Хромозомни аномалии при деца. Случаи на неразпадане на половите хромозоми. Причини за количествени хромозомни аберации

(тризомия 18 или тризомия 19) е рядко генетично заболяване, при което се дублира или част от човешката хромозома 18, или цяла двойка хромозоми. Хората с такъв дефект обикновено имат ниско тегло при раждане, нисък интелект и множество дефекти в развитието, включително изразена микроцефалия, деформирани ниско поставени уши, изпъкнал тил и характерни уникални черти на лицето. В 60 от 100 случая ембрионите с този генетичен дефект умират.

Синдромът на Едуардс е по-често срещан при жените, отколкото при мъжете. почти 80% от пациентите - това са жени. Дете със синдром на Едуардс може да се появи при жени над 30 години (въпреки че има изключения, които са много по-рядко срещани). Само 12% от всички деца, родени с този дефект, оцеляват до възрастта, на която умствените способности на детето вече могат да бъдат оценени. Всички оцелели бебета, като правило, имат сериозни дефекти при раждането, така че не живеят дълго.

Причини за синдрома на Едуардс

Причините за синдрома на Едуардс не са напълно изяснени. Този синдромсе свързва с голям брой нарушения и дефекти, свързани с мозъка, сърцето, краниофациалната структура, стомаха и бъбреците.

В човешкото тяло всяка клетка съдържа 23 двойки, наследени от своите родители. И във всяка репродуктивна клетка има същия брой комплекти: при мъжете това са XY сперматозоиди, при жените това са XX яйцеклетки. Когато оплодената яйцеклетка се раздели под въздействието на определени фактори, възниква мутация, в резултат на което в 18-та двойка хромозоми се появява друга двойка - допълнителна. Това е причината за появата и развитието на синдрома на Едуардс.

Вместо две копия, децата с този синдром имат три копия на хромозомите. Тази мутация се нарича тризомия. Името също така съдържа номера на двойката хромозоми, в които е настъпила мутацията - тризомия 18. Този вариант е пълна тризомия, която е много трудна и има всички признаци на заболяването.

Трябва да се каже, че има още два вида мутации. От всички деца със синдром на Едуардс, 2% от децата имат транслокация в двойка 18. Това означава, че само част от допълнителната хромозома се е появила в 18-та двойка хромозоми. 3% от децата имат мозаечна тризомия - когато допълнителната хромозома не присъства във всички клетки на тялото.

Хромозомните заболявания са голяма група вродени наследствени заболявания. Те заемат едно от водещите места в структурата на наследствената патология на човека. Според цитогенетични изследвания при новородени деца честотата на хромозомната патология е 0,6-1,0%. Най-високата честота на хромозомна патология (до 70%) е регистрирана в материала на ранните спонтанни аборти.

Следователно повечето хромозомни аномалии при хората са несъвместими дори с ранните етапи на ембриогенезата. Такива ембриони се елиминират по време на имплантацията (7-14 дни от развитието), което клинично се проявява като забавяне или загуба на менструалния цикъл. Някои ембриони умират скоро след имплантирането (ранни аборти). Сравнително малко варианти на числени хромозомни аномалии са съвместими с постнаталното развитие и водят до хромозомни заболявания (Kuleshov N.P., 1979).

Хромозомните заболявания се появяват в резултат на увреждане на генома, което възниква по време на узряването на гаметата, по време на оплождането или в ранните етапи на разцепване на зиготата. Всички хромозомни заболявания могат да бъдат разделени на три големи групи: 1) свързани с нарушения на плоидността; 2) причинени от нарушение на броя на хромозомите; 3) свързани с промени в хромозомната структура.

Хромозомните аномалии, свързани с нарушения в плоидията, са представени от триплоидия и тетраплоидия, които се срещат главно в материала на спонтанни аборти. Само маркирани изолирани случаираждането на триплоидни деца с тежки дефекти в развитието, несъвместими с нормалните жизнени дейности. Триплоидията може да възникне както в резултат на дигения (оплождане на диплоидно яйце от хаплоиден сперматозоид), така и в резултат на диандрия (обратната версия) и диспермия (оплождане на хаплоидно яйце от два сперматозоида).

Хромозомните заболявания, свързани с нарушение на броя на отделните хромозоми в набор, са представени или от цяла монозомия (една от двете хомоложни хромозоми е нормална), или от цяла тризомия (три хомолога). Цялата монозомия при живородени се среща само на хромозома X (синдром на Шерешевски-Търнър), тъй като повечето монозомии на останалите хромозоми от набора (Y хромозома и автозоми) умират в много ранни етапи на вътрематочно развитие и са доста редки дори в материал от спонтанно абортирани ембриони и фетуси.

Трябва да се отбележи обаче, че монозомията X се открива с доста висока честота (около 20%) при спонтанни аборти, което показва високата й пренатална смъртност, възлизаща на над 99%. Причината за смъртта на ембриони с монозомия X в един случай и живо раждане на момичета със синдром на Шерешевски-Търнър в друг не е известна. Съществуват редица хипотези, които обясняват този факт, една от които свързва повишената смърт на X-монозомните ембриони с по-висока вероятност за проява на рецесивни летални гени върху една Х-хромозома.

Цели тризомии при живородени деца се срещат на хромозоми X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22. Най-висока честота на хромозомни аномалии - до 70% - се наблюдава при ранни аборти. Тризомията на хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 е рядкост дори в абортивен материал, което показва голямото морфогенетично значение на тези хромозоми. По-често се срещат цели моно- и тризомии за редица хромозоми от комплекта в състояние на мозайкакакто при спонтанни аборти, така и при деца с MVD (множествени вродени малформации).

Хромозомните заболявания, свързани с нарушаване на хромозомната структура, представляват голяма група от частични моно- или тризомични синдроми. По правило те възникват в резултат на структурни пренареждания на хромозоми, присъстващи в зародишните клетки на родителите, които поради нарушаване на процесите на рекомбинация в мейозата водят до загуба или излишък на хромозомни фрагменти, участващи в пренареждането. Частични моно- или тризомии са известни за почти всички хромозоми, но само някои от тях образуват ясно диагностицирани клинични синдроми.

Фенотипните прояви на тези синдроми са по-полиморфни от тези на моно- и тризомичните синдроми. Това отчасти се дължи на факта, че размерът на хромозомните фрагменти и, следователно, техният генен състав може да варира във всеки отделен случай, а също и защото, ако един от родителите има хромозомна транслокация, частична тризомия на една хромозома в детето може да бъде съчетано с частична монозомия от друга.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми, свързани с числени хромозомни аномалии.

1. Синдром на Патау (тризомия 13).Описан за първи път през 1960 г. Цитогенетичните варианти могат да бъдат различни: цяла тризомия 13 (неразпадане на хромозомите при мейоза, в 80% от случаите при майката), транслокационен вариант (робъртсонови транслокации D/13 и G/13), мозаечни форми, допълнителна пръстенна хромозома 13, изохромозоми.

Пациентите имат тежки структурни аномалии: цепнато меко и твърдо небце, цепнатина на устната, недоразвити или липсващи очи, деформирани ниско поставени уши, деформирани кости на ръцете и краката, множество нарушения вътрешни органи, например, се отбелязват вродени сърдечни дефекти (септални дефекти и големи съдове). Дълбок идиотизъм. Продължителността на живота на децата е по-малко от година, обикновено 2-3 месеца. Честотата на населението е 1 на 7800.

2. Синдром на Едуардс (тризомия 18). Описан през 1960 г. Цитогенетично в повечето случаи се представя от цялата тризомия 18 (гаметична мутация на един от родителите, обикновено от майчината страна). Освен това се срещат и мозаечни форми, а транслокациите се наблюдават много рядко. Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните симптоми на синдрома, е сегментът 18q11. Не са открити клинични разлики между цитогенетичните форми. Болните имат тясно чело и широко изпъкнала задна част на главата, много ниско поставени деформирани уши, недоразвитие на долната челюст, широки и къси пръсти. от

вътрешни дефекти трябва да се отбележат комбинирани дефекти на сърдечно-съдовата система, непълна ротация на червата, бъбречни малформации и др. Децата със синдром на Едуардс имат ниско тегло при раждане. Има изоставане в психомоторното развитие, идиотизъм и имбецилност. Продължителността на живота е до една година - 2-3 месеца. Популационна честота 1 на 6500.

4.

Синдром на Даун (тризомия 21).За първи път е описано през 1866 г. от английския лекар Даун. Популационната честота е 1 случай на 600-700 новородени. Честотата на ражданията на деца с този синдром зависи от възрастта на майката и рязко се увеличава след 35 години. Цитогенетичните варианти са много разнообразни, но около Фиг. 15. S. Долу (6) отгоре (8) отдолу

5.

95% от случаите са представени от проста тризомия на хромозома 21, в резултат на неразпадане на хромозомите в мейозата при родителите. Наличието на полиморфни молекулярно-генетични маркери прави възможно определянето на специфичния родител и етапа на мейозата, на който е настъпило неразделяне. Въпреки интензивното изследване на синдрома, причините за неразделяне на хромозомите все още са неясни. Етиологично важни фактори са интра- и екстрафоликуларното презряване на яйцеклетката, намаляването на броя или липсата на хиазми в първото разделение на мейозата. Отбелязани са мозаечни форми на синдрома (2%), Робъртсънови варианти на транслокация (4%). Около 50% от формите на транслокация са наследени от родители и 50% са мутации de novo.Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните симптоми на синдрома, е областта 21q22.

Пациентите имат скъсени крайници, малък череп, плосък и широк носен мост, тесен, с наклонен разрез палпебрални фисури, надвиснала гънка на горния клепач - епикантус, излишна кожа на шията, къси крайници, напречна четирипръстна палмарна гънка (маймунска бразда). Сред дефектите на вътрешните органи често се отбелязват вродени дефекти на сърцето и стомашно-чревния тракт, които определят продължителността на живота на пациентите. Характеризира се с умствена изостаналост с умерена тежест. Децата със синдром на Даун често са привързани и привързани, послушни и внимателни. Жизнеспособността им е намалена.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми, свързани с аномалии на половите хромозоми.

1. Синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на Х-хромозомата).Това е единствената форма на монозомия при хората, която може да бъде

открити при живородени. В допълнение към простата монозомия на Х хромозомата, която е 50%, има мозаечни форми, делеции на дългите и късите рамена на Х хромозомата, изо-Х хромозоми, както и пръстенни Х хромозоми. Интересно е да се отбележи, че мозаицизмът 45,X/46,XY представлява 2-5% от всички пациенти с този синдром и се характеризира с широк спектър от характеристики: от типичния синдром на Шерешевски-Търнър до нормалния мъжки фенотип.

Популационната честота е 1 на 3000 новородени. Болните са ниски, бъчвовидни гръден кош, широки рамене, тесен таз, скъсени долни крайници. Много характерна особеност- къс врат с гънки на кожата, простиращи се от задната част на главата (шията на сфинкса). Те изпитват слабо окосмяване на гърба на главата, хиперпигментация на кожата и намалено зрение и слух. Вътрешните ъгли на очите са разположени по-високо от външните. Вродените сърдечни и бъбречни дефекти са чести. При пациентите се открива недоразвитие на яйчниците. Безплодна. Интелектуалното развитие е в нормални граници. Има някакъв инфантилизъм на емоциите и нестабилност на настроението. Пациентите са доста жизнеспособни.

