатинин и не взаимодействат със системата на цитохром Р450 в черния дроб. Ранитидин се предписва веднъж през нощта в дневна доза от 300 mg или 150 mg 2 пъти на ден, фамотидин се предписва веднъж в доза от 40 mg през нощта или 20 mg 2 пъти на ден.

Както показват проучванията през последните години, блокерите на H2 рецепторите имат не само антисекреторни, но и цитопротективни ефекти. Под тяхно влияние се увеличава образуването на слуз и секрецията на бикарбонати, подобрява се микроциркулацията в стомашната лигавица; Синтезът на ДНК в клетките се увеличава, като по този начин се стимулират възстановителните процеси. Лечението с блокери на Н2-рецепторите трябва да бъде достатъчно дълго с постепенно намаляване на дозата на лекарството, за да се изключи синдром на отнемане, проявяващ се чрез рязко повишаване на секрецията на стомашна киселина и ранен рецидив на пептична язва.

При спешни състояния (кървене от горната храносмилателен тракт, предотвратяване на ерозивно и улцерозно гастродуоденално кървене след обширни операции, тежки наранявания, рани, изгаряния) Н2 рецепторните блокери могат да се прилагат парентерално. Фамотидин за парентерално приложение, предлаган на пазара под името quamatel, когато се прилага интравенозно от 20 mg, повишава вътрестомашното рН до 7,0, т.е. постига се неутралното ниво, необходимо за спиране на кървенето и предотвратяване на повтарящи се кръвоизливи. След като кървенето спре, можете да продължите да приемате квамател таблетки 20 mg 2 пъти дневно.

Блокери на H2 рецептори, синтезирани по-късно, - низатидин, роксатидин- те нямат големи предимства.

Инхибитори на протонната помпа при лечение на пептична язва

Инхибиторите на протонната помпа, представители на които са омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и езомепразол, имат силно селективен инхибиторен ефект върху киселиннообразуващата функция на стомаха. Инхибиторите на протонната помпа действат не върху рецепторния апарат на париеталните клетки, а върху вътреклетъчния ензим Н+-, К+-АТФаза, блокирайки работата на протонната помпа и следователно производството на солна киселина.

По отношение на техния антисекреторен ефект инхибиторите на протонната помпа превъзхождат Н2 рецепторните блокери. Дозировка на най-широко използвания блокер на протонната помпа омепразол- 20 mg 2 пъти дневно или 40 mg вечер. Омепразол насърчава бързото образуване на белези на язвата: след 2 седмици. лечение, белези на дуоденални язви се постигат при 60% от пациентите след 4 седмици. - 93%; при стомашна язва, белези се появяват в рамките на 4 седмици. се наблюдава при 73% от пациентите след 8 седмици. - 91%. Странични ефектина лекарството по време на нормални периоди на употреба (3-4 седмици) са редки, могат да се появят диспептични разстройства, главоболие, алергични реакции. Понастоящем в Русия се появи омепразол (Losec) за парентерално приложение, осигуряващ бързо намаляване на вътрестомашната секреция, което се поддържа в продължение на 24 часа.

Използването на нови блокери на протонната помпа ( Париет, Нексиум) ви позволява да постигнете по-бърз и по-устойчив антисекреторен ефект в сравнение с омепразол. Експериментални и клинични проучвания са установили, че на първия ден от лечението вътрестомашните стойности на pH и продължителността на времето, през което pH в стомаха се поддържа над 3,0, са значително по-високи, отколкото при приема на омепразол. Благодарение на това, още в първия ден на употреба, клиничните прояви на заболяването като киселини и болка намаляват или напълно изчезват.

Блокери на гастринови рецептори при лечение на пептична язва

Търсенето на блокери на гастриновите рецептори е в ход. Предложени лекарства в тази група ( проглумид, мек) в клиничните изпитвания се оказаха неефективни и не намериха широко приложение.

Блокери на калциевите канали при лечение на пептична язва

Блокери калциеви канали(верапамил, нифедипин) нямат самостоятелно значение при лечението на гастродуоденални язви, но поради умерения си антисекреторен ефект могат да се използват при съчетаване на пептичната язва с коронарна болест на сърцето и/или хипертония.

А. Калинин и др.

"Антисекреторни лекарства при лечение на пептична язва"и други статии от раздела

АНТИСЕКРЕТОРНИ ЛЕКАРСТВА

Група лекарства, чиято основна клинична цел е да потиснат относително или абсолютно прекомерното образуване на киселина и ензими. В същото време се елиминират редица клинични прояви, причинени от киселинно-пептични ефекти.

Механизмът на секреция на солна киселина и нейното инхибиране.

Секрецията на солна киселина в стомаха се извършва в париеталните клетки. Противоположните мембрани на тази клетка са функционално много различни.

Процесът на секреция на солна киселина се извършва върху апикалната (насочена към лумена на стомаха) мембрана, тя се основава на трансмембранния трансфер на протони и се осъществява директно от специфична протонна помпа - H + / K + -ATPase. Когато се активират, H+/K+-ATPase молекулите се вграждат в мембраната на секреторните тубули на париеталната клетка и транспортират водородни йони H+ от клетката в лумена на жлезата, като ги обменят с калиеви йони K+ от извънклетъчното пространство. Този процес предшества освобождаването на хлоридни йони Cl- от цитозола на париеталната клетка, като по този начин се образува солна киселина в лумена на секреторния тубул на париеталната клетка.

На противоположната, базолатерална мембрана, има група рецептори, които регулират секреторната активност на клетката: хистамин Н2, гастрин CCKB и ацетилхолин М3. В резултат на тяхното влияние се повишава концентрацията на калциев Са2+ и цикличен аденозин монофосфат (цАМР) в париеталните клетки, което води до активиране на тубуловезикули, съдържащи Н+/К+-АТФази. Базолатералната мембрана съдържа и рецептори за инхибитори на секрецията на солна киселина - простагландини Е2 и соматостатин, епидермален растежен фактор и др.

Действието на антисекреторните лекарства се основава или на блокадата на стимулиращите ефекти на рецепторно ниво, или на блокадата на вътреклетъчните ензими, участващи в производството на H+/K+-ATPase на солна киселина. Различни групиантисекреторни лекарства (М-антихолинергици, Н2 блокери, инхибитори на протонната помпа и други) засягат различни елементи на париеталната клетка.

1) Холинергични (антихолинергични) лекарства.

Тези лекарства могат да бъдат разделени на неселективни и селективни. Първите от тях са известни отдавна.Те включват атропин, метацин, хлорозил, платилин. Последният от тях е надарен само със слаби антисекреторни свойства. Метацинът ги проявява почти изключително, когато се прилага парентерално, което значително ограничава възможността за неговата ефективна клинична употреба [Golikov S.I., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. Хлорозилът, въпреки че е надарен с подчертан и продължителен антисекреторен ефект, все още не е навлязъл в ежедневната практика. Така основният представител на разглежданите лекарства остава атропинът.

