Синоними на озелтамивир. Под формата на прах. Пациенти в старческа възраст

Озелтамивир

Съединение

1 капсула Oseltamivir включва:

активна съставка:

озелтамивир фосфат - 98,5 mg (като 100% вещество е 75 mg озелтамивир);

безразлични пълнители:царевично нишесте, кроскармелоза натрий, повидон, талк, натриев стеарил фумарат.

фармакологичен ефект

Озелтамивир е антивирусно лекарство, което е ефективно срещу грипни вируси тип А и В.

Фармакодинамика

Антивирусният ефект се осъществява от активния продукт на биотрансформация на озелтамивир - озелтамивир карбоксилат, който е селективен инхибиторневраминидаза на грипен вирус.

Невраминидазата е гликопротеин, под въздействието на който вирусът се разпространява в дихателната система поради запушване на активността защитна функцияепителна слуз от увреждане на тъканите от грипния вирус. Невраминидазата насърчава освобождаването на вириони от вирусната клетка и тяхното увреждане на респираторните тъкани.

Озелтамивир карбоксилатът блокира активността на невраминидазата, като по този начин инхибира растежа на грипния вирус извън живия организъм и също така значително намалява неговата репликационна активност и патогенни свойства след навлизане в човешкото тяло.

Употребата на озелтамивир помага за намаляване на освобождаването на вируси на грип А и В от тялото.

Фармакокинетика

Абсорбционните свойства на озелтамивир фосфат имат висока степенактивност в стомашно-чревния тракт след перорално приложение. Озелтамивир карбоксилатът се образува от озелтамивир фосфат, който влиза в тялото с помощта на чернодробни и чревни естерази. Количество от активния метаболитен продукт, достатъчно за началото на терапевтичния ефект, се наблюдава в плазмата 30 минути след приложението, а максималните му стойности се определят след 2-3 часа. В този случай има значително преобладаване на активния метаболит (20 пъти) в сравнение с нивото на оригиналното вещество. Около 3/4 от лекарството, прието перорално, навлиза в общия кръвен поток под формата на активен продукт на биотрансформация.

Нивото на пролекарството и неговия активен продукт в плазмата не се променя, когато се използва заедно с храна.

Обемът на разпределение на озелтамивир карбоксилат е приблизително 23 L. Това вещество се разпределя предимно в засегнатите от вируса тъкани (бели дробове, бронхобелодробни секрети, мукозен ендотелиум на носните проходи, слухови органи, трахея) в количество, достатъчно за ефективна терапия. Способността на активния метаболит да се свързва с плазмените протеини има ниско ниво(около 3%), докато нивото на свързване на пролекарството има средно ниво от приблизително 40% (степента на свързване с плазмените протеини на активния метаболит и особено на изходното вещество е твърде ниска, за да се образуват клинично значими видове взаимодействие с други лекарства).

Екскрецията на лекарството се осъществява чрез екскреторната функция на бъбреците (с урината) главно под формата на озелтамивир карбоксилат - повече от 90% (който не претърпява по-нататъшна трансформация).

T1/2 на озелтамивир фосфат е 1-3 часа, неговият фармакологично активен продукт е 6-10 часа, Бъбречният клирънс е 18,8 l/час. По-малко от 20% от лекарството се екскретира през червата.

Фармакокинетични характеристики на лекарството в специални случаи

1. Пациенти с нефропатологии

Капацитетът на екскреция на активния метаболит е обратно пропорционален на CC.

Когато CC е под 30 ml/min е необходима корекция на дозата;

с CC под 10 ml/min) – елиминирането на лекарството не е проучено.

2. Пациенти с хепатопатологии

Значителни променине е наблюдавано елиминиране на пролекарството и неговия активен метаболит в тази група.

3. Пациенти от геронтологичната група

При пациенти от тази група се наблюдава засилване на екскреционния капацитет на лекарството с 25-35% в сравнение с млади пациенти (при еквивалентна доза).

Не се наблюдава промяна в Т1/2. При тази група пациенти не се налага коригиране на режима на дозиране.

4. Педиатрична група

Елиминирането на лекарството при деца над 13 години съответства на подобни показатели при възрастни пациенти.

Показания за употреба

Озелтамивир се предписва от лекар на пациенти над 13-годишна възраст за профилактика и лечение на грипни вируси тип А и В.

Начин на приложение

Озелтамивир се предписва като антивирусно средство на пациенти на възраст над 13 години. Препоръчително е лекарството да се приема с храна, което значително намалява неблагоприятните ефекти върху тялото на пациента и подобрява поносимостта.

Грипна терапия

Трябва да започнете да приемате лекарството не по-късно от 2 дни след появата на първите симптоми на заболяването, за да се увеличи терапевтична ефективностна този инструмент.

Като профилактично

За предотвратяване на грипна инфекция по време на епидемия или след контакт със заразен пациент (трябва да започнете да приемате лекарството незабавно), се препоръчва да приемате лекарството 75 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни. По преценка на лекаря продължителността на приема на озелтамивир като средство за профилактика на грип може да бъде удължена до 6 седмици.

IRR на лекарствотоза възрастни е 150 mg/ден. По-нататъшното превишаване на дозата няма положителен ефект върху терапевтичен ефектлекарство, но може да доведе само до предозиране.

Пациенти с нефронни нарушения

Ако CC на пациента варира между 10-30 ml/min, тогава препоръчаната по-горе терапевтична доза трябва да се намали (до 75 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни). При пациенти със стойности на CC под 10 ml/min спецификата на приложение не е проучена.

Профилактичната доза на лекарството при пациенти с CC 10-30 ml / min трябва да бъде намалена до 75 mg веднъж на два дни (т.е. лекарството трябва да се приема през ден). При пациенти с нива на креатининов клирънс под 10 ml/min не са проучени особеностите на профилактичното приложение.