2. Синдром на полизомия X (тризомия X). Цитогенетично се откриват форми 47,XXXX, 48,XXXX и 49,XXXXXX. С увеличаването на броя на Х-хромозомата степента на отклонение от нормата се увеличава. Описани са отклонения в умственото развитие, скелетни и генитални аномалии при жени с тетра- и пентазомия X. Жените с кариотип 47,XXX в пълна или мозаечна форма обикновено имат нормално физическо и психическо развитие и интелигентност - в долната граница на нормата. Тези жени имат редица леки отклонения във физическото развитие, дисфункция на яйчниците и преждевременна менопауза, но могат да имат потомство. Популационната честота е 1 на 1000 новородени момичета.

3. Синдром на Клайнфелтер.Описан през 1942 г. Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетичните варианти на синдрома могат да бъдат различни: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отбелязват се както цялостни, така и мозаечни форми. Пациентите са високи с непропорционално дълги крайници. В детството те се отличават с крехка физика, а след 40 години затлъстяват. Те развиват астеничен или подобен на евнух тип тяло: тесни рамене, широк таз, отлагане на мазнини по женски тип, слабо развито

мускули, рядко окосмяване по лицето. Пациентите имат недоразвитие на тестисите, липса на сперматогенеза, намалено либидо, импотентност и безплодие. Обикновено се развива умствена изостаналост. IQ под 80.

4. Синдром на Y-хромозомна полисемия (двойна Y или „допълнителна Y хромозома“).Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетично маркирани пълни и мозаечни форми. Повечето индивиди не се различават от здравите по физическо и умствено развитие. Половите жлези са нормално развити, растежът обикновено е висок, има някои аномалии на зъбите и скелетната система. Наблюдават се психопатични черти: нестабилност на емоциите, антисоциално поведение, склонност към агресия, хомосексуалност. Пациентите не проявяват значителна умствена изостаналост, а някои пациенти обикновено са нормални интелигентност. Те могат да имат нормално потомство в 50% от случаите.

Клинични и генетични характеристики на синдроми, свързани със структурни пренареждания на хромозоми.

Синдром на плача на котката (монозомия 5p).Описан през 1963 г. Популационната честота е 1 на 50 000. Цитогенетичните варианти варират от частично до пълно заличаване на късото рамо на хромозома 5. За развитието на основните признаци на синдрома сегментът 5p15 е от голямо значение. В допълнение към простите делеции, пръстеновидна хромозома 5, мозаечни форми и транслокации между късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критичен сегмент) и друга автозома са отбелязани.

Диагностични признаци на заболяването са: микроцефалия, необичаен вик или вик, напомнящ мяукане на котка (особено през първите седмици след раждането); антимонголоидна форма на очите, кривогледство, лице с форма на луна, широк мост на носа. Ушите са ниско поставени и деформирани. Има напречна палмарна гънка и аномалии в структурата на ръцете и пръстите. Умствена изостаналост в стадия на имбецилност. Трябва да се отбележи, че такива признаци като лунообразно лице и котешки вик се изглаждат с възрастта, а микроцефалията и страбизмът се идентифицират по-ясно. Продължителността на живота зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи. Повечето пациенти умират през първите години от живота.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми и злокачествени новообразувания, свързани с микроструктурни аномалии на хромозомите.

Наскоро клиничните цитогенетични изследвания започнаха да разчитат на методи за хромозомен анализ с висока разделителна способност, което позволи да се потвърди предположението за съществуването на микрохромозомни мутации, чието откриване е на ръба на възможностите на светлинния микроскоп.

Използвайки стандартни цитогенетични методи, е възможно да се постигне визуална разделителна способност на хромозоми с брой сегменти, които не надвишават 400, и с помощта на методите за прометафазен анализ, предложени от Юнис през 1976 г., е възможно да се получат хромозоми с брой сегменти до 550 -850. Незначителни аномалии в структурата на хромозомите могат да бъдат открити с помощта на тези методи за хромозомен анализ не само при пациенти с CFPR, но също така и при някои неизвестни менделски синдроми и различни злокачествени тумори. Повечето синдроми, свързани с микрохромозомни аномалии, са редки - 1 случай на 50 000-100 000 новородени.

Ретинобластом.Пациентите с ретинобластом, злокачествен тумор на ретината, представляват 0,6-0,8% от всички пациенти с рак. Това е първият тумор, за който е установена връзка с хромозомна патология. Цитогенетично това заболяване разкрива микроделеция на хромозома 13, сегмент 13q14. В допълнение към микроделециите се откриват и мозаечни форми и варианти на транслокация. Описани са няколко случая на транслокация на сегмент от хромозома 13 към Х хромозомата.

Нямаше корелация между размера на изтрития фрагмент и фенотипните прояви. Заболяването обикновено започва на възраст около 1,5 години и първите признаци са светещи зеници, бавна реакция на зеницата към светлина и след това намалено зрение до слепота. Усложненията на ретинобластома включват отлепване на ретината и вторична глаукома. През 1986 г. е открит туморен супресорен ген в критичния сегмент 13ql4 RBI,който е първият антионкоген, открит при хора.

Моногенни заболявания, проявяващи се с хромозомна нестабилност.

Към днешна дата са установени нови типове променливост на генома, които се различават по честота и механизми от обичайния процес на мутация. Една от проявите на нестабилност на генома на клетъчно ниво е хромозомната нестабилност. Хромозомната нестабилност се оценява чрез увеличаване на спонтанната и/или индуцирана честота на хромозомни аберации и сестрински хроматидни обмени (SCOs). Повишена честота на спонтанни хромозомни аберации е показана за първи път през 1964 г. при пациенти с анемия на Fanconi, а повишена честота на SCO е открита при синдрома на Bloom. През 1968 г. е установено, че ксеродерма пигментозум, фотодерматоза, при която честотата на хромозомните аберации, предизвикани от ултравиолетово лъчение, е свързана с нарушение на способността на клетките да поправят (възстановяват) своята ДНК от увреждане, причинено от ултравиолетово лъчение.

Понастоящем са известни около една и половина дузини моногенни патологични признаци, свързани с повишена чупливост на хромозомите. При тези заболявания няма специфични области на хромозомно увреждане, но общата честота на хромозомните аберации се увеличава. Молекулен механизъм това явлениенай-често се свързва с дефекти в отделни гени, кодиращи ензими за възстановяване на ДНК. Поради това повечето заболявания, придружени от хромозомна нестабилност, се наричат ​​също болести на възстановяването на ДНК. Въпреки факта, че тези заболявания са различни по своите клинични прояви, всички те се характеризират с повишена склонност към злокачествени новообразувания, признаци на преждевременно стареене, неврологични разстройства, имунодефицитни състояния, вродени малформации, кожни прояви, често се наблюдава умствена изостаналост.

В допълнение към мутациите в гените за възстановяване на ДНК, заболяванията с хромозомна нестабилност могат да се основават на дефекти в други гени, които осигуряват стабилност на генома. Напоследък се натрупват все повече доказателства, че в допълнение към заболяванията, проявяващи се с нестабилност на хромозомната структура, има и моногенни дефекти, водещи до заболявания с нестабилност на броя на хромозомите. Като такава независима група от моногенни заболявания, можем да различим редки патологични състояния, които показват неслучайния, наследствено определен характер на хромозомното неразделяне в соматичните клетки по време на ембриогенезата.

По време на цитогенетично изследване при тези пациенти в малка част от клетките (обикновено 5-20%) се открива соматичен мозаицизъм на няколко хромозоми от комплекта наведнъж или една семейна двойка може да има няколко братя и сестри с хромозомен мозаицизъм. Предполага се, че такива пациенти са „митотични мутанти” за рецесивни гени, които контролират отделните етапи на митозата. Няма съмнение, че повечето от тези видове мутации са смъртоносни и оцелелите индивиди имат относително леки форми на патология на клетъчното делене. Въпреки факта, че горните заболявания са причинени от дефекти в отделните гени, цитологични генетични изследванияпри пациенти със съмнение за тази патология ще помогне на лекаря при диференциалната диагноза на тези състояния.

Болести с нестабилност на хромозомната структура:

Синдром на Блум. Описан през 1954 г. Основните диагностични признаци са: ниско тегло при раждане, изоставане в растежа, тясно лице с пеперудообразен еритем, масивен нос, имунен дефицит и склонност към злокачествено заболяване. Не във всички случаи се наблюдава умствена изостаналост. Цитогенетично се характеризира с увеличаване на броя на сестринските хроматидни обмени (SEC) на клетка до 120-150, въпреки че обикновено техният брой не надвишава 6-8 обмена на 1 клетка. В допълнение, хроматидните прекъсвания се откриват с висока честота, както и дицентрици, пръстени и хромозомни фрагменти. Пациентите имат мутации в гена на ДНК лигаза 1, локализиран на хромозома 19 - 19q13.3, но генът на синдрома на Bloom е картографиран в сегмента 15q26.1.

Анемия на Фанкони . Заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване. Описан през 1927 г. Основни диагностични признаци: хипоплазия на радиуса и палец, забавен растеж и развитие, хиперпигментация на кожата в слабините и аксиларните области. Освен това се отбелязват хипоплазия на костния мозък, склонност към левкемия и хипоплазия на външните гениталии. Цитогенетично се характеризира с множество хромозомни аберации - хромозомни разкъсвания и хроматидни обмени. Това е генетично хетерогенно заболяване, т.е. клинично подобен фенотип се причинява от мутации в различни гени. Има поне 7 форми на това заболяване: А - генът е локализиран в сегмента 16q24.3; B - локализацията на гена е неизвестна; C - 9q22.3; D - Зр25,3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Най-честата форма е А – около 60% от болните.

Синдром на Вернер (синдром на преждевременно стареене).Заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване. Описан през 1904 г. Основните диагностични признаци са: преждевременно посивяване и оплешивяване, атрофия на подкожна мастна и мускулна тъкан, катаракта, ранна атеросклероза, ендокринна патология (захарен диабет). Характеризира се с безплодие, висок глас и склонност към злокачествени новообразувания. Болните умират на възраст 30-40 години. Цитогенетично се характеризира с клетъчни клонове с различни хромозомни транслокации (мозаицизъм за различни транслокации). Генът на заболяването е локализиран в сегмента 8p11-p12.

Синдром на чуплива Х.

По правило хромозомните счупвания или хроматидните пропуски, които се появяват с повишена честота в определени специфични хромозомни сегменти (така наречените крехки региони или крехки места на хромозоми), не са свързани с никакви заболявания. Има обаче изключение от това правило. През 1969 г. при пациенти със синдром, придружен от умствена изостаналост, е открито наличието на специфичен цитогенетичен маркер - в дисталната част на дългото рамо на X хромозомата в сегмента Xq27.3 се записва хроматиден прекъсване или празнина в отделни клетки.

По-късно беше показано, че първият клинично описаниесемейства със синдром, при който умствената изостаналост е водещ клиничен признак, е описан още през 1943 г. от английските лекари П. Мартин и Ю. Бел. Синдромът на Martin-Bell или синдромът на крехката X се характеризира с крехка (крехка) X хромозома в сегмента Xq27.3, която се открива в специални условиякултивиране на клетки в среда с дефицит на фолиева киселина.

Чупливото място при този синдром е обозначено като FRAXA. Основните диагностични признаци на заболяването са: умствена изостаналост, широко лице с акромегалични черти, големи щръкнали уши, аутизъм, хипермобилност, лоша концентрация, говорни дефекти, по-изразени при децата. Има и аномалии съединителната тъкансъс ставна свръхразтегливост и дефект митрална клапа. Само 60% от мъжете с крехка Х хромозома имат относително пълна гама от клинични признаци, 10% от пациентите нямат лицеви аномалии, 10% имат само умствена изостаналост без други признаци.