Предимствата на атропина включват бързо и пълно усвояване от храносмилателния тракт, изразен спазмолитичен и антисекреторен ефект. Последният обаче се характеризира с относително кратка продължителност - около 1,5 часа, след което се наблюдава активиране на секрецията, която понякога започва да надвишава първоначалното ниво. Важно е, че с помощта на атропин не е възможно да се постигне стабилно потискане на секрецията на стомашния сок, което също е възпрепятствано от неговия прекалено широк спектър на действие и токсичност, което служи като източник на нежелани реакции. Това обяснява защо атропинът и други производни на беладона понастоящем се използват в гастроентерологията предимно като спазмолитици, а не като антисекреторни средства. Това прави ненужно подробно описание на втората страна на активността на атропина, информация за която може да бъде намерена в предишната ни публикация, посветена на антихолинергичните и адренергичните блокиращи лекарства [Golikov S.N., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978].

2) Селективни блокери на Mi-холинергичните рецептори.

Откриването на хетерогенността на М-холинергичните рецептори, по-специално установяването на техните два подтипа - Ми- и Ма-холинергични рецептори - ни принуди да преразгледаме традиционните представи за антихолинергичните средства като хомогенна фармакологична група. Важно е да се подчертае, че локализацията на Mi- и Ma-холинорецепторите в храносмилателната система не съвпада. Това отвори възможността за синтезиране на лекарство, което селективно засяга Mi-холинергичните рецептори - пирензепин (гастрозепин). Mi-холинергичните рецептори присъстват в интрамуралните ганглии в субмукозата, докато Ma рецепторите, блокирани от атропин, са в мембраните на париеталните клетки.

Пирензепинът е трициклично пиридобенздиазепиново производно, подобно по своята химична структура на антидепресантите, но за разлика от последните, не прониква в централната нервна система. Въпреки че пирензепинът е малко по-нисък от атропина по отношение на силата на неговия антисекреторен ефект, той е много по-добър от последния по отношение на неговата продължителност. Установено е, че полуживотът на пирензепин е около 10 часа и вече след 4 дни от употребата на терапевтичните му дози се установява почти постоянна концентрация на това лекарство в кръвта. Според редица автори пирензепинът намалява нивото на максимално и базално киселинно производство и производство на пепсиноген с приблизително /4-/3. Въпреки това, пирензепинът няма забележим ефект върху двигателната активност на стомаха и тонуса на долния езофагеален сфинктер, който се намалява от атропин.

Механизмът на антисекреторната активност на пирензепин все още не е напълно изяснен. Има основание да се смята, че в допълнение към блокирането на Mi-холинергичните рецептори на автономните ганглии, той има блокиращ ефект върху инхибиторните М-холинергични рецептори на соматостатинови клетки във фундуса на стомаха. В същото време пирензепинът няма значителен ефект върху сърдечната дейност, слюнчените жлези и очите и следователно се понася добре. Тъй като е трициклично съединение, пирензепинът все пак не преминава през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма централна активност. Всичко по-горе аргументира изолирането на пирензепин като селективен антихолинергик. Сред другите аспекти на действието на пирензепин, отбелязваме възможността за неговия цитопротективен ефект, който не е медииран от катехоламини и ендогенни простагландини. Наскоро беше показано, че антиулцерогенният ефект на пирензепин се дължи до голяма степен на неговите антисекреторни, а не на цитопротективни свойства. Пирензепин (гастроцепин) при обостряне на пептична язва се предписва перорално 100-150 mg (4-6 таблетки) на ден 30 минути преди хранене или интрамускулно 10 mg сухо вещество 2 пъти на ден. Курсът на лечение е 4-6 седмици.

3) Блокери на Н2-хистаминовите рецептори.

От появата на първите представители на тази група през 1972 г. е минало достатъчно време, за да се оценят техните фармакологични свойства. Според последните прегледи, H2-хистамин-блокерите на практика са заменили неселективните антихолинергични лекарства като антисекреторни средства.

Блокадата на H2-хистаминовите рецептори води до намаляване на хистаминовата стимулация на стомашните жлези (фиг. 1, B, 2). Направени са три вида предположения за по-фините механизми на секреторния ефект на хистамина. Първият е, че хистаминът е общ невротрансмитер, освобождаван от ацетилхолин и гастрин. Второто е наличието на тясно взаимодействие между три вида рецептори - гастринови, ацетилхолинови и хистаминови, блокадата на който и да е от които води до намаляване на чувствителността на другите два. Третото предположение идва от идеята за решаващата роля на хистамина в поддържането на тоничен фон в париеталните клетки, което ги сенсибилизира към действието на други стимули.

Понастоящем има 5 класа Н2 блокери: циметидин (I поколение), ранитидин (II поколение), фамотидин (III поколение), низатидин (IV поколение) и роксатидин (V поколение).

Най-широко използваните лекарства са от групата ранитидин (ранисан, зантак, ранитин) и фамотидин (квамател, улфамид, фамосан, гастрозидин). Тези лекарства ефективно намаляват базалната, нощната, стимулираната от храна и лекарства секреция на солна киселина в стомаха и инхибират секрецията на пепсини. Ако е възможен избор, трябва да се даде предпочитание на фамотидин, който поради по-голяма селективност и по-ниска дозировка действа по-дълго и няма страничните ефекти, присъщи на ранитидин. Фамотидинът е 40 пъти по-ефективен от цимитидин и 8 пъти по-ефективен от ранитидин. В еднократна доза от 40 mg намалява нощната секреция с 94% и базалната секреция с 95%. В допълнение, Famotidine стимулира защитните свойства на лигавицата чрез увеличаване на притока на кръв, производството на бикарбонат, синтеза на простагландин и подобряване на възстановяването на епитела. Продължителността на действие на 20 mg фамотидин е 12 часа, 40 mg - 18 часа. Препоръчителната доза за лечение на ГЕРБ е 40-80 mg на ден.

Блокерите на H2-хистаминовите рецептори потискат базалното, стимулирано от гастрин, пентагастрин, хистамин, кофеин, хранително и механично дразнене стомашна секреция, а разликите в ефекта на сравнимите дози на отделните лекарства са малки. Така беше установено, че циметидинът намалява киселинността на максималната секреция на хистамин с 84%. Фамотидин в доза от 5 mg намалява киселинната секреция по време на стимулиране на секрецията на пентагастрин с 60% при пациенти с дуоденална язва, а когато дозата се повишава до 10 и 20 mg, съответно със 70 и 90%. След едноседмична употреба на 1600 mg/ден циметидин или 300 mg/ден ранитидин при пациенти с дуоденална язва, секрецията на пепсин намалява с 63-65%, а на солна киселина - с 56% от първоначалното ниво.

При обостряне на пептична язва циметидин се предписва 0,2 g перорално след всяко хранене и 0,4 g през нощта или 0,4 g след закуска и преди лягане. Ранитидин се препоръчва на такива пациенти да приемат 150 mg перорално 2 пъти на ден или 300 mg през нощта. Фамотидин (МК-208) има удължен ефект и се предписва 20 mg перорално 2 пъти на ден или 40 mg през нощта. Курсът на лечение обикновено е 4-8 седмици.

Първите H2 рецепторни антагонисти са получени на базата на принципа на имитиране на хистаминовата молекула. Впоследствие синтезът на 1-b блокери беше разширен чрез създаване на по-сложни химични структури, в които обаче бяха запазени „котвите“ за Н2-хистаминовия рецептор (имидазол, тиазол, гуанидин тиазол).