Странични ефекти

Органи и системи на тялото	Странични ефекти
	Безсъние замаяност Главоболие Изразена слабост Силна умора
	Гадене, повръщане (наблюдавано в началото на терапията - преминава от само себе си; появява се и при прекомерна доза лекарства) Разхлабени изпражнения Стомашни болки
Дихателната система	Затруднено назално дишане Силно възпалено гърло
дерматология	Могат да възникнат реакции на свръхчувствителност, които включват: епидермален обрив дерматит екзема подуване на лицето и езика еритематозни обриви

Противопоказания

Бременност

Към днешна дата тератогенността и фототоксичността на лекарството, когато се използва като профилактика и терапия на грип при бременни жени, не са проучени подробно. Проучване на тази посокапродължи. Следователно, като се има предвид неблагоприятният ефект на първоначалното заболяване върху развитието на плода, лекарството е разрешено да се използва при лечението на бременни жени само с разрешение на лекуващия лекар и като се вземе предвид степента на риск от нежелани ефекти върху плода и ползи за майката.

Кърменето и приемането на това лекарство са взаимно изключващи се.

Лекарствени взаимодействия

Както вече беше посочено по-горе, клинично значими видове взаимодействия на озелтамивир с други лекарства са малко вероятни - това се дължи на ниската степен на свързване на веществото с плазмените протеини и, съответно, ниската способност за изместване на други лекарства от свързването с протеини.

По време на едновременната употреба на пробенецид е отбелязано засилване на екскреционните свойства на активния продукт на биотрансформация на озелтамивир (с 50%) поради инхибиране на тубулната секреция в бъбреците. Състоянието не изисква промяна в режима на дозиране.

Предозиране

Към днешна дата няма съобщения за прекомерно дозиране на лекарството. Установено е, че при остро предозиране може да се появят гадене и повръщане, като при поява на такива се препоръчва симптоматично лечение.

Форма за освобождаване

Лекарството се предлага под формата на твърди желатинови капсули (№ 2), тялото на капсулата е кафяво, капачката е кремава. На капачката на обвивката на капсулата има черен надпис „OR“, върху тялото - „75“. Сместа за капсулиране е бял (или почти бял) прах.

Капсулите са опаковани по 10 бр. в блистерна опаковка (блистер), - 1 блистер в картонена кутия с анотация.

Условия за съхранение

Лекарството трябва да се съхранява не повече от 2 години от датата на производство на сухо, тъмно, хладно (при температура не по-висока от 25 ° C) място.

Мястото за съхранение трябва да е недостъпно за деца.

Синоними

Нозологична класификация (МКБ-10)

Грип, причинен от идентифициран грипен вирус (J10)

Няма информация за ефективността на лекарството при пациенти с хронични сърдечни патологии и увреждания на дихателната система, както и при пациенти с други тежки заболявания и състояния, изискващи болнично лечение.

Когато повторната употреба на озелтамивир като терапевтично и профилактично средство не е установена, неговата ефективност и безопасност не са установени.

Преди да приемете лекарството, трябва да изключите бактериалната етиология на заболяването (предвид сходството на симптомите в началото на заболяването) и да потвърдите инфекцията с грипен вирус от посочените видове, тъй като лекарството е неефективно срещу бактериални патологии.

Експериментално не е установено инхибиране на функциите на централната нервна система (което може да повлияе на психомоторната скорост и бдителността) под въздействието на лекарството. Въпреки това, преди да шофирате или да се занимавате с други видове потенциално опасни дейности по време на периода на лечение, трябва да вземете предвид възможното замаяност от приема на лекарството, както и опасността за жизнената активност, причинена от симптомите на първоначалното заболяване (за например тежка хипертермия).

автори

внимание!
Описание на лекарството " Озелтамивир"на тази страница е опростена и разширена версия на официалните инструкции за употреба. Преди да закупите или използвате лекарството, трябва да се консултирате с Вашия лекар и да прочетете инструкциите, одобрени от производителя.
Информацията за лекарството е предоставена само за информационни цели и не трябва да се използва като ръководство за самолечение. Само лекар може да реши да предпише лекарството, както и да определи дозата и методите на употреба.

Озелтамивир (oseltamivir) е лекарство, препоръчано от Световната здравна организация за лечение и профилактика на грип тип А и В. антивирусно средствопредотвратява размножаването и разпространението на вируси в организма.

Показания и дозировка:

Грип тип А и В (лечение и профилактика).

Лекарството трябва да се приема не по-късно от 2 дни от началото на симптомите на грип; възрастни и деца над 12 години - в доза от 75 mg 2 пъти дневно в продължение на 5 дни; увеличаването на дозата до повече от 150 mg/ден не повишава ефекта. Деца от 1 година до 12 години - в зависимост от телесното тегло.

Профилактика: възрастни и деца над 12 години - 75 mg веднъж дневно в продължение на 6 седмици (по време на грипна епидемия).

При пациенти с креатининов Cl под 30 ml / min е необходимо коригиране на дозата (75 mg 1 път на ден в продължение на 5 дни); когато креатинин Cl е под 10 ml/min, няма данни за употреба.

Предозиране:

Понастоящем не са описани случаи на предозиране. Еднократни дозиозелтамивир фосфат причинява гадене и/или повръщане.

Лечение: симптоматична терапия. Няма специфичен антидот.

Странични ефекти:

Безсъние
замаяност
Кашлица, бронхит
Летаргия, слабост
Главоболие
Възпалено гърло
Стомашни болки

Противопоказания:

Непоносимост към лекарства

Бъбречна недостатъчност.

Поради липсата на проучвания, озелтамивир се използва с повишено внимание:

За чернодробна недостатъчност.

IN детстводо 1 година.

Има също така информация, че степента на ефективност и безопасност на употребата на лекарството за предотвратяване на грип при деца на възраст под 13 години не е определена.

По време на бременност и кърмене лекарството може да се използва само в случаите, когато очакваният ефект от лечението надвишава възможен рискза плода или детето (също поради липса на изследвания).