Синдромът на Fragile X е интересен с необичайното си унаследяване и висока популационна честота (1 на 1500-3000). Необичайният характер на наследяването е, че само 80% от мъжките носители на мутантния ген имат признаци на заболяването, а останалите 20% са както клинично, така и цитогенетично нормални, въпреки че след предаване на мутацията на техните дъщери те може да са засегнали внуци . Тези мъже се наричат ​​предаватели, т.е. трансмитери на неекспресиран мутантен ген, който се експресира в следващите поколения.

Освен това има два вида жени - хетерозиготни носители на мутантния ген:

а) дъщери на мъжки предаватели, които нямат симптоми на заболяването и при които крехката X хромозома не се открива;

б) внучки на нормални мъжки предаватели и сестри на засегнати мъже, които показват клинични признаци на заболяването в 35% от случаите.

По този начин генната мутация при синдрома на Мартин-Бел съществува в две форми, различаващи се по своята пенетрантност: първата форма е фенотипно тиха премутация, която се превръща в пълна мутация (втората форма) при преминаване през женската мейоза. Открита е ясна зависимост на развитието на умствена изостаналост от позицията на индивида в родословието. В същото време ясно се вижда феноменът на очакване - по-тежка проява на болестта в следващите поколения.

Молекулярният механизъм на мутацията става ясен през 1991 г., когато се характеризира генът, отговорен за развитието на това заболяване. Генът е наречен FMR1 (на английски - Fragile site Mental Retardation 1 - крехък участък от хромозомата, свързан с развитието на умствена изостаналост тип 1). Установено е, че клиничните прояви и цитогенетичната нестабилност в локуса Xq27.3 се основават на многократно увеличение на първия екзон на гена FMR-1 на прост тринуклеотиден повтор CGG.

При нормалните хора броят на тези повторения в Х-хромозомата варира от 5 до 52, а при пациентите техният брой е 200 или повече. Това явление на рязка, внезапна промяна в броя на CGG повторенията при пациенти се нарича разширяване на броя на тринуклеотидните повторения: Доказано е, че разширяването на CGG повторенията значително зависи от пола на потомъка; то се увеличава значително, когато мутацията се предава от майка на син. Важно е да се отбележи, че разширяването на нуклеотидни повторения е постзиготично събитие и се случва много рано в ембриогенезата.

Приблизително 1 на 150 деца се ражда с хромозомна аномалия. Тези нарушения са причинени от грешки в броя или структурата на хромозомите. Много деца с хромозомни проблеми имат умствени и/или физически вродени дефекти. Някои хромозомни проблеми в крайна сметка водят до спонтанен аборт или мъртво раждане.

Хромозомите са нишковидни структури, намиращи се в клетките на нашето тяло и съдържащи набор от гени. Хората имат около 20–25 хиляди гена, които определят характеристики като цвета на очите и косата и също така са отговорни за растежа и развитието на всяка част от тялото. Всеки човек обикновено има 46 хромозоми, събрани в 23 хромозомни двойки, в които една хромозома се наследява от майката, а втората се наследява от бащата.

Причини за хромозомни аномалии

Хромозомните аномалии обикновено са резултат от грешка, възникнала по време на узряването на спермата или яйцеклетката. Защо възникват тези грешки все още не е известно.

Яйцата и спермата обикновено съдържат 23 хромозоми. Когато се съберат, те образуват оплодена яйцеклетка с 46 хромозоми. Но понякога нещо се обърка по време на (или преди) оплождането. Например, яйцеклетката или спермата може да се развият неправилно, в резултат на което те могат да имат допълнителни хромозоми или, обратно, да им липсват хромозоми.

В този случай клетки с грешен брой хромозоми са прикрепени към нормална яйцеклетка или сперма, в резултат на което полученият ембрион има хромозомни аномалии.

Най-често срещаният тип хромозомна аномалиянаречена тризомия. Това означава, че вместо да има две копия на определена хромозома, човек има три копия. Например, те имат три копия на хромозома 21.

В повечето случаи ембрион с грешен брой хромозоми не оцелява. В такива случаи жената има спонтанен аборт, обикновено в ранните етапи. Това често се случва много рано по време на бременност, преди жената дори да разбере, че е бременна. Повече от 50% от спонтанните аборти през първия триместър са причинени от хромозомни патологии в ембриона.

Други грешки могат да възникнат преди оплождането. Те могат да доведат до промени в структурата на една или повече хромозоми. Хората със структурни хромозомни аномалии обикновено имат нормален брой хромозоми. Въпреки това, малки части от хромозома (или цяла хромозома) могат да бъдат изтрити, копирани, обърнати, неправилно поставени или заменени с част от друга хромозома. Тези структурни корекцииможе да няма ефект върху човек, ако има всички хромозоми, но те просто са пренаредени. В други случаи такива пренареждания могат да доведат до загуба на бременност или вродени дефекти.

Грешки в клетъчното делене могат да възникнат скоро след оплождането. Това може да доведе до мозаицизъм, състояние, при което човек има клетки с различен генетичен състав. Например, хората с една форма на мозаицизъм, синдром на Търнър, нямат X хромозома в някои, но не във всички клетки.

Диагностика на хромозомни аномалии

Хромозомните аномалии могат да бъдат диагностицирани преди раждането на бебето чрез пренатално изследване, като амниоцентеза или хорионбиопсия, или след раждането чрез кръвен тест.

Клетките, получени от тези тестове, се отглеждат в лаборатория и след това техните хромозоми се изследват под микроскоп. Лабораторията прави изображение (кариотип) на всички хромозоми на човек, подредени в ред от най-големите към най-малките. Кариотипът показва броя, размера и формата на хромозомите и помага на лекарите да идентифицират всякакви аномалии.

Първият пренатален скрининг се състои в вземане на кръвен тест на майката през първия триместър на бременността (между 10 и 13 седмица от бременността), както и специално ултразвуково изследване на тила на бебето (т.нар. нухална транслуценция).

Вторият пренатален скрининг се извършва през втория триместър на бременността и се състои от кръвен тест на майката между 16 и 18 седмици. Този скрининг идентифицира бременности, които са изложени на по-висок риск от генетични заболявания.

Скрининговите тестове обаче не могат точно да диагностицират синдрома на Даун или други. Лекарите препоръчват жените, които имат необичайни резултати от скринингови тестове, да се подложат на допълнителни изследвания– биопсия на хорион и амниоцентеза за окончателно диагностициране или изключване на тези нарушения.

Най-честите хромозомни аномалии

Първите 22 двойки хромозоми се наричат ​​автозоми или соматични (неполови) хромозоми. Най-честите аномалии на тези хромозоми включват:

1. Синдром на Даун (тризомия 21) е една от най-честите хромозомни аномалии, диагностицирана при приблизително 1 на 800 бебета. Хората със синдром на Даун имат различна степен на умствено развитие, характерни черти на лицето и често вродени аномалии в развитието на сърцето и други проблеми.

Съвременните перспективи за развитие на деца със синдром на Даун са много по-ярки, отколкото преди. Повечето от тях са с леки до умерени интелектуални затруднения. Като се има предвид това ранна интервенцияи специално образование, много от тези деца се учат да четат и пишат и участват в различни дейности от детството.

Рискът от синдром на Даун и други тризомии се увеличава с възрастта на майката. Рискът от раждане на дете със синдром на Даун е приблизително:

• 1 на 1300 – ако майката е на 25 години;
• 1 на 1000 – ако майката е на 30 години;
• 1 на 400 – ако майката е на 35 години;
• 1 на 100 – ако майката е на 40 години;
• 1 на 35 – ако майката е на 45 години.

2. Тризомия 13 и 18 хромозома – тези тризомии обикновено са по-сериозни от синдрома на Даун, но за щастие са доста редки. Около 1 на 16 000 бебета се раждат с тризомия 13 (синдром на Патау), а 1 на 5000 бебета се раждат с тризомия 18 (синдром на Едуардс). Децата с тризомия 13 и 18 обикновено страдат от тежка умствена изостаналост и много вродени дефекти. Повечето от тези деца умират преди да навършат една година.

Последната, 23-та двойка хромозоми са половите хромозоми, наречени X хромозоми и Y хромозоми. Обикновено жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Аномалиите на половите хромозоми могат да причинят безплодие, проблеми с растежа и проблеми с ученето и поведението.

Най-честите аномалии на половите хромозоми включват:

1. Синдром на Търнър – Това заболяване засяга приблизително 1 на 2500 женски фетуса. Момиче със синдром на Търнър има една нормална Х хромозома и напълно или частично липсва втора Х хромозома. Обикновено тези момичета са безплодни и няма да претърпят промените на нормалния пубертет, освен ако не приемат синтетични полови хормони.

Момичетата, засегнати от синдрома на Търнър, са много ниски, въпреки че лечението с хормон на растежа може да помогне за увеличаване на височината. Освен това те имат цял ​​набор от здравословни проблеми, особено със сърцето и бъбреците. Повечето момичета със синдром на Търнър имат нормална интелигентност, въпреки че изпитват някои затруднения в ученето, особено по математика и пространствено мислене.

2. Тризомия X хромозома – Около 1 на 1000 жени имат допълнителна X хромозома. Такива жени са много високи. Те обикновено нямат физически рожденни дефекти, имат нормален пубертет и са плодовити. Такива жени имат нормален интелект, но може да имат и сериозни проблеми с ученето.

Тъй като такива момичета са здрави и имат нормално външен вид, родителите им често не знаят какво има дъщеря им. Някои родители разбират, че детето им има подобно заболяване, ако майката е била подложена на един от инвазивните пренатални диагностични методи (амниоцентеза или хориоцентеза) по време на бременност.

3. Синдром на Клайнфелтер – Това разстройство засяга приблизително 1 на 500 до 1000 момчета. Момчетата със синдром на Клайнфелтер имат две (а понякога и повече) X хромозоми заедно с една нормална Y хромозома. Такива момчета обикновено имат нормален интелект, въпреки че много от тях имат проблеми с ученето. Когато такива момчета пораснат, те имат намалена секреция на тестостерон и са безплодни.

4. Дисомия на Y хромозомата (XYY) – Около 1 на 1000 мъже се раждат с една или повече допълнителни Y хромозоми. Тези мъже имат нормален пубертет и не са безплодни. Повечето имат нормален интелект, въпреки че може да има някои затруднения в обучението, поведенчески затруднения и проблеми с речта и усвояването на езика. Както при тризомията X при жените, много мъже и техните родители не знаят, че имат разстройството до пренатална диагностика.

По-рядко срещани хромозомни аномалии

Новите методи за анализ на хромозомите могат да открият малки хромозомни аномалии, които не могат да се видят дори под мощен микроскоп. В резултат на това все повече родители научават, че детето им има генетична аномалия.

Някои от тези необичайни и редки аномалии включват:

• Делеция - липса на малък участък от хромозома;
• Микроделеция - липсата на много малък брой хромозоми, може би липсва само един ген;
• Транслокация - част от една хромозома се присъединява към друга хромозома;
• Инверсия - част от хромозомата се пропуска и редът на гените се обръща;
• Дублиране (удвояване) - част от хромозомата се дублира, което води до образуването на допълнителен генетичен материал;
• Пръстенова хромозома – когато генетичният материал се отстрани от двата края на хромозомата и новите краища се съединят, за да образуват пръстен.

Някои хромозомни патологии са толкова редки, че само един или няколко случая са известни на науката. Някои аномалии (например някои транслокации и инверсии) може да нямат ефект върху здравето на човека, ако липсва негенетичен материал.