„Гоненето“ за ефективност и продължителност на действие обаче не е единствената причина за интензивното търсене на нови съединения в тази фармакологична група. Не по-малко важно, а понякога дори преобладаващо, е желанието да се получи лекарство, което е лишено от странични ефекти, характерни за редица блокери, особено при тяхната продължителна употреба. Страничните ефекти са най-силно изразени при циметидин. Те включват импотентност, гинекомастия, психични разстройства до деменция, лимфна и тромбоцитопения, диария, различни обриви, главоболие, намалена функционална активност на черния дроб, повишена активност на трансаминазите. Тези нежелани реакции обаче са относително редки и обикновено не достигат значителна тежест. Те почти не се свързват с ранитидин и фамотидин.

При клинично използване на H2-хистаминови блокери е необходимо да се вземе предвид техният ефект върху метаболизма на други лекарствени вещества, чието окисление от микрозомалните ензими на чернодробните клетки може да бъде нарушено.

Оценката на ефекта на блокерите на Н2-хистаминовите рецептори върху резистентността на гастродуоденалната лигавица остава спорна. Докато някои посочват цитопротективния ефект на тези лекарства, други отричат ​​такъв ефект. Освен това има предположения за способността на въпросните агенти да подобряват микроциркулацията в тъканите на стомаха, което може да предотврати образуването на шокови язви.

Комбинацията от тези положителни лечебни свойства и главно изразения антисекреторен ефект обяснява високата клинична ефективност на H2-хистаминовите блокери при пептични язви. Според обобщените данни, в рамките на 4-6 седмици от употребата им, белези на язви се постигат при приблизително 80%, а в рамките на 8 седмици - при 90% от пациентите, а при дуоденални язви малко по-често, отколкото при стомашни.

Потискането на производството на солна киселина е възможно и чрез промяна на пропускливостта на клетъчната мембрана, блокиране на синтеза на транспортен протеин или протеин на клетъчната мембрана, директно повлияване на метаболизма или транспортните процеси в париеталните клетки и др.

4) Блокери на протонната помпа

Блокерите на протонната помпа в момента се считат за най-мощните антисекреторни лекарства. Лекарствата от тази група практически нямат странични ефекти, тъй като съществуват в активна форма само в париеталната клетка. Действието на тези лекарства е да инхибират активността на Na+/K+-ATPase в париеталните клетки на стомаха и да блокират крайния етап на секрецията на HCI, докато настъпва почти 100% инхибиране на производството на солна киселина в стомаха. Понастоящем са известни 4 химически разновидности на тази група лекарства: омепразол, пантопразол, ланзопразол, рабепразол. Прародителят на инхибиторите на протонната помпа е Омепразол, регистриран за първи път като лекарството Лосек от Astra (Швеция). Еднократна доза от 40 mg омепразол напълно блокира образуването на HCI за 24 часа. Пантопразол и ланзопразол се използват съответно в дози от 30 и 40 mg. Лекарството от групата на Рабипразол Париет все още не е регистрирано у нас, провеждат се клинични изпитвания.

Омепразол (Losec, Losek-maps, Mopral, Zoltum и др.) В доза от 40 mg позволява постигане на заздравяване на ерозии на хранопровода при 85-90% от пациентите, включително пациенти, които не реагират на терапия с блокери на хистамин Н2 рецептори. Омепразол е особено показан при пациенти с ГЕРБ II-IV стадий. При контролни проучвания с омепразол се наблюдава по-ранно отшумяване на симптомите на ГЕРБ и по-чести излекувания в сравнение с конвенционални или двойни дози H2-блокери, което е свързано с по-голяма степен на потискане на киселинното производство.

Наскоро на пазара на лекарства се появи нова подобрена форма на лекарството Losek, произведено от Astra, Losek-maps. Предимството му е, че не съдържа алергенни пълнители (лактоза и желатин), по-малък е от капсулата и е покрит със специално покритие за по-лесно преглъщане. Това лекарство може да се разтвори във вода и, ако е необходимо, да се използва при пациенти с назофарингеална тръба.

В момента се разработва нов клас антисекреторни лекарства, които не инхибират протонната помпа, а само пречат на движението на Na+/K+-ATPase. Представител на тази нова група лекарства е ME - 3407.

Странични ефекти и употреба на антисекреторни лекарства в педиатричната практика:

1. Антихолинергици.

Тъй като блокират М1 и М2 холинергичните рецептори, те намаляват производството на HCl, но често дават странични ефекти (тахикардия, сухота в устата, нарушена акомодация и др.). Освен това те блокират секрецията на бикарбонати в охлаждащата течност, което поражда сериозни съмнения относно целесъобразността на дългосрочната им употреба, особено при деца.

Противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс(Английски) Лекарства за пептична язва и гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)) - група лекарства под код A02B от Анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC).

В тази статия свойствата на лекарствата са дадени само във връзка с употребата им при лечението на заболявания, свързани с киселини. Всички лекарства, споменати в статията, са именувани само с техните активни съставки (международни непатентни имена). Търговските наименования на конкретни лекарства, ако е необходимо, могат да бъдат изяснени с помощта на „Регистъра на лекарствата“ или базата данни на Федералната държавна институция „Научен център за експертиза на лекарствени продукти“ на Росздравнадзор на Руската федерация.

Състав на групата „Противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс”

от ATC класификацияГрупа A02B Противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс включва пет подгрупи:

• A02BA Хистамин Н2 рецепторни блокери ( синоним: H 2 блокери).
• A02BC Инхибитори на протонната помпа ( синоними: инхибитори на протонната помпа, инхибитори на протонната помпа; Най-често се използва съкращението IPP - включително, по аналогия с английския. IPP).
• A02BX Други противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс.

Антисекреторни лекарства

Механизми на секреция на солна киселина и нейното инхибиране

Н2 блокери

Н2 блокери ( синоним:Н2-хистаминови рецепторни блокери) конкурентно действат върху хистаминовите Н2-рецептори, като по този начин блокират стимулиращия ефект на хистамина. Най-известните H2 блокери са циметидин, ранитидин и фамотидин.

Вижте основната статия "Н2-рецепторни блокери".

Инхибитори на протонната помпа

Инхибиторите на протонната помпа, интегрирани в H+/K±ATPase, блокират нейния транспорт на водородни йони H+ в лумена на стомаха. Най-известният инхибитор на протонната помпа е омепразол.

Вижте основната статия „Инхибитори на протонната помпа“.

Блокери на гастринови рецептори

Въпреки дългогодишното търсене на инхибитори на гастриновия рецептор и създаването на няколко лекарства от този тип, преди широкото им използване в практическа медицинадалеч. Неселективният блокер на гастриновия рецептор проглумид, код A02BX06, блокира и двата подтипа гастринови рецептори: CCK A и CCK B. По отношение на степента на инхибиране на производството на киселина, той е еквивалентен на първото поколение H2-блокери, но няма толкова много странични ефекти. Селективните антагонисти на гастриновия рецептор лорглумид и девазипид, позиционирани по време на разработката като противоязвени лекарства, все още не са намерили своето приложение в клинична практика. В Русия нито едно от изброените лекарства, които блокират гастриновите рецептори, не е регистрирано.