Взаимодействие с други лекарства и алкохол:

Информацията, получена от фармакологични и фармакокинетични проучвания на озелтамивир, предполага, че е клинично значим лекарствени взаимодействиямалко вероятно.

Лекарствени взаимодействия, причинени от конкуренция с естерази, под влиянието на които озелтамивир фосфатът се превръща в активно вещество, не са разгледани подробно в литературата. Ниската степен на свързване на озелтамивир карбоксилат с протеините предполага, че е малко вероятно взаимодействие, причинено от изместване на лекарството от свързването с протеини.

Циметидин, който е неспецифичен инхибитор на изоензимите на системата на цитохром Р450 и конкурент за бъбречната тубулна секреция на основи и катионни лекарства, не повлиява плазмените нива на озелтамивир и озелтамивир карбоксилат.

Едновременната употреба с пробенецид води до приблизително 2-кратно увеличение на AUC на активния метаболит (поради намаляване на активната анионна тубулна секреция в бъбреците), но не е необходимо коригиране на дозата.

Не е установено фармакокинетично взаимодействие, когато озелтамивир се приема едновременно с амоксицилин, парацетамол, антиациди (магнезиев и алуминиев хидроксид, калциев карбонат).

Състав и свойства:

Активна съставка: 1 капсула съдържа 98,5 mg озелтамивир фосфат, което е еквивалентно на 75 mg озелтамивир.

Помощни вещества: прежелатинизирано нишесте, кроскармелоза натрий, повидон, талк, натриев стеарил фумарат.

Форма за освобождаване:

фармакологичен ефект:

Озелтамивир е международно наименованиелекарство, това активно вещество също е включено в състава на лекарствата Tamiflu (капсули и прах за приготвяне на суспензия), Tamigripp (капсули).

Условия за съхранение:

Диазепам трябва да се дава при температури до 25 градуса по Целзий.

Озелтамивир е антивирусно лекарство, което е ефективно срещу грипни вируси тип А и В.

Фармакодинамика

Антивирусният ефект се осъществява от активния продукт на биотрансформация на озелтамивир - озелтамивир карбоксилат, който е селективен инхибитор на невраминидазата на грипния вирус.

Невраминидазата е гликопротеин, под влиянието на който вирусът се разпространява в дихателната система поради блокиране на активността на защитната функция на епителната слуз от увреждане на тъканите от грипния вирус. Невраминидазата насърчава освобождаването на вириони от вирусната клетка и тяхното увреждане на респираторните тъкани.

Употребата на озелтамивир помага за намаляване на освобождаването на вируси на грип А и В от тялото.

Фармакокинетика

Абсорбционните свойства на озелтамивир фосфат имат висока степен на активност в стомашно-чревния тракт след перорално приложение. Озелтамивир карбоксилатът се образува от озелтамивир фосфат, който влиза в тялото с помощта на чернодробни и чревни естерази. Количество от активния метаболитен продукт, достатъчно за началото на терапевтичния ефект, се наблюдава в плазмата 30 минути след приложението, а максималните му стойности се определят след 2-3 часа. В този случай има значително преобладаване на активния метаболит (20 пъти) в сравнение с нивото на оригиналното вещество. Около 3/4 от лекарството, прието перорално, навлиза в общия кръвен поток под формата на активен продукт на биотрансформация.

Обемът на разпределение на озелтамивир карбоксилат е приблизително 23 L. Това вещество се разпределя предимно в засегнатите от вируса тъкани (бели дробове, бронхобелодробни секрети, мукозен ендотелиум на носните проходи, слухови органи, трахея) в количество, достатъчно за ефективна терапия. Способността на активния метаболит да се свързва с плазмените протеини е ниска (около 3%), докато нивото на свързване на пролекарството е средно - приблизително 40% (степента на свързване с плазмените протеини на активния метаболит и особено на родителя вещество, е твърде ниско, за да образува клинично значими видове взаимодействия с други лекарства).

Фармакокинетични характеристики на лекарството в специални случаи

1. Пациенти с нефропатологии

Капацитетът на екскреция на активния метаболит е обратно пропорционален на CC.

Когато CC е под 30 ml/min е необходима корекция на дозата;

с CC под 10 ml/min) – елиминирането на лекарството не е проучено.

2. Пациенти с хепатопатологии

В тази група не са наблюдавани значителни промени в екскрецията на пролекарството и неговия активен метаболит.

3. Пациенти от геронтологичната група

Не се наблюдава промяна в Т1/2. При тази група пациенти не се налага коригиране на режима на дозиране.

4. Педиатрична група

Показания за употреба

Начин на приложение

Грипна терапия

Трябва да започнете да приемате лекарството не по-късно от 2 дни след появата на първите симптоми на заболяването, за да увеличите терапевтичната ефективност на това лекарство.

Като профилактика

IRR на лекарството за възрастни е 150 mg / ден. По-нататъшното превишаване на дозата няма положителен ефект върху терапевтичния ефект на лекарството, но може да доведе само до предозиране.

Пациенти с нефронни нарушения

Странични ефекти

Органи и системи на тялото	Странични ефекти
	Безсъние замаяност Главоболие Изразена слабост Силна умора
	Гадене, повръщане (наблюдавано в началото на терапията - преминава от само себе си; появява се и при прекомерна доза лекарства) Разхлабени изпражнения Стомашни болки
Дихателната система	Затруднено назално дишане Силно възпалено гърло
дерматология	Могат да възникнат реакции на свръхчувствителност, които включват: епидермален обрив дерматит екзема подуване на лицето и езика еритематозни обриви

Противопоказания

Озелтамивир по време на бременност

Към днешна дата тератогенността и фототоксичността на лекарството, когато се използва като профилактика и терапия на грип при бременни жени, не са проучени подробно. Изследванията в тази област продължават. Следователно, като се има предвид неблагоприятният ефект на първоначалното заболяване върху развитието на плода, лекарството е разрешено да се използва при лечението на бременни жени само с разрешение на лекуващия лекар и като се вземе предвид степента на риск от нежелани ефекти върху плода и ползи за майката.