Някои необичайни нарушения могат да бъдат причинени от малки хромозомни делеции. Примери за това са:

• Синдром на Cry Cat (изтриване на хромозома 5) - болните деца в ранна детска възраст се отличават с висок вик, сякаш котка крещи. Те имат значителни проблеми във физическото и интелектуалното развитие. Приблизително 1 на 20-50 хиляди бебета се раждат с това заболяване;
• Синдром на Прадер-УилИ (изтриване на хромозома 15) - болните деца имат отклонения в умственото развитие и ученето, нисък ръст и поведенчески проблеми. Повечето от тези деца развиват екстремно затлъстяване. Приблизително 1 на 10-25 хиляди бебета се раждат с това заболяване;
• Синдром на DiGeorge (делеция на хромозома 22 или делеция 22q11) – Около 1 на 4000 бебета се раждат с делеция в специфична част от хромозома 22. Това заличаване причинява различни проблеми, които могат да включват сърдечни дефекти, цепнатина на устната/небцето (цепнато небце и цепната устна), нарушения имунни системи s, необичайни черти на лицето и проблеми с ученето;
• Синдром на Wolf-Hirschhorn (делеция на хромозома 4) - това заболяване се характеризира с умствена изостаналост, сърдечни дефекти, лошо мускулен тонус, гърчове и други проблеми. Това състояние засяга приблизително 1 на 50 000 бебета.

С изключение на хората със синдром на DiGeorge, хората с горните синдроми са безплодни. Що се отнася до хората със синдром на DiGeorge, тази патология се наследява с 50% при всяка бременност.

Новите методи за анализ на хромозомите понякога могат да посочат къде липсва генетичен материал или къде присъства допълнителен ген. Ако лекарят знае точно къде е виновникът хромозомна аномалия, той може да оцени пълната степен на влиянието му върху детето и да даде приблизителна прогноза за развитието на това дете в бъдеще. Често това помага на родителите да решат да продължат бременността и да се подготвят предварително за раждането на бебе, което е малко по-различно от всички останали.

ОБЩИ ВЪПРОСИ

Хромозомните заболявания са голяма група наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни вида мутации се наричат ​​накратко „хромозомни аномалии“.

Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди установяването на тяхната хромозомна природа.

Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено „синдром на Даун“. Впоследствие причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Направени са предположения за доминантна мутация, вродена инфекция или хромозомна природа.

Първото клинично описание на синдрома на монозомия на X-хромозомата като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. Въз основа на имената на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.

Аномалии в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) като клиничен синдромза първи път описан от Г. Клайнфелтер през 1942 г

Изброените заболявания станаха обект на първите клинични цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирането на етиологията на синдромите на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер отвори нова глава в медицината - хромозомни заболявания.

През 60-те години на ХХ век. Благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика беше напълно утвърдена като специалност. Ролята на хроно-

* Поправен и допълнен с участието на д-р биол. науки I.N. Лебедева.

мозомни и геномни мутации в човешката патология, дешифрирана е хромозомната етиология на много синдроми на вродени малформации, определена е честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.

Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в растежа на тумора се оказа много важна.

Тъй като цитогенетичните методи, особено диференциалното оцветяване и молекулярната цитогенетика, се подобриха, се отвориха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа за малки промени в хромозомите.

В резултат на интензивно изследване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 45-50 години се появи учението за хромозомната патология, което е от голямо значение в съвременната медицина. Тази област на медицината включва не само хромозомни заболявания, но и патология на вътрематочния период (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии наближава 1000, от които няколкостотин форми имат клинично изразена картина и се наричат ​​синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невролог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.

Клиничното значение на хромозомната патология може да се прецени по честотата на аномалиите, представена в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1.Приблизителна честота на новородени с хромозомни аномалии

Таблица 5.2.Резултати от раждане на 10 000 бременности

Както се вижда от таблиците, цитогенетичните синдроми съставляват голяма част от репродуктивните загуби (50% от спонтанните аборти през първия триместър), вродените малформации и умствената изостаналост. Като цяло хромозомните аномалии се срещат при 0,7-0,8% от живородените деца, а при жени, които раждат след 35 години, вероятността да имат дете с хромозомна патология се увеличава до 2%.

ЕТИОЛОГИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората се срещат само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия на автозоми, полизомия на полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомия), а сред монозомията се открива само монозомия X.

Що се отнася до хромозомните мутации, всички видове от тях са открити при хората (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). От клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на регион или частична монозомия за този регион, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременните методи на молекулярната цитогенетика позволяват да се открият малки делеции на генно ниво.

Реципрочен(взаимен) транслокациябез загуба на участъци от участващите в него хромозоми се нарича балансиран.Подобно на инверсията не води до патологични прояви в носителя. въпреки това

като резултат сложни механизмикросинговър и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети в носители на балансирани транслокации и инверсии могат да се образуват небалансирани гаметитези. гамети с частична дисомия или частична нулизомия (обикновено всяка гамета е монозомна).

Транслокация между две акроцентрични хромозоми със загуба на техните къси рамена води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсънов.Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Но такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да произведат 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомалните гамети трябва да доведат до монозомия на автозомите в зиготата и такива зиготи не се развиват.

Ориз. 5.1.Видове гамети при носители на Робъртсънова транслокация 21/14: 1 - монозомия 14 и 21 (нормални); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14

Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия върху акроцентрични хромозоми е една и съща.

В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който е наследил пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двете крайни области на хромозомата.

Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългите и късите рамена

Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, отделено след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с останалата част от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на един и същи хроматид

мозоми (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като независима единица заедно с останалия набор от хромозоми. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени на раменете си. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващата ръка), така и частична тризомия (за настоящата ръка).

Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.

Първият принцип е характерни за хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.

Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и

индивидуална хромозома - от друга. Следователно нозологичното разделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура е включена в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното разстройство (липса или излишък от хромозомен материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.

Втори принцип - определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.

Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат ​​соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Тези форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.

За появата на мозаечни форми, чиято клинична картина съвпада с пълните форми, са необходими най-малко 10% клетки с анормален набор.

Трети принцип - идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или фамилни форми).

ОТНОСНО наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Това също може да са случаи на тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и трипло-Х синдром произвеждат нормални и дисомични гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. Хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето наследствени случаи на хромозомни заболявания са свързани с Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече) хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват поради сложни хромозомни пренареждания по време на мейоза (конюгация, кросинговър).

По този начин, за точна диагнозатрябва да се определи хромозомно заболяване:

Тип мутация;

Хромозомата, участваща в процеса;

Форма (пълна или мозайка);

Появата в родословие е спорадичен или наследствен случай.

Такава диагноза е възможна само при цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.

ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИЯ В ОНТОГЕНЕЗАТА

Хромозомните аномалии водят до нарушаване на цялостния генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, развила се по време на еволюцията на всеки вид. Нищо чудно, че патологични ефектихромозомни и геномни мутации се появяват на всички етапи на онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягащи тяхното образуване (особено при мъжете).

Хората се характеризират с висока честота на репродуктивни загуби в ранните етапи на постимплантационното развитие поради хромозомни и геномни мутации. Подробна информация за цитогенетиката на ембрионалното развитие на човека може да се намери в книгата на V.S. Баранова и Т.В. Кузнецова (виж препоръчаната литература) или в статията на I.N. Лебедев „Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: исторически аспекти и съвременна концепция“ на CD.

Изследването на първичните ефекти на хромозомните аномалии започва в началото на 60-те години на миналия век малко след откриването на хромозомните заболявания и продължава до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два свързани варианта: смъртност и вродени малформации.

Смъртност

Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват още от стадия на зиготата, като са един от основните фактори за вътрематочна смърт, която е доста висока при хората.

Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността все още не е диагностицирана нито клинично, нито лабораторно. Въпреки това, известна информация за разнообразието от хромозомни нарушения в най-ранните етапи от развитието на ембриона може да бъде получена от резултатите от предимплантационна генетична диагностика на хромозомни заболявания, извършена като част от процедурите за изкуствено осеменяване. Използвайки молекулярно-цитогенетични методи за анализ, беше показано, че честотата на числените хромозомни аномалии в предимплантационни ембриони варира между 60-85% в зависимост от групите изследвани пациенти, тяхната възраст, индикации за диагностика, както и броя на хромозомите. анализирани по време на флуоресцентна хибридизация на място(FISH) върху интерфазните ядра на отделните бластомери. До 60% от ембрионите на етап 8-клетъчна морула имат мозаечна хромозомна конституция, а от 8 до 17% от ембрионите, според сравнителната геномна хибридизация (CGH), имат хаотичен кариотип: различни бластомери в такива ембриони носят различни варианти на числени хромозомни аномалии. Сред хромозомните аномалии в предимплантационни ембриони бяха идентифицирани тризомия, монозомия и дори нулизомия на автозоми, всички възможни вариантинарушения на броя на половите хромозоми, както и случаи на три- и тетраплоидия.

Такова високо ниво на кариотипни аномалии и тяхното разнообразие със сигурност оказват негативно влияние върху успеха на предимплантационните етапи на онтогенезата, нарушавайки ключови морфогенетични процеси. Около 65% от ембрионите с хромозомни аномалии спират развитието си още на етапа на уплътняване на морулата.

Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на някаква специфична форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап на развитие (времеви фактор) или в съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е съвсем разбираемо: тъй като приблизително 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия

malia нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (междуклетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).

Многобройни цитогенетични изследвания на материал от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртви раждания позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано се прекъсне бременността, толкова по-вероятно е това да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомните аномалии се срещат при 50% от абортите. При спонтанни аборти през втория триместър такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при загинали след 20-та гестационна седмица плод - в 7% от случаите.

Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.

Най-тежките форми на хромозомен дисбаланс възникват при ранни аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни автозомни тризомии (50%). Тризомиите за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на гените в тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.

Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълни автозомни монозомии. Последните рядко се откриват дори в материала от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на такъв дисбаланс.

Вродени малформации

Ако хромозомната аномалия няма смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последствия се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени дефекти

развитие, комбинации от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми (синдром на Даун, синдром на Wolf-Hirschhorn, котешки вик и др.).

Ефектите, причинени от еднородителски дисоми, могат да бъдат намерени по-подробно на компактдиска в статията на S.A. Назаренко „Наследствени заболявания, определени от еднородителски дисоми и тяхната молекулярна диагностика.“

Ефекти от хромозомни аномалии в соматичните клетки

Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието на патологични процеси в ранните периоди на онтогенезата (погрешно схващане, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомна болест). Техните ефекти могат да се видят през целия живот.

Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомните аномалии се срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират от имунната система, ако се проявят като чужди. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии стават причина за злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелоидна левкемия. Облъчване и химически мутагенипредизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което заедно с други фактори допринася за развитието на лъчева болест и аплазия на костния мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.

ПАТОГЕНЕЗА

Въпреки доброто проучване на клиничната картина и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза, дори в общи линии, все още е неясна. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на сложни фенотипове на хромозомни заболявания. Ключовата връзка в развитието на хромозомна болест във всеки

форма не е идентифицирана. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс на генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Дисбалансът на генотипа е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някакви специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.

Систематизирането на данните за механизмите на нарушения при хромозомни заболявания показва, че за всяка тризомия и частична монозомия могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.

Специфичниефектите трябва да бъдат свързани с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. Често при числени хромозомни нарушения няма строго пропорционална промяна в нивото на генна експресия, което се обяснява с дисбаланса на сложните регулаторни процеси в клетката. Така изследванията на пациенти със синдром на Даун позволиха да се идентифицират 3 групи гени, разположени на хромозома 21, в зависимост от промените в нивото на тяхната активност по време на тризомия. Първата група включва гени, чието ниво на експресия значително надвишава нивото на активност в дизомичните клетки. Предполага се, че именно тези гени определят формирането на основните клинични признаци на синдрома на Даун, които се регистрират при почти всички пациенти. Втората група се състои от гени, чието ниво на експресия частично се припокрива с нивото на експресия в нормален кариотип. Смята се, че тези гени определят образуването на променливи признаци на синдрома, които не се наблюдават при всички пациенти. И накрая, третата група включва гени, чиито нива на експресия в дизомични и тризомични клетки са практически еднакви. Очевидно е най-малко вероятно тези гени да участват във формирането на клиничните признаци на синдрома на Даун. Трябва да се отбележи, че само 60% от гените, разположени на хромозома 21 и експресирани в лимфоцити, и 69% от гените, експресирани във фибробласти, принадлежат към първите две групи. Някои примери за такива гени са дадени в табл. 5.3.