Нови класове антисекреторни средства

В момента тече научни трудовенасочени към създаване на нови антисекреторни агенти:

Простагландини

Тази статия обсъжда простагландини - противоязвени лекарства, простагландини - липидни физиологични активни веществаса описани в статията “Простагландини”.

Енпростил - синтетичен аналог на простагландин Е 2

Простагландините в широк смисъл са хормоноподобни вещества, които се синтезират в почти всички тъкани на тялото. Те участват в регулирането на кръвното налягане, контракциите на матката, намаляват секрецията на стомашен сок и намаляват киселинността му, медиатори са на възпалителни и алергични реакции, участват в дейността на различни части на репродуктивната система, играят важна роля в регулиране дейността на бъбреците, влияние върху различни ендокринни жлези и редица други физиологични процеси. В зависимост от тяхната химическа структура простагландините принадлежат към една или друга серия: A, B, C, D, E, F, G, H, I.

Без участието на простагландини от серия Е (Е 1 и Е 2) е невъзможно да се произведе гастродуоденална слуз в адекватно количество и качество, да се секретират бикарбонати в лумена на стомаха, да се поддържа достатъчен обемен кръвен поток в лигавично-субмукозния слой , и осигуряват възстановяване на лигавицата. Липсата на простагландини E 1 и E 2 значително намалява защитните свойства на гастродуоденалната лигавица.

Често, когато е необходима терапия с НСПВС, се използват лекарства - химически аналози на естествените простагландини - за компенсиране на простагландините, инхибирани от НСПВС. Те имат селективен ефект и не предизвикват редица сериозни странични ефекти, а също така не се инактивират толкова бързо, колкото естествените. Групата противоязвени лекарства "A02BB Простагландини" се състои от мизопростол и енпростил - синтетични аналози на простагландини, съответно Е 1 и Е 2.

Мизопростол и енпростил имат антисекреторни и цитопротективни свойства. Свързвайки се с рецепторите на париеталните клетки на стомаха, те инхибират базалната, стимулираната и нощната секреция на стомашен сок и солна киселина, повишават образуването на бикарбонат и слуз и подобряват кръвния поток. Намаляване на базалното (но не стимулирано от хистамин) производство на пепсин. Повишава устойчивостта на стомашната лигавица и предотвратява развитието на ерозивни и язвени лезии, подпомага заздравяването на пептични язви. При пациенти, приемащи НСПВС, те намаляват честотата на язва на стомаха и дванадесетопръстника и намаляват риска от кървене от язва.

Странични ефекти на мизопростол и енпростил: преходна диария, леко гадене, главоболие, коремна болка.

В педиатрията простагландините се използват в изключителни случаи.

Мизопростол в повишени дози се използва за медицински аборти.

Има и други противоязвени лекарства - аналози на естествени простагландини: риопростил (аналог Е 1), арбапростил и тимопростил (аналози Е 2). От всички простагландини, изброени в тази статия, само мизопростолът е одобрен за употреба в Русия. Администрацията по храните и лекарствата (правителствена агенция на САЩ) мизопростол е одобрена за употреба като лекарство с рецепта, само за превенция на язви, предизвикани от НСПВС.

В допълнение към простагландините - противоязвени лекарства, има и други синтетични аналози на простагландини, предназначени за други медицински приложения и не принадлежащи към групата "A02BB Простагландини": алпростадил (аналог на простагландин Е 1), динпрост (аналог на F 2) и други.

Гастропротектори, обвиващи, адстрингенти

Сукралфат

Сукралфат

Сукралфат (друг правопис: сукралфат), ATX код A02BX02. Според “Фармакологичния индекс” принадлежи към групата “Антациди и адсорбенти”. Когато попадне в стомаха, под въздействието на стомашната киселина, сукралфатът образува пастообразна маса, която действа като протектор за язви. Няма антиацидни свойства.

Бисмутов трикалиев дицитрат

Бисмутов трикалиев дицитрат (синоним: бисмутов субцитрат), ATX код A02BX05. Според Фармакологичния индекс принадлежи към групата „Антациди и адсорбенти“. Цитопротектор. Повишава синтеза на простагландин Е 2, който стимулира образуването на слуз и секрецията на бикарбонат. Има локален бактерициден ефект върху Helicobacter pylori, нарушавайки целостта на микробната клетъчна стена, предотвратявайки адхезията Helicobacter pyloriНа епителни клетки, инхибират неговата уреазна, фосфолипазна и протеолитична активност. Комбинацията от обвиващи, цитопротективни и антибактериални свойства на бисмут трикалиев дицитрат позволява използването му в режим на ерадикационна терапия.

Бисмутов субнитрат

Бисмутов субнитрат, ATX код A02BX12. Според "Фармакологичен индекс" принадлежи към групите "Антациди и адсорбенти" и "Антисептични и дезинфектанти". Цитопротектор. Стягащо. Антисептик. Използва се при лечение на гастродуоденит, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит, ентерит, колит. Потиска растежа и развитието на Helicobacter pylori (ефективността на потискане е ниска). Слаб антиацид. Използва се и при лечение на кожни възпаления.

Алгинова киселина

Алгинова киселина, ATC код A02BX13. Според Фармакологичния индекс алгинатите принадлежат към групата „Антациди и адсорбенти“. Антирегургитантен. Когато лекарството взаимодейства с киселината на стомашния сок, под въздействието на алгинати, последният се неутрализира, образува се гел, който предпазва лигавицата на хранопровода, предпазвайки го от по-нататъшно излагане на солна киселина и пепсин, което се проявява при значително отслабване на диспептичните и болкови усещания. В същото време осигурява защита срещу алкален рефлукс на стомашно съдържимо в хранопровода.

Алгелдрат + магнезиев хидроксид

Комбинирано лекарство, разпространявано под марката Maalox и няколко други. Има антиацидно, адсорбиращо, обгръщащо, карминативно и холеретично действие.

Комбинации от лекарства за ерадикация на Helicobacter pylori

Съставът на група A02BD Комбинации от лекарства за ерадикация на Helicobacter pylori отразява класическия подход за ерадикация на Helicobacter pylori, който се състои в това, че ерадикацията изисква използването на „тройна терапия“, включваща инхибитор на протонната помпа и два антибиотика, но съвременният подход („консенсус от Маастрихт“) за ерадикация на Helicobacter pylori позволява използването на други лекарства в основни режими, например ранитидин бисмутов цитрат. Ерадикационната терапия е доста агресивна, тъй като включва поне две антибактериални лекарства. Такава интервенция не е безразлична към детското или отслабено тяло и често е придружена от развитие на странични ефекти. В допълнение, използването на стандартни схеми често не е достатъчно ефективно поради широко разпространената и постоянно нарастваща резистентност на щамовете Helicobacter pylori към използваните антибактериални лекарства, предимно към метронидазол и кларитромицин. Следователно наборът от лекарства, използвани в практиката за ерадикация на Helicobacter pylori, е значително по-широк от представените в група A02BD.

Вижте основната статия „Ерадикация на Helicobacter pylori“.