Кърменето и приемането на това лекарство са взаимно изключващи се.

Лекарствени взаимодействия

Предозиране

Форма за освобождаване

Капсулите са опаковани по 10 бр. в блистерна опаковка (блистер), - 1 блистер в картонена кутия с анотация.

Удостоверение за регистрация № UA/9686/01/01 от 13 май 2009 г. Заповед на Министерството на здравеопазването на Украйна № 822 от 10 ноември 2009 г.

Допълнително

По лекарско предписание.

Лекарството е разрешено за употреба при пациенти на възраст над 13 години.

Ефективността на лекарството срещу инфекция с други вирусни агенти (с изключение на грипни вируси тип А и В) не е установена експериментално.

Също така няма доказателства за терапевтична ефикасност при започване на лекарството 40 часа или повече след инфекцията.

Преди да приемете лекарството, трябва да изключите бактериалната етиология на заболяването (като се има предвид сходството на симптомите в началото на заболяването) и да потвърдите инфекцията с посочените видове грипен вирус, тъй като лекарството е неефективно срещу бактериални патологии.

Лечението на грипа е актуален въпрос за медицинската общност повече от век. За ефективно лечение на инфекциозни вирусно заболяванеРазработват се все повече нови лекарства. Tamiflu (oseltamivir или oseltamivir) е антивирусно лекарство за лечение на грип тип А и В, произведено от известната швейцарска фармацевтична компания F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Състав на Тамифлу

Лекарството Tamiflu се предлага в две форми: капсули и прах за суспензия.

Съставът на лекарството Tamiflu включва следните компоненти:

капсулна форма: 75 mg активно вещество - озелтамивир и допълнителни компоненти;
прах: 12 mg озелтамивир и помощни добавки.

Озелтамивир намалява отделянето на вируси при кашляне и кихане, което значително намалява вероятността от развитие на заболяването при хора в контакт с пациента, помага за справяне с основните прояви на грип, на първо място, намалява концентрацията на токсини в кръвта , съкращава времето за лечение и намалява вероятността от вторични усложнения, като след това менингит, възпаление на средното ухо, пневмония и др.

И така, според медицинската статистика Тамифлу:

намалява симптомите на грип с 38%;
намалява продължителността на заболяването с 37%;
намалява появата с 67%;
намалява вероятността от смърт от грип при възрастни хора със 71%.

Tamiflu се използва изключително според предписанието на лекуващия лекар, който определя дозировката и времето на терапията.

Има ли аналози на Tamiflu?

За съжаление, с всички положителни прояви, Tamiflu причинява редица странични ефекти. Пациентите, приемащи лекарството, често се оплакват от гадене, повръщане и болка в епистрагалната област (областта на пъпа). Според наблюденията на педиатрите децата под 12 години понякога изпитват психопатични реакции. Освен това има противопоказания за приемане на лекарството от лица с функционални нарушениябъбреци и черен дроб, наблюдавани странични ефектиТамифлу на храносмилателен трактИ нервна система. В тази връзка възниква належащ въпрос: с какво да заменим Tamiflu? Нека се опитаме да разберем какво е по-добре да използваме при лечение на грип: Tamiflu, Relenza или Ingaverin.

Заместител на Tamiflu е Relenza. Основен активно веществотова фармацевтичен продукте занамивир, който има подобни ефекти на озелтамивир. Relenza се предлага под формата на прах за инхалация. При вдишване лекарството навлиза в дихателната система, където има пряк терапевтичен ефект. Навлизането на занамивир в кръвта е минимално, поради което няма странични ефекти от нервната и храносмилателни системи. Реленца може безопасно да се използва за лечение на грип при деца над 5 години, бременни и кърмещи жени.

Той е доста популярен в страните от ОНД антивирусно лекарствоИнгавирин. Активното вещество, включено в състава лекарствен продуктИнгавирин, - витаглутам, според приложението разработчици, намалява интоксикацията, катарални симптомии проявата на треска, но медицинската общност е много предпазлива към лекарството, което преди това се продаваше под името дикарбамин и се твърдеше, че е стимулатор на хемопоезата при пациенти с рак след противоракова терапия. Освен това Ingavirin не е преминал пълно клинично изпитване и противопоказанията за употреба са същите като за Tamiflu: бременност, детска възраст и юношеството. Затова при решаването на дилемата: Тамифлу или Ингавирин, отговорът е естествен: Тамифлу!

Брутна формула: C16-H28-N2-04

CAS код: 196618-13-0

Описание

Характеристика:Производно на аминоциклохексенкарбоксилна киселина.

Озелтамивир фосфат е бяло кристално вещество. Молекулно тегло 410,40.

фармакологичен ефект

Фармакология:Фармакологично действие - антивирусно. Озелтамивир е пролекарство, което устнопретърпява хидролиза и се превръща в активна форма- озелтамивир карбоксилат. Механизмът на действие на озелтамивир карбоксилат е свързан с инхибирането на невраминидазата на грипни вируси тип А и В. Невраминидазата, повърхностен гликопротеин на грипния вирус, е един от ключовите ензими, участващи в репликацията на грипни вируси А и В. са известни 9 антигенни подтипа на невраминидазата на грипния вирус тип А - N1, N2 и др., които заедно с 16 антигенни подтипа на хемаглутинина - H1, H2 и др., определят различни щамове на един и същи тип вирус. В човешката популация едновременно циркулират няколко щама на грипен вирус А с хемаглутинин 1-5 и невраминидаза 1 и 2, основните от които са H3N2 и H1N1.

При инхибиране на невраминидазата се нарушава способността на вирусните частици да проникват в клетката, както и освобождаването на вириони от заразената клетка, което води до ограничаване на разпространението на инфекцията в тялото.