Таблица 5.3.Дозозависими гени, които определят формирането на клинични признаци на синдрома на Даун при тризомия 21

Край на таблица 5.3

Биохимичното изследване на фенотипа на хромозомните заболявания все още не е довело до разбиране на патогенезата на вродените нарушения на морфогенезата, възникващи в резултат на хромозомни аномалии в широкия смисъл на думата. Все още е трудно да се свържат откритите биохимични аномалии с фенотипните характеристики на заболяванията на органно и системно ниво. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или броят на протеините, чиито гени са локализирани върху хромозоми, които не участват в дисбаланса, винаги се променя значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин за хромозомни заболявания.

Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания може да бъде причинено от промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на множество копия. Тези гени включват гени за rRNA и tRNA, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключови етапи от клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти на този дисбаланс?

групи гени, все още не е известно как се компенсира техният дефицит или излишък.

Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с промени в хетерохроматина в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчното делене, клетъчния растеж и други биологични функции е извън съмнение. По този начин неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата, които със сигурност играят решаваща роля при вродените малформации.

Голямото количество фактически материал дава възможност за сравнение на клиничния фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).

Общото за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациална дисморфия, вродени малформации на вътрешни и външни органи, бавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, забавяне умствено развитие, дисфункции на нервната, ендокринната и имунната системи. За всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни аномалии, частично припокриващи се (съвпадащи) в различни синдроми. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват като строго определена комбинация от аномалии в развитието, която се използва в клиничната и патологоанатомичната диагностика.

Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации, като основна фенотипна проява на хромозомни заболявания, се формират в ранната ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза всички основни малформации вече са налице (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и множествено увреждане на телесните системи обяснява част от общата клинична картина на различните хромозомни заболявания.

Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори:

Индивидуалността на хромозомата или нейната област, участваща в аномалията (специфичен набор от гени);

Тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична);

Размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал;

Степента на мозаечност на тялото по отношение на аберантни клетки;

Генотипа на организма;

Условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).

Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследване на клинични данни при хора се потвърждава напълно относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните области на хромозомите, доказана при други видове. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само за автозоми, богати на хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (преди пентазомията) на половите хромозоми, в която Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматични.

Клиничното сравнение на пълната и мозаечната форма на заболяването показва, че мозаечните форми са средно по-леки. Това изглежда се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.

Докато изучаваме фено- и кариотипни корелации с различна степен на хромозомна мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за определен синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки хромозомни сегменти. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се появяват с тризомия на сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "котешки плач" с делеции на късото рамо на автозома 5 най-важна е средната част на сегмента (5p15). Характерните черти на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на хромозомния сегмент 18q11.

Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, обусловен от генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от летален ефект до незначителни отклонения в развитието. Така 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има различни клинични прояви. Монозомия на Х-хромозомата при новородени (синдром на Шерешевски)

Търнър) е 10% от всички ембриони, монозомни на Х-хромозомата (останалите умират), а ако вземем предвид предимплантационната смърт на зиготите X0, тогава живородените със синдром на Шерешевски-Търнър съставляват само 1%.

Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и техният брой непрекъснато нараства.

КЛИНИЧНА И ЦИТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Синдром на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800 и няма никакви времеви, етнически или географски различия, когато родителите са на една и съща възраст. Честотата на ражданията на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жени на възраст 45 години е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (преди 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на честотата на ражданията на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на жените, които раждат по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години, в общия брой жени раждане). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за една и съща популация (напр. внезапна промянаикономическата ситуация в страната). Увеличаването на случаите на синдром на Даун с увеличаване на възрастта на майката е известно, но по-голямата част от децата със синдром на Даун все още се раждат от майки под 30-годишна възраст. Свързано е с Голям бройбременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.

Ориз. 5.3.Зависимост на раждаемостта на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва „групирането“ на ражданията на деца със синдром на Даун в определени периоди от време в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразделяне на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21 поради неразпадане на хромозома в мейозата. Приносът на майчината недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 85-90%, а бащината недизюнкция е само 10-15%. Освен това приблизително 75% от нарушенията възникват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47,+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия, подобна на Робертсонови транслокации между акроцентрици (D/21 и G/21). Около 1/4 от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато 3/4 от транслокациите възникват de novo.Основните видове хромозомни аномалии, открити при синдрома на Даун, са представени в таблица. 5.4.

Таблица 5.4.Основни видове хромозомни аномалии при синдром на Даун

Съотношението момчета към момичета със синдром на Даун е 1:1.

Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерена пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много симптоми на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. Краниофациалните дисморфии включват монголоидна форма на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна е наричан монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език и деформирани уши (фиг. , 5.4). Мускулна хипото-

Ориз. 5.4.деца на различни възрастис характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, шаранова уста, страбизъм)

ниа се комбинира с отпуснатост на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса, и т.н.). Стомашно-чревните дефекти са редки.

Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун

Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, четирипръстна или „маймунска“ гънка на лявата ръка)

Диагнозата синдром на Даун се поставя въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях показва надеждно синдром на Даун:

Сплескване на лицевия профил (90%);

Липса на сукателен рефлекс (85%);

Мускулна хипотония (80%);

Монголоиден участък на палпебралните фисури (80%);

Излишна кожа на шията (80%);

Разхлабени стави (80%);

Диспластичен таз (70%);

Диспластични (деформирани) уши (60%);

Клинодактилия на малкия пръст (60%);

Четирипръстна гънка (напречна линия) на дланта (45%).

Динамиката на физическото и психическото развитие на детето е от голямо значение за диагностицирането - със синдрома на Даун то се забавя. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне нивото на имбецилност без специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни и търпеливи, когато учат. IQ (IQ)при различните деца може да варира от 25 до 75.

Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Те са с поднормено тегло и тежка хиповитаминоза.

Вродените дефекти на вътрешните органи и намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на възстановителните системи (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм и други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца на родители и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва директни препоръки

датите за ограничаване на раждаемостта при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като свързаният с възрастта риск остава доста нисък, особено като се вземат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Родителите често са недоволни от начина, по който лекарят ги информира за диагнозата синдром на Даун при тяхното дете. Синдромът на Даун обикновено може да бъде диагностициран въз основа на фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да информирате родителите възможно най-скоро след раждането на бебето, поне за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да предоставите достатъчно информация в отговор на незабавни въпроси и да поддържате контакт с родителите, докато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения между съпрузите и описание на тестовете и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като майката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето става обект на директен разговор. През този период е твърде рано да се натоварват родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции изискват време за разбиране.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като: „Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Необходимо е да се представи картина, нарисувана с широки щрихи, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

85% от децата със синдром на Даун, родени в Русия (в Москва - 30%), са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноценни членове на семейството.

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно.

Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храненето трябва да е пълноценно. Внимателна грижа за болно дете и защита от въздействието на вредни факторисреда (настинки, инфекции). Големите успехи в запазването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигуряват от специални методи на обучение, укрепване физическо здравеот ранна детска възраст, някои форми на лекарствена терапия, насочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейства. Средната продължителност на живота на такива пациенти в индустриализираните страни е 50-60 години.

Синдром на Патау (тризомия 13)

Синдромът на Патау е идентифициран като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на цитогенетично изследване на деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Patau сред новородените е 1: 5000-7000. Има цитогенетични варианти на този синдром. Проста пълна тризомия 13 като последица от неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от тип D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомична картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различават.

Съотношението между половете при синдрома на Patau е близо до 1: 1. Децата със синдром на Patau се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Патау е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично обединена група от ранни (и следователно тежки) нарушения на образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена, често се среща и тригоноцефалия. Челото е наклонено, ниско; очните фисури са тесни, мостът на носа е хлътнал, ушите са ниски и деформирани

Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau (тригоноцефалия (b); двустранна цепнатина на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) уши; микрогения (a); флексорна позиция на ръцете)

модифициран. Типичен признак на синдрома на Патау са цепнатините. Горна устнаи небцето (обикновено двустранно). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти на преградата на сърцето, непълна чревна ротация, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (обикновено двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честота различни симптомипри деца със синдром на Патау системите са както следва: лице и мозъчна част на черепа - 96,5%, опорно-двигателен апарат - 92,6%, централна нервна система - 83,3%, очна ябълка - 77,1%, сърдечно-съдова система - 79, 4%, храносмилателна органи - 50,6%, пикочна система - 60,6%, полови органи - 73,2%.

Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни дефекти в развитието. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1-годишна възраст). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).

Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) имат определени характеристики, които съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичните изследвания са показани във всички случаи, включително и при починали деца. Необходима е точна цитогенетична диагноза, за да се прогнозира здравето на бъдещите деца в семейството.

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.

Синдром на Едуардс (тризомия 18)

В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразминаване в ранните етапи на смачкване). Формите на транслокация са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението момчета към момичета е 1:3. Причините за преобладаването на момичетата сред пациентите все още не са ясни.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 5.8-5.11 показват дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталиите. Черепът е с долихоцефална форма; Долна челюсти отворът на устата е малък; палпебралните фисури са тесни и къси; ушите са деформирани и ниско поставени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. Спинална

Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката)

Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възрастта на детето е 2 месеца)

Ориз. 5.10.Клатисто стъпало (петата стърчи, сводът увисва)

Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия)

херния и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се проявяват само частично: лицето и мозъчната част на черепа - 100%, опорно-двигателния апарат - 98,1%, централната нервна система - 20,4%, очите - 13,61%, сърдечно-съдовата система - 90,8% , храносмилателни органи - 54,9%, пикочна система - 56,9%, полови органи - 43,5%.

Както може да се види от представените данни, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са: мозъчен черепи лице, мускулно-скелетна система, малформации на сърдечно-съдовата система.

Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клинични и дори патологоанатомични диференциална диагнозаСиндромът на Edwards е сложен, така че цитогенетичното изследване е показано във всички случаи. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).

Тризомия 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично мозаицизмът се определя върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. При новородените тризомията 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението момчета към момичета е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) се отнасят за мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в тесен смисъл не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Тризомия 8 е резултат от нова мутация (хромозомно неразделяне) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация по време на гаметогенезата.

Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници.

Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина)

Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (интелектуално увреждане, големи щръкнали уши с опростен модел)

Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави с тризомия 8

Причините за такива вариации са неизвестни. Не е открита корелация между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.

Заболяването се характеризира най-вече с отклонения в структурата на лицето, дефекти на опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело (72%), страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнато), дебели устни, обърната долна устна (80,4%), големи уши с дебели лобове, ставни контрактури (при 74%), камптодактилия, пателарна аплазия (при 60,7%), дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички (при 85,5%), четирицифрена гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива гръбначни аномалии (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра.

Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.

Няма специфични методи за лечение. Хирургичните интервенции се извършват по жизнени показания.

Полизомия на половите хромозоми

Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - комбинации от различни клонове. Общата честота на полизомията на X- или Y-хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. Това са главно полизомии XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. Таблица 5.5 показва видовете полизомия по полови хромозоми.

Таблица 5.5.Видове полизомия на половите хромозоми при хората

Обобщените данни за честотата на децата с аномалии на половите хромозоми са представени в таблица. 5.6.