Сравнение на лекарства за лечение на киселинни заболявания

За да се излекува язва на стомаха или дванадесетопръстника, е необходимо да се поддържа рН в стомаха над 3 за най-малко 18 часа на ден в продължение на 3 до 6 седмици. За да се излекува ерозията на хранопровода, pH в хранопровода трябва да бъде по-голямо от 4 за 16 часа в продължение на 8 до 12 седмици. Оптималната стойност на pH (поне 16 часа на ден) за функционална диспепсия и поддържаща терапия на ГЕРБ е най-малко 3, за ерозивен ГЕРБ и увреждане на стомашната лигавица, причинено от НСПВС е най-малко 4, за тройна анти-Helicobacter терапия за язвената болест е най-малко 4 5, при кървене от язваи екстраезофагеален прояви на ГЕРБ- най-малко 6.

Основни и поддържащи терапевтични лекарства

Единственият клас лекарства, които могат да осигурят необходимата киселинна супресия, са инхибиторите на протонната помпа (PPI). Следователно те в много по-голяма степен от другите лекарства могат да претендират за основните лекарства основна терапиязаболявания, свързани с киселина. Сред ИПП най-голям антисекреторен ефект имат езомепразол и рабепразол. В допълнение към PPI, според модерни възгледи, използването на Н2 блокера фамотидин е разрешено като основно лекарство на основната терапия. Циметидин и ранитидин, въпреки че нямат никакви предимства пред фамотидин, имат забележими Голям бройстранични ефекти. H2-блокерите от 4-то и 5-то поколение не превъзхождат фамотидина по киселинно-подтискащ ефект.

Като част от анти-Helicobacter терапията ИПП също имат предимство пред другите антисекреторни лекарства. Въпреки това, не е открита разлика в ефективността на действие между различните инхибитори на протонната помпа при ерадикацията на Helicobacter pylori.

По време на поддържащата терапия инхибиторите на протонната помпа също се препоръчват като основно лечение, обикновено в половината от дозата в сравнение с изходната доза.

Лекарства „допълнителни” и „до поискване”.

Инхибиторите на протонната помпа обаче имат цяла линиянедостатъци. Дълъг латентен период (начало на действие на лекарството след прилагане), ефектът на "нощен киселинен пробив", индивидуална и расова резистентност към различни PPI (особено "резистентност към омепразол"), достигаща в някои ситуации до 40% от пациенти. Следователно е необходимо да се използват лекарства от други класове: в случай на резистентност към ИПП, Н2-блокерът фамотидин; за коригиране на нощния киселинен пробив, допълнителна вечерна доза Н2-блокер в допълнение към ИПП. За профилактика на язви, причинени от прием на нестероидни противовъзпалителни средства - простагландини и др.

Отделен клас се състои от „лекарства при поискване“ - когато се появят симптоми на определено заболяване: киселини, коремна болка, за облекчаването им не се използват лекарства за основна терапия (поради големия латентен период на последния), а антиациди или прокинетици (стимуланти на стомашно-чревния мотилитет) като домперидон или метоклопрамид.

Понастоящем повече от 500 различни лекарства се използват в клиничната практика само за лечение на язва на стомаха и дванадесетопръстника.

Лекарства от група A02BX, нерегистрирани в Русия

Групата „A02BX Други противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс“, в допълнение към вече споменатите по-горе, включва редица лекарства, създадени преди повече от 25 години, които не могат да се конкурират по своите свойства със съвременните антисекреторни лекарства и въпреки че някои от тях все още се използват в някои страни, днес те представляват малко повече от исторически интерес. Всички лекарства, изброени в този раздел, не са регистрирани в Русия. По-долу са техните кратки характеристики:

Карбеноксолон

Карбеноксолон

Карбеноксолон, ATC код A02BX01. Синтетично производно на глициризинова киселина, естествено получено от корен от женско биле; противовъзпалително средство за лечение на язви и възпаления на устната лигавица и хранопровода. Понякога се счита за цитопротективен агент. В Обединеното кралство се препоръчва за лечение на язви и възпаление на хранопровода (езофагит).

Ацетоксолон

Метиосулфониев хлорид

Метиосулфониев хлорид

Сулгликотид

Сулгликотид, ATC код A02BX08. Цитопротектор. Произвежда се от дванадесетопръстника на свине.

Золмидин

Золмидин (вариантно име: Золимидин), ATX код A02BX10. Цитопротектор, използван при лечение на дуоденална язва.

Троксипид

Troxipid, ATX код A02BX11. Използва се при лечение на гастроезофагеална рефлуксна болест.

Лекарства от група A02B в списъка на „Животоспасяващи и основни лекарства“

Няколко лекарства от тази група: ранитидин (разтвор за интравенозно и интрамускулна инжекция; инжекция; филмирани таблетки; таблетки, покрити с филмово покритие), фамотидин (лиофилизат за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение; филмирани таблетки; филмирани таблетки), омепразол (капсули; лиофилизат за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение; лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор ; филмирани таблетки), бисмут трикалиев дицитрат (филмирани таблетки) са включени в "

Остър панкреатит - остър асептично възпалениепанкреатична тъкан от демаркационен тип, която се основава на остра дистрофия, ензимна автоагресия с некробиоза на панкреатоцитите и последващ резултат в некроза на тъканта на жлезата и околните структури с добавяне на ендогенна вторична гнойна инфекция или склероза на панкреаса с атрофия на неговата жлезист апарат.

В съвременната клиника за спешна хирургия острият панкреатит е на трето място по брой спешно хоспитализирани пациенти, на второ място след острия апендицит и острия холецистит. Въпреки постоянното подобряване на лечебните тактики и въвеждането на нови диагностични и лечебни технологии, през последното десетилетие смъртността при остър панкреатит варира от 7-15%, а при деструктивни форми на панкреатит достига 40-80%.