In vitro антивирусната активност на озелтамивир карбоксилат е оценена в клетъчни култури с помощта на лабораторни щамове и клинични изолати на грипен вирус. Доказано е, че концентрациите на озелтамивир карбоксилат, необходими за инхибиране на грипния вирус, са силно променливи и зависят от използвания метод на тестване и тествания вирус. Стойностите IC_50 и IC_90 (концентрациите, необходими за инхибиране на ензимната активност с 50 и 90%) варират съответно от 0,0008 до >35 μM и от 0,004 до >100 μM (1 μM = 0,284 μg/ml). Връзката между in vitro антивирусната активност в клетъчната култура и инхибирането на вирусната репликация при хора не е установена.

Съпротива. Изолати на грипен вирус А с намалена чувствителност към озелтамивир карбоксилат са пасирани in vitro в присъствието на нарастващи концентрации на озелтамивир карбоксилат. Генетичен анализот тези изолати показват, че намалената чувствителност към озелтамивир карбоксилат е свързана с мутации, водещи до промени в аминокиселините както на вирусната невраминидаза, така и на хемаглутинин. Мутациите, които придават резистентност in vitro, са I222T и H274Y на невраминидаза N1 на грипен вирус А и I222T и R292K на невраминидаза на N2 на грипен вирус А. За невраминидаза на грипен вирус А N9 типичните мутации при птици са E119V, R292K и R305Q; за хемаглутинин на вируса на грип А H3N2 - мутации A28T и R124M, за хемаглутинин на реасортантния човешки/птичи вирус H1N9 - мутация H154Q (реасортиране - изграждане на генома на дъщерен вирус от геномите различни родители, В в такъв случайвирус на птичия грип и вирус на човешки грип).

Изследване на резистентността при клинични изследвания(инфекция естествено) при пациенти, заразени с грипен вирус, показват, че 1,3% (4/301) от клиничните изолати, получени в края на лечението от възрастни и юноши, и 8,6% (9/105) от деца на възраст 1-12 години, са варианти с намалена чувствителността на невраминидазния вирус към озелтамивир карбоксилат in vitro. Мутациите на вируса на грип А, довели до намалена чувствителност, са H274Y в невраминидаза N1 и E119V и R292K в невраминидаза N2. За пълни характеристикириск от резистентност към озелтамивир фосфат, когато клинична употребаНяма достатъчно информация.

За постконтактни и сезонни профилактично използванеозелтамивир фосфат, определянето на резистентност е ограничено поради ниската обща честота на вирусна инфекция.

Кръстосано съпротивление. Наблюдавана е кръстосана резистентност между резистентни на занамивир мутантни щамове и резистентни на озелтамивир мутантни грипни щамове in vitro, чиято честота не може да бъде определена.

Имунен отговор. Не са провеждани проучвания за взаимодействие с противогрипна ваксина. При проучвания с естествена и експериментална грипна инфекция лечението с озелтамивир фосфат не повлиява нормалното производство на антитела в отговор на инфекцията.

Канцерогенност, мутагенност, ефект върху плодовитостта

Дългосрочните проучвания за оценка на канцерогенния ефект на озелтамивир все още не са завършени. Въпреки това, 26-седмично проучване за канцерогенност на кожата на озелтамивир карбоксилат при FVB/Tg.AC трансгенни мишки показа отрицателни резултати. Животните получават 40, 140, 400 или 780 mg/kg/ден в две разделени дози. Най-висока дозаотразява максималната възможна доза въз основа на разтворимостта на веществото в съответния разтворител. Контролата (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 mg на доза 3 пъти седмично) даде положителен резултат(индуцирана канцерогенеза).

Не са открити мутагенни свойства на озелтамивир при теста на Ames, тест хромозомни аберациивърху човешки лимфоцити с/без метаболитно активиране, в микронуклеарен тест върху мишки. Беше получен положителен резултат при теста за клетъчна трансформация върху SHE (ембрион на сирийски хамстер) клетки. Озелтамивир карбоксилатът не е мутагенен при теста на Ames, тест върху L5178Y миши лимфомни клетки със или без метаболитно активиране; тестът на SHE клетките беше отрицателен.

В репродуктивно проучване при плъхове, на женски плъхове е прилаган озелтамивир в дози от 50, 250 и 1500 mg/kg/ден в продължение на 2 седмици преди чифтосване, по време на чифтосване и до ден 6 от бременността; мъжки плъхове са получавали озелтамивир в продължение на 4 седмици преди чифтосване, по време на чифтосване и 2 седмици след чифтосване. Няма индикации за ефекта на която и да е от проучените дози върху фертилитета, чифтосването или ранното ембрионално развитие. Най-високата доза е приблизително 100 пъти системната експозиция при хора (AUC_0-24 h) на озелтамивир карбоксилат.

Бременност

Ефектите върху ембрионалното/феталното развитие при животни са оценени при перорално приложение на плъхове в дози от 50, 250 и 1500 mg/kg/ден и на зайци в дози от 50, 150 и 500 mg/kg/ден. Относителните експозиции при тези дози са съответно 2, 13 и 100 пъти (плъхове) и 4, 8 и 50 пъти (зайци) по-високи от експозицията при хора. При проучване при плъхове е наблюдавана минимална токсичност за майката при доза от 1500 mg/kg/ден и не е наблюдавана при дози от 50 и 250 mg/kg/ден. В проучване при зайци токсичността за майката е значителна при доза от 500 mg/kg/ден, незначителна при доза от 150 mg/kg/ден и липсва при доза от 50 mg/kg/ден. При плъхове и зайци е имало дозозависимо повишаване на честотата на незначителни скелетни аномалии в потомството, изложено на лекарството.

Озелтамивир и озелтамивир карбоксилат се екскретират в млякото на кърмещи плъхове.