Таблица 5.6.Приблизителна честота на децата с аномалии на половите хромозоми

Синдром Triplo-X (47,XXX)

Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1: 1000. Жените с XXX кариотип в пълна или мозаечна версия имат предимно нормално физическо и психическо развитие и обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х-хромозоми са хетерохроматинизирани (две полови хроматинови тела) и само една функционира, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие и има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и спонтанни аборти е повишен.

Интелектуалното развитие е нормално или долна границанорми. Само някои жени с triplo-X имат репродуктивна дисфункция (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните гениталии (признаци на дисембриогенеза) се откриват само когато обстоен преглед, са изразени незначително и не служат като повод за консултация с лекар.

Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани аномалии в умственото развитие, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Но жените дори с тетразомия на X хромозомата имат потомство. Вярно, такива жени имат повишен рискраждат момиче с triplo-X или момче със синдром на Klinefelter, тъй като триплоидните оогонии образуват монозомични и дизомични клетки.

Синдром на Клайнфелтер

Включва случаи на полизомия на половата хромозома, при които има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY. Този синдром (в пълна и мозаечна версия) се среща с честота 1: 500-750 новородени момчета. Полизомичните варианти с голям брой X и Y хромозоми (вижте Таблица 5.6) са редки. Клинично те също се отнасят до синдрома на Клайнфелтер.

Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. Преди пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко изоставане в умственото развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.

Пациентите са високи, имат женско телосложение, гинекомастия и слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).

Синдром на дисомия

върху Y хромозомата (47,XYY)

Среща се с честота 1:1000 новородени момчета. Повечето мъже с този набор от хромозоми се различават леко от тези с нормален набор от хромозоми по физическо и умствено развитие. Те са малко над средния ръст, умствено развити и не са дисморфични. Няма забележими отклонения в половото развитие, хормоналния статус или плодовитостта при повечето XYY индивиди. Няма повишен риск от раждане на деца с хромозомни аномалии при XYY индивиди. Почти половината от момчетата 47, XYY се нуждаят от допълнителна педагогическа помощ поради забавено развитие на речта, затруднения в четенето и произношението. Коефициентът на интелигентност (IQ) е средно с 10-15 точки по-нисък. Поведенческите характеристики включват дефицит на вниманието, хиперактивност и импулсивност, но без изразена агресия или психопатологично поведение. През 1960-70-те години беше заявено, че делът на мъжете XYY се е увеличил в затворите и психиатричните болници, особено сред високите. В момента тези предположения се считат за неверни. Въпреки това е невъзможно

Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок ръст, гинекомастия, пубисно окосмяване по женски тип

прогнозирането на резултата от развитието в отделни случаи прави идентифицирането на XYY плода една от най-трудните задачи в генетичното консултиране при пренатална диагностика.

Синдром на Шерешевски-Търнър (45,Х)

Това е единствената форма на монозомия при живородени. Най-малко 90% от зачатията с кариотип 45.X се прекъсват спонтанно. Монозомията X представлява 15-20% от всички абнормни кариотипове на аборт.

Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1: 2000-5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия, други форми на хромозомни аномалии на половите хромозоми се откриват във всички клетки (45, X). Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни варианти на мозаицизма. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45,X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само в 15-20% от бащин произход.

В други случаи синдромът се причинява от различни видове мозаицизъм (общо 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми и пръстенни хромозоми.

Хипогонадизъм, недоразвитие на половите органи и вторичните полови белези;

Вродени малформации;

Нисък ръст.

От страна на репродуктивната система липса на гонади (гонадна агенезия), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, оскъдно пубисно и аксиларно окосмяване, недоразвитие на млечните жлези, естрогенен дефицит, излишък на хипофизни гонадотропини. Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.

Появата на пациентите е доста уникална (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфедем на краката (фиг. 5.16), краката, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношеска възраст се открива забавяне на растежа, в

Ориз. 5.16.Лимфен оток на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки изпъкнали нокти

Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези)

развитие на вторични полови белези (фиг. 5.17). При възрастни скелетни нарушения, краниофациална дисморфия, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, гръден кош, слабо окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза, епикантус , ретрогения, ниско положение на ушите се отбелязват черупки Височината на възрастните пациенти е с 20-30 см под средната. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (монозомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клонингите 46XX:45X.

Таблица 5.7 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.

Таблица 5.7.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява

Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е сложно:

Реконструктивна хирургия (вродени малформации на вътрешните органи);

Пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.);

Хормонално лечение (естрогени, растежен хормон);

Психотерапия.

Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генно модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлива височина и да водят пълноценен живот.

Синдроми на частична анеуплоидия

Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или едновременно с двата ефекта на различни променени участъци от хромозомния набор. Към днешна дата са открити около 1000 различни вариантихромозомни мутации, наследени от родителите или възникващи в ранна ембриогенеза. Клиничните форми на хромозомните синдроми обаче се считат само за тези пренареждания (има около 100), за които

Описани са няколко пробанда със съвпадение на характера на цитогенетичните промени и клиничната картина (съотношение на кариотипа и фенотипа).

Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточно кръстосване на хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможно заличаванията да се появят първоначално в гамета или в клетка в ранните етапи на разцепване.

Частичните анеуплоидии, както и пълните, причиняват резки отклонения в развитието и следователно принадлежат към групата на хромозомните заболявания. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип на частичните анеуплоидии съвпада с този на пълните форми (синдром на Shereshevsky-Turner, синдром на Edwards, синдром на Down). В тези случаи говорим за частична анеуплоидия в така наречените хромозомни участъци, критични за развитието на синдрома.

Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на хромозомната област, участваща в пренареждането, може да е важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Общите модели на корелации между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации са трудни за идентифициране, тъй като много форми на частична анеуплоидия се елиминират в ембрионалния период.

Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частични автозомни анеуплоидии (забавяне на пренаталното развитие, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, очевидно ниско поставени уши, микрогнатия, клинодактилия и др.) ; комбинации от находки, типични за този синдром. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които не са клинично значими) са неспецифичните ефекти на самия автозомен дисбаланс, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.

Хромозомните синдроми, причинени от частични анеуплоидии, се характеризират с общи свойствавсички хромозомни заболявания:

вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфия), нарушение на постнаталната онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.

Синдром на плача на котката

Това е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.

Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ на взискателно котешко мяукане или плач. Поради тази причина синдромът е наречен "синдром на плача на котката". Честотата на синдрома е доста висока за синдромите на делеция - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клиничната картина на този синдром са добре проучени.

Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба от 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, малка част е рядкост. За развитието на клиничната картина на синдрома 5p няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малък регион в късото рамо на хромозома 5 (5p15.1-15.2) е отговорен за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (естествено, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.

Клиничната картина на 5p-синдрома варира значително при отделните пациенти в зависимост от комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се причинява от промени в ларинкса (стесняване, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лунообразно лице, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоидна форма на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18, 5.19) . Ушите са деформирани и разположени ниско. В допълнение, вродени сърдечни дефекти и някои

Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "котешкия плач" (микроцефалия, лунообразно лице, епикантус, хипертелоризъм, широк плосък носов мост, ниско поставени уши)

Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдрома на „плачещата котка“.

други вътрешни органи, промени мускулно-скелетна система(синдактилия на ходилата, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Открива се мускулна хипотония и понякога диастаза на мускулите на правия коремен мускул.

Тежестта на отделните признаци и клиничната картина като цяло се променят с възрастта. Така „котешкият плач“, мускулната хипотония, луновидното лице изчезват почти напълно с възрастта, а микроцефалията се разкрива по-ясно, психомоторното недоразвитие и страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите със синдром на 5p зависи от тежестта на вродените дефекти на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото на медицинско обслужване и ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има отделни описания на пациенти на възраст над 50 години.

Във всички случаи на пациентите и техните родители се показва цитогенетично изследване, тъй като един от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини делеция на региона

5р15.1-15.2.

Синдром на Wolf-Hirschhorn (частична монозомия 4p-)

Причинява се от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirschhorn се проявява с множество вродени дефекти, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се отбелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Wolf-Hirschhorn имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, клюнен нос, хипертелоризъм, епикантус, анормални ушни миди (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоидна форма на очите, малки

Ориз. 5.20.Деца със синдром на Волф-Хиршхорн (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни пини, страбизъм, микрогения, птоза)

реплика уста, хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на стъпалото и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).

Жизнеността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.

Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В приблизително 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, докато родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи са причинени от транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.

Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на ражданията на деца със синдром на Wolf-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).

Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9 (9p+)

Това е най-честата форма на частична тризомия (публикувани са около 200 съобщения за такива пациенти).

Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоидна форма на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, увиснали ъгли на устата, ниско поставени изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.

Други вродени аномалии, общи за всички хромозомни заболявания, са по-редки: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.

Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена (средното телесно тегло на новородените е 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.

Цитогенетиката на 9p+ синдрома е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирани транслокации (фамилни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p.

Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени уши, дебели устни, къс врат): а - 3-годишно дете; b - жена на 21 години

Клиничните прояви на синдрома са еднакви за различните цитогенетични варианти, което е разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени за част от късото рамо на хромозома 9.

Синдроми, причинени от микроструктурни аберации на хромозомите

Тази група включва синдроми, причинени от незначителни, до 5 милиона bp, делеции или дублирания на строго определени участъци от хромозоми. Съответно те се наричат ​​синдроми на микроделеция и микродупликация. Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но по-късно, с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярна цитогенетика), е установена истинската етиология на тези заболявания. Използвайки CGH върху микрочипове, стана възможно да се открият делеции и дублирания на хромозоми, простиращи се до един ген със съседни региони, което направи възможно не само значително разширяване на списъка на синдромите на микроделеция и микродупликация, но и доближаване до

разбиране на генофенотипните корелации при пациенти с микроструктурни хромозомни аберации.

Чрез примера за дешифриране на механизмите на развитие на тези синдроми може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ и молекулярно-генетичните методи в клиничната цитогенетика. Това дава възможност да се дешифрира природата на неизяснени досега наследствени заболявания, както и да се изяснят функционалните зависимости между гените. Очевидно е, че развитието на синдроми на микроделеция и микродупликация се основава на промени в дозировката на гена в хромозомната област, засегната от пренареждането. Все още обаче не е установено какво точно е в основата на формирането на повечето от тези синдроми - липсата на специфичен структурен ген или по-разширена област, съдържаща няколко гена. Заболявания, които възникват в резултат на микроделеции на хромозомна област, съдържаща няколко генни локуса, се предполага, че се наричат ​​синдроми на съседни гени. За формирането на клиничната картина на тази група заболявания е фундаментално важно отсъствието на продукта на няколко гена, засегнати от микроделеция. По своята същност синдромите на съседни гени са на границата между менделските моногенни заболявания и хромозомните заболявания (фиг. 5.22).

Ориз. 5.22.Размерът на геномните пренареждания при различни видове генетични заболявания. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Архитектура на генома, пренареждания и геномни нарушения // Тенденции в генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичен пример за такова заболяване е синдромът на Prader-Willi, който възниква в резултат на микроделеция от 4 милиона bp. в областта q11-q13 на хромозома 15 от бащин произход. Микроделецията при синдрома на Prader-Willi засяга 12 отпечатани гена (SNRPN, NDN, MAGEL2и редица други), които обикновено се експресират само от бащината хромозома.

Също така остава неясно как състоянието на локуса на хомоложната хромозома влияе върху клиничната проява на синдромите на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез инактивиране на туморни супресори (ретинобластом, тумор на Wilms), клиниката на други синдроми се причинява не само от делеции като такива, но и от феномена на хромозомния импринтинг и унипарентални дисомии (Prader-Willi синдроми на Ангелман, Беквит-Видеман). Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. Таблица 5.8 предоставя примери за някои синдроми, причинени от микроделеции или микродупликации на малки фрагменти от хромозоми.