Към днешна дата са публикувани колосален брой трудове по проблема с острия панкреатит. Досега обаче повечето от разпоредбите относно етиологията, патогенезата, класификацията и тактиката на лечение на тази патология остават силно противоречиви. Общоприето е, че острият панкреатит е полиетиологично заболяване. В същото време американските автори смятат, че злоупотребата с алкохол е основната му причина, немските автори считат холелитиазата, китайските и виетнамските автори смятат аскариазата. Традиционно обаче се разграничават две групи етиологични фактори: на това заболяване. Първата група включва фактори, които определят нарушаването на изтичането на панкреатични секрети от ацините по интралобуларните канали в главния панкреатичен канал и по-нататък в дванадесетопръстника, което води до рязко увеличениеналягане в дукталната система на панкреаса (хипертония-дуктални фактори). Интрадукталната хипертония протича със спазми, възпалителни, цикатрициални и неопластични стенози на големия дуоденална папила, включително сфинктера на Оди, холедохолитиаза. Спазмът на сфинктера на Оди може да бъде следствие както от различни нервно-рефлекторни въздействия от рецепторите на хепатогастродуоденалната зона, така и от директно дразнене на симпатиковите и парасимпатиковите части на нервната система. Възбуда блуждаещ нервпричинява хиперсекреция на панкреатичен сок, спазъм на сфинктера на Оди, поява на стаза и хипертония в системата на панкреатичния канал. Реши това продължителна употребаалкохол в относително големи дозидиректно предизвиква повишаване на налягането в малките канали на панкреаса. Етиологичните фактори, принадлежащи към втората група, водят до първично увреждане на ацинарните клетки при условия на нормално интрадуктално налягане (предимно ацинарни фактори). Известно е, че първичното увреждане на ацинарните клетки на панкреаса може да възникне при локални хемоперфузионни нарушения, алергични реакции, метаболитни нарушения, хормонален дисбаланс, токсични ефекти, инфекции, увреждане на панкреаса. Ролята на хранителния етиологичен фактор на острия панкреатит може да се сведе до следното. Храните, богати на протеини и мазнини, алкохолът предизвикват изразена секреция на панкреатичен сок, богат на протеини и беден на бикарбонати, което при неадекватно изтичане може да предизвика развитие на храносмилателен панкреатит.Повишената секреторна активност на ацинарните клетки с прекомерни хранителни дразнения или когато яденето на бедна на протеини храна е придружено от необратимо вътреклетъчно увреждане на ацинарния апарат и развитие на метаболитен панкреатит . Беше отбелязано, че прекомерната консумация богати на протеинихраната може да доведе до сенсибилизация на тялото с протеинови метаболити, което води до развитие на алергичен панкреатит , По този начин основните етиологични фактори на острия панкреатит могат да бъдат наречени следните: холелитиаза, патология на терминалния отдел на общия жлъчен канал и БДС, злоупотреба с алкохол, наранявания (включително хирургични) на панкреаса, съдови заболявания, метаболитни нарушения, инфекции, интоксикации, автоалергични състояния. Експериментално е доказано и клинично потвърдено, че най тежки формиОстрият панкреатит се развива при комбинация от три етиологични фактора:

хиперсекреция на панкреаса;

остра интрадуктална хипертония;

интратубулно активиране на панкреатичните ензими.

Патогенезата на острия панкреатит понастоящем също остава обект на разгорещен дебат. Смята се, че развитието на остър панкреатит се причинява от нарушение на вътреклетъчното образуване и транспорт на панкреатични ензими, както и интраацинарно активиране на проензими от хидролази. Задействащият механизъм за патологичните реакции, които са в основата на възпалително-некротичното увреждане на панкреаса, е освобождаването на активирани панкреатични ензими от ацинарни клетки, които обикновено присъстват под формата на неактивни проензими. В същото време днес е общоприето, че процесите на автолиза се причиняват предимно от действието на липолитичните ензими. Активирането на липазите става, когато проензимите на последните влязат в контакт с жлъчни киселини и ентерокинази. Тази ситуация възниква при хидравлично разрушаване на ацините поради интрадуктална хипертония, което е главно следствие хиперсекреция на панкреасаи жлъчно-панкреатичен или дуодено-панкреатичен рефлукс със стеноза или недостатъчност на сфинктера на Oddi и дуоденална хипертония. Предполага се, че алкохолът не само има директен токсичен ефект върху панкреатоцитите, но също така причинява образуването на протеинови микроконгломерати, които запушват малки панкреатични канали. Имайте предвид, че панкреатичната липаза не уврежда здравата клетка. Увреждането се причинява от действието на фосфолипаза А, което води до разрушаване на клетъчните мембрани, което прави възможно липазата да проникне в клетката. При прилагането на този механизъм се образуват локуси на мастна панкреатична некробиоза с перифокален демаркационен вал. Ако патобиохимичният процес е ограничен до това, тогава се образува мастна панкреатична некроза. Ако поради прекомерно натрупване на мастни киселини в тъканта на жлезата рН достигне 3,4-4,3, вътреклетъчният трипсиноген се трансформира в трипсин. В този случай трипсинът активира лизозомните проензими, както и други протеинази, които причиняват протеолиза на панкреатоцитите. Активираната еластаза лизира стените на кръвоносните съдове и междулобуларните мостове на съединителната тъкан, което допринася за бързото разпространение на ензимната автолиза в панкреаса и околните структури. Под въздействието на трипсина се активират всички проензими на панкреаса (еластаза, карбоксипептидази, проензим химотрипсин), проензими на каликреин-кининовата система, фибринолитични ензими и хемокоагулационни профактори, което в крайна сметка води до локални и общи патобиохимични нарушения с възможен изход под формата на синдром на множествена органна недостатъчност. Обичайно е да се разграничава прединфекциозният стадий на заболяването, при който се образуват асептични възпалителни и некротични огнища, и фазата на инфекциозни усложнения - инфектирана панкреатична некроза, инфектирана панкреатична некроза с панкреатогенен абсцес, ретроперитонеален флегмон.

Така един от основните аспекти на комплекса от патологични реакции, обединени от понятието "остър панкреатит", е интрадукталната хипертония в панкреаса. При което основният компонент на повишаването на интрадукталното налягане е секрецията (в някои ситуации - хиперсекреция) на панкреатичен сок.

Традиционната класификация на острия панкреатит, приета от практическите хирурзи, е клинична и морфологична класификация, разграничаваща остър едематозен панкреатит и деструктивни форми на панкреатит - мастна панкреатична некроза, хеморагична панкреатична некроза, както и осигуряване възможно развитиерано и късни усложнения. S. F. Bagnenko, A. D. Tolstoy, A. A. Kurygin (2004) разграничават следните клинични форми на остър панкреатит, съответстващи на патофизиологичната фаза на неговия ход:

Фаза I-ензимен, съставлява първите пет дни от заболяването. През този период се наблюдава образуването на панкреатична некроза с различна степен, развитието на ендотоксемия (средната продължителност на хиперферментемията е 5 дни), а при някои пациенти - полиорганна недостатъчност и ендотоксинов шок. Максималният период за образуване на панкреатична некроза е три дни, след този период не прогресира повече. Въпреки това, при тежък панкреатит, периодът на образуване на панкреатична некроза е много по-кратък (24-36 часа). Препоръчително е да се разграничат две клинични форми: тежък и лек остър панкреатит.

• Тежък остър панкреатит. Заболеваемостта е 5%, смъртността е 50-60%. Морфологичният субстрат на тежкия остър панкреатит е широко разпространената панкреатична некроза (голяма фокална и тотална субтотална), която съответства на тежка ендотоксикоза.
• Лек остър панкреатит. Заболеваемостта е 95%, смъртността е 2-3%. Панкреатична некроза при тази форма на остър панкреатит или не се образува (подуване на панкреаса), или има ограничен характер и не се разпространява широко (фокална панкреасна некроза - до 1,0 cm). Нетежкият остър панкреатит е придружен от ендотоксемия, чиято тежест не достига тежка степен.

II фаза-реактивен(2-ра седмица от заболяването), се характеризира с реакция на тялото към образуваните огнища на некроза (както в панкреаса, така и в парапанкреатичната тъкан). Клиничната форма на тази фаза е перипанкреатичен инфилтрат.