Токсикология при животни

В едно двуседмично проучване прилагането на озелтамивир фосфат в единична доза от 1000 mg/kg на 7-дневни плъхове е довело до смърт поради необичайно висока експозиция на пролекарството. Въпреки това, при 14-дневни малки плъхове при дози от 2000 mg/kg, не смъртни случаи, или други значими неблагоприятни ефекти. Последващи проучвания показват, че при 7-дневни починали малки плъхове, концентрациите на пролекарство в мозъка са приблизително 1500 пъти по-високи от тези в мозъка на възрастни плъхове, които са получили същата доза от 1000 mg/kg перорално и при които нивото на активен метаболит е приблизително 3 пъти по-висок. Плазмените нива на пролекарството са 10 пъти по-високи при 7-дневни плъхове в сравнение с възрастни животни. Тези наблюдения предполагат, че концентрациите на озелтамивир в мозъка на плъхове намаляват с увеличаване на възрастта и най-вероятно отразяват етапа на образуване на BBB. При доза от 500 mg/kg/ден не са наблюдавани неблагоприятни ефекти при 7-дневни и 21-дневни плъхове; при тази доза експозицията на пролекарство е приблизително 800 пъти по-висока от тази, изчислена за едногодишно дете.

Фармакокинетика

Озелтамивир се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт след перорално приложение на озелтамивир фосфат и се превръща в голяма степен в озелтамивир карбоксилат, главно от чернодробните естерази. от поне 75% от приетата доза попада в системен кръвен потокпод формата на озелтамивир карбоксилат, по-малко от 5% - непроменен. След многократно перорално приложение на 75 mg озелтамивир фосфат под формата на капсули 2 пъти дневно (n=20), средните стойности на C_max на озелтамивир и озелтамивир карбоксилат са 65,2 и 348 ng/ml, AUC_0-12 часа - 112 и 2719. ng h/ml съответно. Плазмените концентрации на озелтамивир карбоксилат са пропорционални на дозата, когато се прилагат до 500 mg два пъти дневно. Едновременна употребахраната няма значителен ефект върху C_max на озелтамивир карбоксилат (551 ng/ml, когато се приема на празен стомах, 441 ng/ml, когато се приема след хранене) и AUC (съответно 6218 и 6069 ng h/ml).

Обемът на разпределение на озелтамивир карбоксилат след интравенозно приложение на 24 доброволци варира от 23 до 26 L. Свързването на озелтамивир с плазмените протеини е средно (42%), озелтамивир карбоксилат е много ниско (<3%).

Проучвания in vitro показват, че нито озелтамивир, нито озелтамивир карбоксилат са субстрати или инхибитори на полифункционалните цитохром Р450 оксидази.

Повече от 90% от абсорбирания озелтамивир се превръща в озелтамивир карбоксилат; когато се приема перорално, T_1/2 от плазмата за озелтамивир - 1-3 часа Озелтамивир карбоксилат не се метаболизира допълнително и се екскретира от бъбреците (повече от 99%); T_1/2 от плазмата за озелтамивир карбоксилат е 6-10 часа Бъбречният клирънс (18,8 l/h) надвишава скоростта на гломерулна филтрация (7,5 l/h), което показва елиминиране чрез тубулна секреция, в допълнение към гломерулната филтрация. По-малко от 20% от погълнатата радиоактивна доза се елиминира с изпражненията.

Зависимост на фармакокинетичните параметри от определени фактори

Бъбречна дисфункция. При предписване на озелтамивир фосфат 100 mg 2 пъти дневно в продължение на 5 дни на пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е показано, че експозицията (AUC) на активния метаболит е обратно пропорционална на намаляването на бъбречната функция.

Детство. Фармакокинетиката на озелтамивир и озелтамивир карбоксилат е проучена след единична доза при деца на възраст от 5 до 16 години (n=18) и при малък брой пациенти на възраст от 3 до 12 години (n=5), включени в клинични проучвания. При малки деца елиминирането както на пролекарството, така и на неговия активен метаболит е по-бързо, отколкото при възрастни пациенти, което води до по-ниски стойности на AUC при същата доза (в mg/kg). Привидният общ клирънс на озелтамивир карбоксилат намалява линейно с увеличаване на възрастта (до 12 години). Фармакокинетиката на oseltamivir при деца над 12-годишна възраст е подобна на тази при възрастни пациенти.

Напреднала възраст. При пациенти на възраст 65-78 години, AUC на озелтамивир карбоксилат в стационарно състояние е с 25-35% по-голяма, отколкото при по-млади възрастни пациенти, когато са приемани подобни дози озелтамивир. Стойностите на T_1/2 при пациенти в напреднала възраст са сравними с тези, наблюдавани при млади пациенти. Като се има предвид експозицията на веществото (AUC) и поносимостта при пациенти в старческа възраст, не е необходимо коригиране на дозата по време на лечението и профилактиката.

Клинични изследвания

Лечение на грип

Проучвания при възрастни

Две плацебо-контролирани, двойно-слепи клинични изпитвания фаза III включват 1355 пациенти, които са започнали да получават озелтамивир фосфат до 40 часа след появата на симптомите. Тези проучвания включват пациенти с телесна температура >37,8 °C, с поне един респираторен симптом (кашлица, ринит, възпалено гърло) и един общ соматичен симптом (миалгия, втрисане/изпотяване, неразположение, слабост, главоболие) в периода на разпространение на грипния вирус сред населението. От 1355 пациенти 849 (63%) са с потвърдена диагноза грип. От тези 849 пациенти 95% са имали грип тип А, 3% са имали грип тип В и 2% са имали грип от неидентифициран тип. Възрастта на пациентите е от 18 до 65 години, средна възраст- 34 години, 52% мъже, 90% кавказки, 31% пушачи). По време на проучването пациентите оценяват тежестта на основните симптоми на грипа като „без симптоми“, „леко изразени“, „умерено изразени“, „силно изразени“. Основният критерий за ефикасност беше времето до отзвучаване на симптомите на грипа, което беше изчислено като времето от началото на лечението до облекчаване на всички симптоми на грип (запушен нос, възпалено гърло, кашлица; тъпа, недобре локализирана болка; слабост, главоболие, втрисане/ изпотяване), т.е. когато всички симптоми са оценени като леки или липсващи.