Таблица 5.8.Обща информация за синдромите, причинени от микроделеции или микродупликации на хромозомни области

Продължение на таблица 5.8

Край на таблица 5.8

Повечето синдроми на микроделеция/микродупликация са редки (1:50 000-100 000 раждания). Клиничната им картина обикновено е ясна. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, поради прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини

Ориз. 5.23.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози

Ориз. 5.24.Момче със синдром на Прадер-Уили

Ориз. 5.25.Момиче със синдром на Ангелман

Ориз. 5.26.Дете със синдром на DiGeorge

родители на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.

Ориз. 5.27.Напречни прорези на ушната мида - типичен симптомсъс синдром на Beckwith-Wiedemann (обозначен със стрелка)

Клиничните прояви на синдромите варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителския произход на микрореорганизацията - дали е наследена от бащата или от майката. В последния случай говорим за импринтинг на хромозомно ниво. Този феномен е открит по време на цитогенетично изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая се наблюдава микроделеция в хромозома 15 (секция q11-q13). Само молекулярните цитогенетични методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.8). Областта q11-q13 на хромозома 15 дава толкова изразен ефект

импринтинг, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.28) или мутации с импринтинг ефект.

Както може да се види на фиг. 5.28, дисомия на майчина хромозома 15 причинява синдром на Prader-Willi (тъй като липсва q11-q13 областта на бащината хромозома). Същият ефект се постига чрез делеция на същия регион или мутация в бащината хромозома с нормален (двоен родител) кариотип. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Ангелман.

По-подробна информация за архитектурата на генома и наследствените заболявания, причинени от микроструктурни аномалии на хромозомите, можете да намерите в едноименната статия на S.A. Назаренко на компактдиск.

Ориз. 5.28.Три класа мутации при синдрома на Prader-Willi (PWS) и Angelman (SA): M - майка; О - баща; URD - еднородителска дисомия

ФАКТОРИ ЗА ПОВИШЕН РИСК ОТ РАЖДАНЕ НА ДЕЦА С ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) се случва спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Въпреки това действителните причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.

Тествани са много хипотези за неразминаване на хромозомите (сезонност, раса-етническа принадлежност, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, натрупване в семейството, лечение на майки с лекарства, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболявания при жените ). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не може да се изключи генетична предразположеност към заболяването. Въпреки че повечето случаи на неразпадане на хромозомите при хората са спорадични, може да се предположи, че това е генетично обусловено до известна степен. Това се доказва от следните факти:

Потомството с тризомия се появява многократно при едни и същи жени с честота най-малко 1%;

Роднините на пробанд с тризомия 21 или други анеуплоидии имат леко повишен риск от раждане на дете с анеуплоидия;

Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;

Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от предвидената от честотата на отделните анеуплоидии.

Биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, включват възрастта на майката, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.9, Фиг. 5.29). Както се вижда от табл. 5.9, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване, причинено от анеуплоидия, постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост се проявява най-ясно при тризо-

Ориз. 5.29.Зависимост на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката: 1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през втория триместър; 3 - Синдром на Даун през втория триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените

mii 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.

Таблица 5.9.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката

На фиг. Фигура 5.29 показва, че честотата на спонтанните аборти също нараства с възрастта, която до 45-годишна възраст нараства 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти са до голяма степен причинени (до 40-45%) от хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.

Факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители бяха обсъдени по-горе. По същество от многото предполагаеми фактори само два са важни за планирането на бременността или по-скоро са строги показания за пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.

Цитогенетичните изследвания при семейни двойки ни позволяват да идентифицираме кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенни хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава Носителят на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично с транслокации).

места 13/13, 21/21), или раждането на деца със синдром на Патау (13/13) или синдром на Даун (21/21).

За да се изчисли рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване в случай на анормален кариотип при родителите, бяха съставени емпирични таблици на риска. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към поставяне на диагноза в ембриона или плода.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

Изохромозоми

Отпечатване на хромозомно ниво Изодизомия

История на откриването на хромозомни заболявания

Класификация на хромозомните заболявания

Пръстенови хромозоми

Корелация на фено- и кариотип

Микроделеционни синдроми

Общи клинични характеристики на хромозомните заболявания

Еднородителски дисомии

Патогенеза на хромозомните заболявания

Показания за цитогенетична диагностика

Робъртсънови транслокации

Балансирани реципрочни транслокации

Видове хромозомни и геномни мутации

Рискови фактори за хромозомни заболявания

Хромозомни аномалии и спонтанни аборти

Частични монозомии

Частични тризомии

Честота на хромозомните заболявания

Ефекти от хромозомни аномалии

Баранов V.S., Кузнецова T.V.Цитогенетика на ембрионалното развитие на човека: научни и практически аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 стр.

Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране: атлас-справочник. - 3-то изд., доп. и обработени - М .: Т-во научни публикации KMK; Авторска академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А.Хромозомна променливост и човешко развитие. - Томск: Томско издателство държавен университет, 1993. -

200 s.

Прокофиева-Белговская А.А.Основи на човешката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузирев В.П., Степанов В.А.Патологична анатомия на човешкия геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: Висше училище, 1991. - 247 с.

Курсова работа

по човешка цитогенетика по темата:

"ТРИЗОМИЯ И ПРИЧИНИ ЗА ТЯХНАТА ПОЯВА"

ВЪВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

ГЛАВА 2. КЛИНИЧНИ И ГЕНЕТИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ТРИЗОМИЯТА

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

ГЛАВА 3. СИНДРОМ НА ЕДУАРДС – ТРИЗОМИЯ

ГЛАВА 4. СИНДРОМ НА ПАТАУ – ТРИЗОМИЯ

ГЛАВА 5. СИНДРОМ НА ВАРКАНИ – ТРИЗОМИЯ

ГЛАВА 6. ТРИЗОМИЯ X (47, XXX)

СПИСЪК НА ИЗПОЛЗВАНАТА ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

Един от най-актуалните проблеми на съвременната медицинска генетика е определянето на етиологията и патогенезата на наследствените заболявания. Цитогенетичните и молекулярните изследвания имат висока диагностична информативност и стойност при решаването на този проблем, тъй като хромозомните аномалии се срещат с честота от 4 до 34% при различни наследствени синдроми.

Хромозомни синдроми - голяма група патологични състояниявъзникващи в резултат на аномалия в броя и/или структурата на човешките хромозоми. Клиничните прояви на хромозомни нарушения се наблюдават от раждането и нямат прогресивен ход, поради което е по-правилно тези състояния да се наричат ​​синдроми, а не болести.

Честотата на хромозомните синдроми е 5-7 на 1000 новородени. Хромозомните аномалии се срещат доста често както в зародишните, така и в соматичните човешки клетки.

Работата разглежда наследствени синдроми, причинени от числени мутации на хромозоми - тризомия (тризомия 21 - синдром на Даун, тризомия 18 - синдром на Едуардс, тризомия 13 - синдром на Патау, тризомия 8 - синдром на Варкани, тризомия X 947, XXX).

Целта на работата е: да се проучат цитогенетичните и клинични прояви на тризомии, възможни рискове и диагностични методи.

причина проявление тризомия човек

ГЛАВА 1 ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

Анеуплоидията (на старогръцки ἀν- - отрицателен префикс + εὖ - напълно + πλόος - опит + εἶδος - вид) е наследствена промяна, при която броят на хромозомите в клетките не е кратен на основния набор. Може да се изрази, например, в присъствието на допълнителна хромозома (n + 1, 2n + 1 и т.н.) или в липсата на каквато и да е хромозома (n - 1, 2n - 1 и т.н.). Анеуплоидия може да възникне, ако хомоложните хромозоми на една или повече двойки не се разделят по време на анафаза I на мейозата.

В този случай и двата члена на двойката са насочени към един и същ полюс на клетката и след това мейозата води до образуването на гамети, съдържащи една или повече хромозоми повече или по-малко от нормалното. Това явление е известно като недизюнкция.

Когато гамета с липсваща или допълнителна хромозома се слее с нормална хаплоидна гамета, се образува зигота с нечетен брой хромозоми: вместо всеки два хомолога, такава зигота може да има три или само един.

Зигота с по-малко от нормалния диплоиден брой автозоми обикновено не се развива, но зиготи с допълнителни хромозоми понякога могат да се развият. Но от такива зиготи в повечето случаи се развиват индивиди с изразени аномалии.

Форми на анеуплоидия:

Монозомия- е наличието само на една от двойка хомоложни хромозоми. Пример за монозомия при хората е синдромът на Търнър, който се характеризира с наличието само на една полова (X) хромозома. Генотипът на такъв човек е X0, полът е женски. Такива жени нямат обичайните вторични полови белези и се характеризират с нисък ръст и близки зърна. Поява сред населението Западна Европае 0,03%.

В случай на голяма делеция на хромозома, това понякога се нарича частична монозомия, като синдром на Cri de Cat.

Тризомия- Тризомията е появата на допълнителна хромозома в кариотипа. Най-известният пример за тризомия е синдромът на Даун, често наричан тризомия 21. Тризомията на хромозома 13 води до синдром на Патау, а тризомията на хромозома 18 води до синдром на Едуардс. Всички посочени тризомии са автозомни. Други автозомни тризомици не са жизнеспособни, умират in utero и, очевидно, се губят под формата на спонтанни аборти. Индивидите с допълнителни полови хромозоми са жизнеспособни. Освен това, клиничните прояви на допълнителни X или Y хромозоми могат да бъдат доста фини.

Други случаи на автозомно недизюнкция:

Спонтанен аборт с тризомия 16

Тризомия 9 Тризомия 8 (синдром на Варкани).

Случаи на неразпадане на половите хромозоми:

XXX (жени без фенотипни характеристики, 75% имат умствена изостаналост различни степени, алалия. Често недостатъчно развитие на фоликулите в яйчниците, преждевременно безплодие и ранна менопауза (необходимо е наблюдение от ендокринолог). Носителите на XXX са фертилни, въпреки че рискът от спонтанни аборти и хромозомни аномалии в тяхното потомство е леко повишен в сравнение със средния; честота на поява 1:700)

XXY, синдром на Клайнфелтер (мъже с някои вторични женски полови белези; безплодни; тестисите са слабо развити, малко лицево окосмяване, понякога развиващи се млечни жлези; обикновено ниско нивоумствено развитие)

XYY: високи мъже с различни нива на умствено развитие.

Тетразомия и пентазомия

Тетразомията (4 хомоложни хромозоми вместо двойка в диплоиден набор) и пентазомията (5 вместо 2) са изключително редки. Примери за тетразомия и пентазомия при хора са кариотипове XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Като правило, с увеличаване на броя на "допълнителните" хромозоми, тежестта и тежестта на клиничните симптоми се увеличават.

Характерът и тежестта на клиничните симптоми на различни видове хромозомни пренареждания се определят от степента на нарушаване на генетичния баланс и, като следствие, хомеостазата в човешкото тяло. Могат да се отбележат само някои общи модели на клиничните прояви на хромозомните синдроми.

Липсата на хромозомен материал води до по-изразени клинични прояви, отколкото неговият излишък. Частичните монозомии (делеции) в определени региони на хромозомите са придружени от по-тежки клинични прояви от частичните тризомии (дупликации), което се дължи на загубата на редица гени, необходими за клетъчния растеж и диференциация. В този случай структурните и количествените пренареждания на хромозомите, в които са локализирани гените, експресирани в ранната ембриогенеза, често са смъртоносни и се откриват при аборти и мъртвородени. Пълните монозомии на автозоми, както и тризомии на хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 водят до смъртта на ембриона в ранен стадий на развитие. Най-често срещаните тризомии са на хромозоми 8, 13, 18 и 21.