III фаза-топене и секвестиране(започва от 3-тата седмица на заболяването, може да продължи няколко месеца). Секвестри в панкреаса и ретроперитонеалната тъкан започват да се образуват от 14-ия ден от началото на заболяването. Има два възможни варианта за протичане на тази фаза:

• асептично разтопяване и секвестрация - стерилна панкреатична некроза; характеризиращ се с образуването на постнекротични кисти и фистули;
• септично стопяване и секвестрация - инфектирана панкреатична некроза и некроза на парапанкреатична тъкан с по-нататъчно развитиегнойни усложнения. Клиничната форма на тази фаза на заболяването е гнойно-некротичен парапанкреатит и неговите собствени усложнения (гнойно-некротични изтичания, абсцеси на ретроперитонеалното пространство и коремната кухина, гноен оментобурсит, гноен перитонит, арозивен и стомашно-чревно кървенехраносмилателни фистули, сепсис и др.).

Трябва да се отбележи, че не всички автори споделят гледната точка относно еволюцията на патоморфологичните промени при остър панкреатит и предполагат възможността за възникване на първичен деструктивен процес (хеморагична панкреатична некроза) без предишен остър едематозен панкреатит и мастна панкреатична некроза. Това може да се дължи на факта, че пациентите, поради определен социален произход, са хоспитализирани вече на етапа на хеморагична панкреатична некроза или при наличие на гнойни усложнения. Повечето изследователи обаче поддържат мнението за приемствеността на морфологичните фази на острия панкреатит. Така M. Schein (2004) нарича панкреатит „болест от четири седмици“. И това е съвсем разбираемо, както от гледна точка на патоморфологията, така и от прагматичната гледна точка на практикуващ американски хирург. Наистина, първите две седмици - упорито комплексно консервативно лечение, в последващия период - хирургични интервенции от минимално инвазивни (лапароскопия, транспариетални пункции) до много агресивни (некросеквестректомия, оментопанкреатобурзостомия, отваряне на панкреатогенни абсцеси и флегмон на ретроперитонеалното пространство). Тъй като в рамките на този раздел авторът не е имал за цел да продължи дискусията за тактиката на лечение на остър панкреатит (предимно за показанията, времето и обема на хирургичното лечение), основното внимание се обръща на въпроса консервативно лечениепациенти с тази патология. Трябва да се отбележи, че според редица автори (А. Д. Толстой, 2003, М. Шейн, 2004) е патогенетично обоснованият комплекс консервативна терапияпри остър панкреатит е от решаващо значение за изхода на заболяването. Това важи особено за острия едематозен панкреатит, тъй като предотвратява прехода на тази форма на панкреатит към панкреатична некроза. Не по-малко актуална е интензивната консервативна терапия за вече образувани огнища на мастна или хеморагична деструкция, която в този случай предотвратява разпространението на възпалително-некротични огнища към предишна непокътната тъкан. Освен това, като се има предвид първичната асептика на процеса при остър панкреатит в началния период на заболяването, от гледна точка на здравия разум е препоръчително активно терапевтично лечение, насочени към облекчаване на патологичните процеси в самия панкреас, предотвратяване и лечение на синдрома на панкреатогенна токсемия и предотвратяване на гнойно-септични усложнения.

Понастоящем основните принципи на консервативното лечение на острия панкреатит са изложени във всички ръководства за спешна коремна хирургия. Нека ги припомним на читателя с някои коментари. И така, за остър панкреатит са показани следните:

1. Мерки, насочени към потискане на екзокринната функция на панкреаса: А) „Студ, глад и почивка“ (локална хипотермия, строга диета, почивка на легло) ; Б) Медикаментозно потискане на панкреатичната секреция: цитостатици (5-флуороурацил, тегафур), инхибитори на стомашната секреция (антисекреторни лекарства - Н2 блокери, ИПП), агонисти на опиоидните рецептори (даларгин), панкреатична рибонуклеаза, соматостатин и неговите синтетични аналози (октреотид).
2. Спазмолитична терапия: миотропни спазмолитици (дротаверин, папаверин), антихолинергици (платифилин, атропин), инфузии на глюкозо-новокаинова смес.
3. Мерки, насочени към инактивиране на панкреатичните ензими, циркулиращи в кръвта и инхибиране на каскадата от реакции на системата каликреин-кинин: протеазни инхибитори - апротинин, ε-аминокапронова киселина.
4. Вендузи синдром на болка: нестероидни противовъзпалителни средства, опиоидни (разбира се, с изключение на морфин) аналгетици, регионални новокаинови блокади.
5. Корекция на хиповолемични и водно-електролитни нарушения, подобряване на микроциркулацията, инхибиране на свободнорадикалното окисление: инфузии на кристалоиди, колоиди (препарати от хидроксинишесте, желатини), перфлуорорганични емулсии, албумин, прясно замразена плазма, специфични и неспецифични антиоксиданти.
6. Детоксикационна терапия и методи за аферентна детоксикация: инфузии на декстран, форсирана диуреза, екстракорпорална детоксикация (хемо-, лимфо- и ентеросорбция, плазмафереза, ултрахемофилтрация).
7. Попълване на енергийните разходи (поне 3500 kcal/ден): парентерално хранене, балансирано ентерално хранене чрез сонда.
8. Корекция на синдрома на ентерална недостатъчност: предотвратяване или облекчаване на чревна пареза, декомпресия на тънките и дебелите черва, ентерален лаваж, използване на ентеросорбенти, антихипоксанти.
9. Превантивно предписване на антибактериални лекарства: трето поколение цефалоспорини, флуорохинолони, метронидазол, в случай на развита панкреатична некроза - карбапенеми (меропенем).
10. Посиндромна терапия.

В трудовете на различни автори през последните пет до десет години еволюцията на тактиката на лечение при пациенти с остър панкреатитот агресивно хирургично до консервативно очакване. Модерен подходЛечението на пациенти с остър панкреатит диктува необходимостта от избор на специфична терапевтична опция, като се вземат предвид етапите на панкреатит, като се вземе предвид динамиката на лабораторните параметри и данни инструментални изследвания - ехография, компютърна томография, Магнитен резонанс.

Трябва да се отбележи, че задължително условие за лечение на пациенти с всяка клинична и морфологична форма на остър панкреатит е спазването на основното условие - създаване на почивка за панкреаса. Това се постига чрез потискане на производството на ензими от панкреатоцитите, в резултат на което значително се намалява освобождаването на ензими, които лизират протеини (трипсин, химотрипсин, еластаза) и фосфолипидни клетъчни мембрани (фосфолипази, холестерол естераза). По този начин състоянието на покой на панкреатоцита насърчава регресията на автолизата и предотвратява некротичните промени в тъканта. В тази връзка в комплексна терапияПри острия панкреатит водещо място заемат лекарствата, които пряко или индиректно инхибират екзокринната функция на панкреаса. Максималният терапевтичен ефект се постига чрез синергично потискане на синтеза на ензими на ниво панкреас, премахване и инактивиране на ензими, които вече циркулират в кръвта.