И в двете проучвания при инфектирани с грипен вирус пациенти, приемащи озелтамивир фосфат в препоръчваните дози (75 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни), значително се намалява средното време за отзвучаване на симптомите с 1,3 дни в сравнение с плацебо. Ефективността на лечението не зависи от пола на пациентите (мъже, жени) и не се увеличава с увеличаване на дозите (150 mg 2 пъти дневно в продължение на 5 дни).

Проучвания при пациенти в напреднала възраст

Три двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти >=65 години са проведени в продължение на три последователни сезона. От 741 пациенти 476 (65%) са били инфектирани с грипен вирус, от които 95% са били инфектирани с грипен вирус тип А, 5% с грипен вирус тип В. Обединеният анализ показва, че при приемане на озелтамивир фосфат в препоръчваните дози (75 mg 2 пъти дневно в продължение на 5 дни), средното време до отзвучаване на симптомите намалява с 1 ден (не е статистически значимо).

Педиатрични изследвания

Ефективността на озелтамивир фосфат е показана в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при деца на възраст от 1 до 12 години (средна възраст 5 години), които са имали треска (телесна температура >37,8°C), придружена от един от респираторните симптоми (кашлица или остър ринит). Изследването е проведено в периода на разпространение на грипния вирус сред населението. В това проучване от 698 пациенти 452 (65%) са били заразени с грипен вирус (50% мъже, 68% кавказки). От тези 452 пациенти 67% са били заразени с грипен вирус А и 33% с грипен вирус В.

Основната мярка за изход в това проучване е продължителността на заболяването, която се определя като период от време, през който са изпълнени 4 условия: подобрение на кашлицата, хрема, намаляване на температурата и връщане към нормално благосъстояние и нормални дейности. Лечението с озелтамивир фосфат в доза от 2 mg/kg два пъти дневно, започнало през първите 48 часа след появата на симптомите, значително намалява продължителността на заболяването с 1,5 дни в сравнение с плацебо. Ефективността на лечението не зависи от пола на пациентите.

Профилактика срещу грип

Ефективността на озелтамивир фосфат за профилактика на грип е демонстрирана в три проучвания за сезонна профилактика на грип и в проучване за профилактика след излагане на контакт в семейства. Основният параметър за ефикасност във всички проучвания е честотата на лабораторно потвърдените клинични случаигрип - температура в устата >=37,2 °C, наличие на поне един респираторен симптом(кашлица, възпалено гърло, назална конгестия) и поне един общ соматичен симптом (тъпа, лошо локализирана болка; слабост, главоболие, втрисане/изпотяване), регистрирани в рамките на 24 часа, плюс или положителен тест за вирус, или четирикратно увеличение на вирусния титър антитела.

Обобщен анализ на две проучвания за профилактика на сезонен грип при здрави, неваксинирани възрастни (на възраст 13-65 години) показва, че употребата на озелтамивир фосфат 75 mg веднъж дневно в продължение на 42 дни по време на популационна грипна епидемия намалява честотата на лабораторно потвърдени клинични случаи на грип от 48% (25/519) в групата на плацебо до 1,2% (6/520) в групата на озелтамивир фосфат.

Употребата на озелтамивир фосфат в доза от 75 mg веднъж дневно в продължение на 42 дни за сезонна профилактика на грип при пациенти в старческа възраст (живеещи в старчески домове) намалява честотата на лабораторно потвърдени клинични случаи на грип от 4,4% (12/272) в плацебо групата до 0,4% (1/279) в групата, получаваща озелтамивир фосфат. Около 80% от пациентите в това проучване са били ваксинирани, 14% са имали хронични обструктивни заболявания респираторен тракт, 43% имат сърдечни заболявания.

Проучване на профилактика след експозиция в семейства (възраст на субекти >=13 години) показа, че озелтамивир фосфат 75 mg веднъж дневно, започнат в рамките на 48 часа от началото на симптомите и продължил 7 дни, намалява честотата на лабораторно потвърдени клинични случаи на грип от 12% (24/200) в групата на плацебо до 1% (2/205) в групата на озелтамивир фосфат.

Показания за употреба

Приложение:Грип тип А и В (лечение и профилактика).

Противопоказания

Противопоказания:Свръхчувствителност, бъбречна недостатъчност.

Ограничения за употреба: Чернодробна недостатъчност(ефективността и безопасността на употребата при тази категория пациенти не са определени).

Деца под 1 година (ефикасността и безопасността на употребата не са определени). Озелтамивир фосфат не е показан за лечение или профилактика на грип при деца под 1-годишна възраст, т.к. Съществува несигурност по отношение на времето на образуване на BBB при хората и то е неизвестно клинично значениеданни, получени при животни за кърмачета (вижте Фармакология. Токсикология при животни).

Ефективността и безопасността на озелтамивир фосфат за профилактика на грип при деца под 13-годишна възраст не са определени.

Употреба по време на бременност и кърмене: Възможно е, ако очакваният ефект от терапията надвишава потенциалния риск за плода и детето (адекватно и стриктно контролирани проучванияБезопасността на употреба при бременни и кърмещи жени не е проучена; не е известно дали озелтамивир и озелтамивир карбоксилат се екскретират в кърмаЖени).

Странични ефекти

Странични ефекти:Общ брой пациенти, участвали в контролирани проучвания клинични изпитвания III фаза и получили озелтамивир фосфат за лечение на грип - 1171 души. Страничните ефекти, съобщавани най-често в тези проучвания, са гадене и повръщане. Тези ефекти в повечето случаи са леки или умерени и обикновено се появяват през първите 2 дни от употребата. По-малко от 1% от пациентите са отпаднали преждевременно от клиничните изпитвания поради гадене и повръщане.