Исторически първият клас съединения, използвани за тази цел при остър панкреатит, са цитостатиците – 5-флуороурацил, тегафур. Недостатъкът на тези лекарства е инхибирането на левкопоезата, нарушената имуногенеза и появата на хипо- и диспротеинемия. Употребата на тези лекарства е оправдана в случаи на потвърдена панкреатична некроза, за да се потисне максимално секреторната функция на панкреаса и по този начин да се намали нивото на панкреатичните ензими в плазмата. Преди това лекарствата от класа на протеазните инхибитори бяха широко използвани за инхибиране на панкреатичната секреция, но сега е установено, че лекарствата с протеазни инхибитори са активни само в кръвта. Протеазните инхибитори, като правило, не навлизат в тъканта на панкреаса в достатъчни концентрации и не могат ефективно да изпълняват своята функция по отношение на ензимите на панкреатичния сок. В допълнение, протеазните инхибитори имат автоимунизиращ ефект. За потискане на екзокринната функция на панкреаса е оправдано използването на агонисти на опиоидни рецептори (даларгин), които селективно се натрупват в панкреатоцитите и инхибират синтеза на панкреатичните проензими. Панкреатичната рибонуклеаза има подобен механизъм на действие, разрушавайки информационната РНК на клетките, като по този начин инхибира протеиновия синтез от панкреатоцитите. Лекарствата по избор при остър панкреатит включват синтетичен аналог на хормона соматостатин - октреотид, който има изразен инхибиторен ефект върху екзокринната функция на панкреаса поради активирането на специфични D-рецептори на панкреатоцитите. Основните насоки на неговото действие са инхибиране на базалната и стимулирана секреция на панкреаса, стомаха, тънките черва, регулиране на активността на имунната система, производството на цитокини и цитопротективен ефект. Освен това октреотидът действа по същия начин върху париеталните и главните клетки на стомаха, като помага за намаляване на образуването на киселина. Обичайният режим на дозиране на октреотид е 300-600 mcg/ден. с трикратно интравенозно или подкожно приложение.

Патогенетично обоснован метод за инхибиране на панкреатичната секреция е използването на лекарства, които намаляват стомашната секреция - антисекреторни лекарства. За да разберем механизма на действие на антисекреторните лекарства при остър панкреатит, трябва накратко да се спрем на регулирането на панкреатичната секреция. Регулирането на секрецията на панкреатичен сок се осъществява чрез неврохуморални механизми, като основно значение имат хуморалните фактори - стомашно-чревни хормони (секретин, холецистокинин-панкреозимин), активирани с участието на освобождаващи пептиди, секретирани в лигавицата на дванадесетопръстника. Секретинът засилва производството на течната част на сока, а холецистокинин-панкреозиминът стимулира ензимната активност на панкреаса. Инсулин, гастрин, бомбензин, жлъчни соли, серотонин също подобряват секреторната дейност на жлезата. Секрецията на панкреатичен сок се инхибира от: глюкагон, калцитонин, соматостатин. Процесът на панкреатична секреция включва три фази. Цефална (сложен рефлекс) фазасе причинява предимно от рефлексно възбуждане на блуждаещия нерв. Стомашна фазасвързани с ефектите на блуждаещия нерв и гастрина, секретирани от антралните жлези, когато храната навлезе в стомаха. По време на интестинална (чревна) фаза, когато киселинният химус започне да навлиза в тънките черва, скоростта на панкреатичната секреция става максимална, което се свързва предимно с освобождаването на секретин и холецистокинин от клетките на чревната лигавица. По този начин има пряка връзка между секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха, намаляването на интрадуоденалното рН, производството на секретин от дуоденалната лигавица и увеличаването на секрецията на панкреатичен сок. Ето защо, за да се инхибира секрецията на панкреатичен сок, да се намали интрадукталното налягане в панкреаса и в крайна сметка да се намали интрапанкреатичната активация на ензимите, се използват мерки за потискане на секрецията на солна киселина в стомаха - физиологичен стимулатор на панкреатичната секреция. Намаляването на киселинността на стомашния сок води до по-слабо изразено подкиселяване на дванадесетопръстника, в резултат на което се намалява секрецията на секретин, основният хормон, който стимулира отделителната функция на панкреаса.

Трябва да се отбележи, че въпреки широкото (и в някои клиники - задължително) използване на антисекреторни лекарства за лечение на пациенти с остър панкреатит, систематични проучвания по този въпрос не са провеждани нито в Русия, нито в чужбина. От отделни доклади е известно, че:

Използването на омепразол при комплексно лечениепациенти с остър панкреатит и екзацербация хроничен панкреатитнасърчава по-бързото облекчаване на синдрома на коремна болка, нормализиране клинична картина, съответните инструментални и лабораторни показатели (Zvyagintseva T.D. et al., 2003; Minushkin O.N. et al., 2004);

Клиничната ефективност на омепразол при остър панкреатит е най-висока сред противоязвените лекарства. Омепразолът е силно липофилен и лесно прониква в париеталните клетки на стомашната лигавица, където се натрупва и активира при кисело рН. Рабепразол има по-кратка продължителност на действие от омепразол. При остър панкреатит дневната доза омепразол е 40 mg (M. Buchler et al., 2000);

Днес, въз основа на принципите на основаната на доказателства медицина, можем уверено да кажем, че ефективността на ИПП при остър панкреатит е значително по-висока в сравнение с блокерите на H2-хистаминовите рецептори (K. Bardhan et al., 2001, данни от мета-анализ на N. Chiba et al., 1999).

Като се има предвид факта, че за да се изключи подкисляването на дванадесетопръстника, вътрестомашното рН трябва да бъде най-малко 4, оптимален режимУпотребата на парентералната форма на омепразол (Losec) при остър панкреатит трябва да се счита за болус приложение на 80 mg от лекарството, последвано от продължителна инфузия със скорост 4 mg/h.

Необходимостта от използване на антисекреторни лекарства при остър панкреатит се дължи на още две обстоятелства. Много често (поне в 20% от случаите) острият панкреатит се комбинира с язвена болест. В този случай наличието на поне една причинно-следствена връзка е очевидно: язва - остър панкреатит. Първо, възможно е развитието на възпалително-некротичен процес в панкреаса поради проникването на язви в главата и тялото на жлезата. На второ място, язвената болест, като правило, се комбинира с тежки нарушения на мотилитета на дванадесетопръстника, което, реализирано чрез дуоденална хипертония, води до образуването на дуоденално-панкреатичен рефлукс. В тези трудни клинични ситуации контролът върху производството на стомашна киселина е една от основните цели на лечението. Следователно в този случай употребата на антисекреторни лекарства, включително дългосрочни, има абсолютни показания. И накрая, друга индикация за предписване на антисекреторни лекарства при остър панкреатит е предотвратяването на стресови ерозивни и язвени увреждания, необходимостта от които е особено важна при тежък остър панкреатит с развитието на широкофокална панкреатична некроза, гнойно-септични усложнения и множество синдром на органна недостатъчност.

В заключение бихме искали още веднъж да подчертаем, че използването на комплекс от съвременни мерки интензивни грижи(антисекреторна терапия, други инхибитори на панкреасната секреция и протеолитични ензими, детоксикиращи средства) при пациенти с остър панкреатит, като се вземат предвид етапите и индивидуалната динамика на заболяването, както и навременната профилактика на гнойни усложнения на панкреатична некроза несъмнено ще подобри резултатите от лечението на пациенти с остър панкреатит, ще намали болничния престой на пациентите и намаляване на нуждата от инвазивни методилечение и, най-важното, намаляване на смъртността.