Нежеланите реакции, настъпили при честота >=1% при 1440 пациенти, получаващи плацебо или озелтамивир фосфат 75 mg два пъти дневно във фаза III клинично изпитване при възрастни за лечение на грип (естествено придобит), са представени в таблица 1. 1440 пациенти са били 945 възрастни младбез съпътстващи заболяванияи 495 пациенти в риск (възрастни пациенти, пациенти с хронични болестисърце или дихателни органи). Най-честите цифрови симптоми при пациенти, получаващи озелтамивир фосфат в сравнение с плацебо, са гадене, повръщане, бронхит, безсъние и световъртеж (вижте таблица 1).

маса 1

Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при плацебо-контролирани клинични проучвания за лечение и профилактика вирусен гриппри възрастни

Допълнителен странични ефекти, срещани често<1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Общият брой на пациентите, участвали във фаза III профилактични проучвания на озелтамивир фосфат, е 3434 души (юноши, здрави възрастни, възрастни хора), от които 1480 възрастни са получавали озелтамивир фосфат в препоръчителната доза от 75 mg 1 път на ден дневно в продължение на 6 седмици Спектърът от нежелани реакции е много подобен на този, наблюдаван при проучвания за лечение на грип, въпреки по-голямата продължителност на употребата на лекарството (виж Таблица 1). Няма клинично значими разлики в профила на безопасност при 942 пациенти в старческа възраст, получаващи озелтамивир фосфат или плацебо, в сравнение с по-млади пациенти.

Фаза III клинични изпитвания на озелтамивир фосфат включват 1032 деца на възраст от 1 до 12 години (включително 698 деца на възраст от 1 до 12 години без съпътстващи заболявания и 334 деца с астма на възраст 6-12 години); 515 деца са получили озелтамивир фосфат като перорална суспензия за лечение.

Нежеланите реакции, наблюдавани при >1% от децата, лекувани с озелтамивир фосфат, са представени в таблица 2. Най-честият нежелан ефект е повръщане. други странични ефектисимптомите, докладвани по-често при педиатрични пациенти, получаващи озелтамивир фосфат, включват коремна болка, кървене от носа, нарушения на слуха, конюнктивит. Тези ефекти в повечето случаи се появяват веднъж и изчезват въпреки продължаващото лечение; в огромното мнозинство от случаите това не води до прекъсване на лечението.

таблица 2

Странични ефекти, наблюдавани при плацебо-контролирани клинични проучвания за лечение на грип при деца

Профил нежелани събитияпри юноши като цяло е същата като при възрастни пациенти и при деца на възраст от 1 до 12 години.

В постмаркетинговите проучвания на озелтамивир фосфат са наблюдавани редица нежелани реакции.

Общи: обрив, подуване на лицето или езика, токсична епидермална некролиза.

Стомашно-чревни: хепатит, отклонение от нормални стойностипри изследване на чернодробната функция.

Сърдечни: аритмия.

Неврологични: конвулсии, объркване.

Метаболитни: влошаване на диабета.

Тъй като съобщенията за тези ефекти варират в популации с неизвестен размер, не е възможно надеждно да се установи тяхната честота и причинно-следствена връзка с експозицията на озелтамивир фосфат.

Взаимодействие: Информацията, получена от фармакологични и фармакокинетични проучвания на озелтамивир предполага, че клинично значимите лекарствени взаимодействия са малко вероятни.

Лекарствените взаимодействия, причинени от конкуренцията с естеразите, под влиянието на които озелтамивир фосфатът се превръща в активно вещество, не са разгледани подробно в литературата. Ниската степен на свързване на озелтамивир карбоксилат с протеините предполага, че взаимодействие, дължащо се на изместване на лекарството от свързването с протеини, е малко вероятно.

Едновременната употреба с амоксицилин не повлиява плазмените концентрации на двете лекарства.

При 6 пациенти, когато приемат многократни дози озелтамивир, не е установен ефект върху фармакокинетиката на единична доза парацетамол.

Предозиране: Понастоящем не са описани случаи на предозиране. Единични дози озелтамивир фосфат са причинили гадене и/или повръщане.

Лечение: симптоматична терапия. Няма специфичен антидот.

Дозировка и начин на приложение

Начин на употреба и дозировка:Вътре. Лечение: лекарството трябва да започне не по-късно от 2 дни от началото на симптомите на грип; възрастни и деца над 12 години - в доза от 75 mg 2 пъти дневно в продължение на 5 дни; увеличаването на дозата до повече от 150 mg/ден не повишава ефекта. Деца от 1 година до 12 години - в зависимост от телесното тегло.

Профилактика: възрастни и деца над 12 години - 75 mg 1 път на ден в продължение на 6 седмици (по време на грипна епидемия).

Предпазни мерки: Няма данни за ефективността на озелтамивир фосфат при заболявания, причинени от патогени, различни от грипни вируси тип А и В.

Ефективността на лекарството при пациенти, които са започнали лечение 40 часа след появата на симптомите, не е установена.

Не е установена ефикасността при лечение на пациенти с хронични сърдечни и/или респираторни заболявания. Няма разлики в честотата на усложненията между групите, получаващи озелтамивир фосфат за лечение, и групите, получаващи плацебо при тази категория пациенти. Няма налична информация относно лечението на грип при пациенти с тежки заболявания или състояния, изискващи хоспитализация.

Безопасността и ефективността на повтарящи се курсове на лечение или профилактика не са установени.

Ефикасността при лечение и профилактика при имунокомпрометирани пациенти не е установена.

Трябва да се има предвид, че тежките бактериална инфекцияможе да започне с грипоподобни симптоми, да придружава грипа или да бъде негово усложнение. Озелтамивир фосфат не е показан за профилактика на такива усложнения.