По-голямата част от хромозомните синдроми, причинени от аномалии на аугозоми, се характеризират с пренатално недохранване (ниско тегло на детето по време на пълна бременност), малформации на два или повече органи и системи, както и забавяне на скоростта на ранното психомоторно развитие, умствена изостаналост и намаляване на физическото развитие на детето. При деца с хромозомна патология често се открива увеличаване на броя на така наречените стигми на дизембриогенезата или незначителни аномалии в развитието. В случай на наличие на пет или повече такива стигми, те говорят за повишаване на прага на стигматизация на човек. Стигмите на дизембриогенезата включват наличието на сандаловидна междина между първия и втория пръст, диастема (увеличаване на разстоянието между предните резци), цепнатина на върха на носа и др.

Аномалиите на половите хромозоми, за разлика от авгозомните синдроми, не се характеризират с наличие на изразен интелектуален дефицит, някои пациенти имат нормално или дори над средното умствено развитие. Повечето пациенти с аномалии на половите хромозоми изпитват безплодие и спонтанен аборт. Трябва да се отбележи, че безплодието и спонтанният аборт поради аномалии на половите хромозоми и аугозоми имат различни причини. В случай на автозомни аномалии, прекъсването на бременността често се причинява от наличието на хромозомни пренареждания, които са несъвместими с нормалното ембрионално развитие, или елиминирането на зиготи, ембриони и фетуси, които са небалансирани в хромозомния материал. При аномалии на половите хромозоми в повечето случаи бременността и бременността са невъзможни поради аномалии на спермата или аплазия или тежка хипоплазия както на външните, така и на вътрешните полови органи. Като цяло аномалиите на половите хромозоми водят до по-малко тежки клинични симптоми, отколкото автозомните аномалии.

Тежестта на клиничните прояви зависи от съотношението на нормалните и анормалните клетъчни клонове.

Пълните форми на хромозомни аномалии се характеризират с по-тежки клинични прояви от мозаечните.

По този начин, като се вземат предвид всички клинични, генетични и генеалогични данни на пациенти с хромозомни синдроми, показанията за изследване на кариотипа при деца и възрастни са следните:

Ниско тегло на новороденото по време на доносена бременност;

Вродени малформации на два или повече органи и системи;

Вродени малформации на два или повече органи и системи в комбинация с олигофрения;

Недиференцирана олигофрения;

Безплодие и повтарящи се спонтанни аборти;

Наличието на балансирано хромозомно пренареждане в родителите или братята и сестрите на пробандите.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧНИ И ГЕНЕТИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ТРИЗОМИЯТА

Най-честият тип количествени хромозомни аномалии са тризомия и тетразомия в една от двойките. При живородени най-често срещаните тризомии са автозоми 8, 9, 13, 18, 21 и 22. Когато се появи тризомия в други автозоми (особено големи метацентрични и субметацентрични), ембрионът не е жизнеспособен и умира в ранните етапи на вътрематочно развитие. Монозомиите за всички автозоми също имат летален ефект.

Има два онтогенетични варианта на тризомия: транслокация и редовна. Първият вариант рядко действа като етиологичен фактор и представлява не повече от 5% от всички случаи на автозомна тризомия. Варианти на транслокация на синдроми на хромозомна тризомия могат да се появят в потомците на носители на балансирани хромозомни пренареждания (най-често Робъртсън или реципрочни транслокации и инверсии), а също така да се появят denovo.

Останалите 95% от случаите на автозомна тризомия са представени от редовна тризомия. Има две основни форми на редовни тризомии: пълна и мозаечна. В преобладаващата част от случаите (до 98%) се откриват пълни форми, чиято поява може да бъде причинена както от гаметични мутации (неразпадане или анафазно изоставане на хромозома по време на мейотичното делене на една единствена гамета), така и от наличието на на балансирани хромозомни пренареждания във всички клетки на родителите.

В редки случаи се получава наследяване на количествени хромозомни пренареждания от родители, които имат пълната форма на тризомия (например на X или 21 хромозома).

Мозаичните форми на тризомия представляват около 2% от всички случаи и се характеризират с различно съотношение на нормални и тризомични клетъчни клонове, което определя вариабилността на клиничните прояви.

Представяме основните клинични и цитогенетични характеристики на трите най-често срещани варианта на пълни автозомни тризомии при хора.

Обикновено тризомията възниква поради нарушение на дивергенцията на хомоложните хромозоми в анафазата на мейоза I. В резултат и двете хомоложни хромозоми се озовават в една дъщерна клетка и нито една от двувалентните хромозоми не се озовава във втората дъщерна клетка (като клетката се нарича нулизомична). Понякога обаче тризомията може да бъде резултат от нарушение на разделянето на сестрински хроматиди в мейоза II. В този случай две напълно идентични хромозоми попадат в една гамета, която, ако бъде оплодена от нормална сперма, ще даде тризомна зигота. Този тип хромозомна мутация, водеща до тризомия, се нарича хромозомно неразпадане. Разликите в резултатите от нарушения на хромозомната сегрегация при мейоза I и II са илюстрирани на фиг. 1. Автозомните тризомии възникват поради неразпадане на хромозомите, което се наблюдава главно при оогенезата, но автозомно неразпадане може да възникне и при сперматогенезата. Хромозомното неразпадане може да възникне и в ранните етапи на фрагментация на оплодената яйцеклетка. В този случай в тялото присъства клонинг на мутантни клетки, които могат да заемат по-голяма или по-малка част от органи и тъкани и понякога дават клинични прояви, подобни на тези, наблюдавани при обикновената тризомия.

Причините за неразпадането на хромозомите остават неясни. Известният факт за връзката между неразпадането на хромозомите (особено хромозома 21) и възрастта на майката все още няма недвусмислено тълкуване. Някои изследователи смятат, че това може да се дължи на значителен период от време между конюгирането на хромозомите и образуването на хиазми, които се появяват в женския плод, т.е. доста рано и с хромозомна дивергенция при диакинеза, наблюдавана при жени в детеродна възраст. Последствие от стареенето на ооцитите може да бъде нарушаване на образуването на вретено и други нарушения в механизмите на завършване на мейоза I. Версията за липсата на образуване на хиазми в мейоза I при женски фетуси, които са необходими за последващото нормално хромозомно разделение, също се разглежда.

Неразминаване в мейозата Неразпадане при мейозата II

Ориз. 1. Мейотична недизюнкция

ГЛАВА 3. ТРИЗОМИЯ НА ХРОМОЗОМА 21 ИЛИ СИНДРОМ НА ДАУН

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

Най-честата от тризомиите и като цяло едно от най-често срещаните наследствени заболявания е тризомия 21 или синдром на Даун. Цитогенетичната природа на синдрома на Даун е установена от J. Lejeune през 1959 г. Синдромът се среща със средна честота от 1 на 700 живородени деца, но честотата на синдрома зависи от възрастта на майките и нараства с нейното нарастване. При жените над 45-годишна възраст раждаемостта на пациенти със синдром на Даун достига 4%.

Цитогенетичните причини за синдрома на Даун са редовна тризомия - 95%, транслокации на хромозома 21 към други хромозоми - 3% и мозаицизъм - 2%. Молекулярна генетикаПроучванията идентифицират критичен регион на хромозома 21, отговорен за основните клинични прояви на синдрома на Даун, -21q22.

Синдромът на Даун също може да бъде причинен от Робъртсънова транслокация. Ако са включени хромозоми 21 и 14, което често се случва, резултатът може да бъде зигота с тризомия 21, което ще доведе до раждането на дете със синдром на Даун. За Робъртсънови транслокации, включващи хромозома 21, рискът от раждане на такова дете е 13%, ако носителят на транслокацията е майката, и 3%, ако носителят е бащата. Трябва постоянно да се има предвид възможността за раждане на дете с болест на Даун от родители с Робертсонова транслокация, която включва хромозома 2/, тъй като рискът от повторно раждане на засегнато дете е различен при редовна тризомия 21, причинена чрез неразпадане на хромозоми и тризомия 21, свързана с носител, поради Робъртсънова транслокация от един от родителите. В случай, че Робъртсъновата транслокация е резултат от сливане на дългите рамена на хромозома 21, всички гамети ще бъдат небалансирани: 50% ще имат две хромозоми 21 и 50% ще бъдат нулизомни на хромозома 21. В семейство, в което един от родителите е носител на такава транслокация, всички деца ще имат синдром на Даун.

Рискът от рецидив при нормална тризомия 21 е приблизително 1:100 и зависи от възрастта на майката. При фамилна транслокация нивата на риск варират от 1 до 3%, ако носителят на транслокацията е бащата, и от 10 до 15%, ако носителят на транслокацията е майката. Както вече беше отбелязано, в редки случаи на транслокация на 21q21q рискът от рецидив е 100%.

Ориз. 2 Схематично представяне на кариотипа на мъж, страдащ от синдрома на Даун. Неразпадането на хромозомите G21 в една от гаметите води до тризомия на тази хромозома

По този начин цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (94-95%) са случаи на проста пълна тризомия 21 като следствие от неразпадане на хромозома в мейозата. Нещо повече, майчиният принос на недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 80%, а бащиният принос е само 20%. Причините за тази разлика са неясни Малка (около 2%) част от децата със синдром на Даун имат мозаечни форми (47+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите със синдром на Даун имат транслокационна форма на гризомия, подобна на Робертсонови транслокации между акроцентрици (D/21 и G/21). Почти 50% от формите на транслокация са наследени от родители носители и 50% са транслокации, възникнали от denovo.

Съотношението момчета към момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1.

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800 и няма времеви, етнически или географски различия между родителите на същата възраст. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, на 45-годишна възраст е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (преди 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на честотата на ражданията на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на жените, раждащи по възраст (делът на жените, раждащи след 30-35 години, сред всички раждащи) . Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Поради намаляването наполовина на жените, раждащи след 35 години, през последните 15 години в Беларус и Русия броят на децата със синдром на Даун е намалял със 17-20%. Увеличаването на честотата с увеличаване на възрастта на майката е известно, но в същото време е необходимо да се разбере, че по-голямата част от децата със синдром на Даун се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастната група.

Ориз. 3 Зависимост на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва „групирането“ на ражданията на деца със синдром на Даун в определени периоди от време в някои страни (градове, провинции).

Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразделяне на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Клиничните симптоми на синдрома на Даун са разнообразни: те включват вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др.

Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерена пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много симптоми на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом за не по-малко от

Ориз. 4 Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и епикантус с отворена уста, хипертелоризъм, широк мост на носа, страбизъм)

90% от случаите. Краниофациалните дисморфии включват монголоидна форма на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна е наричан монголоидизъм), кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език, брахицефалия и деформирани уши (фиг. 4).

Трите фигури показват снимки на деца на различна възраст и всички имат характерни черти и признаци на дизембриогенеза.

Характерна е мускулна хипотония, съчетана със ставна отпуснатост (фиг. 5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, характерни промени в дерматоглифите (четири пръста или „маймуна“, гънка в дланта - фиг. 5.6, две кожни гънки вместо три на малкия пръст, високо положение на трирадиуса и др. .). Стомашно-чревните дефекти са редки. Честотата на всеки симптом в 100% от случаите, с изключение на ниския ръст, не е отбелязана. В табл Фигури 5.2 и 5.3 представят честотата на външните признаци на синдрома на Даун и основните вродени малформации на вътрешните органи.

Диагнозата на синдрома на Даун се поставя въз основа на честотата на комбинация от няколко симптома (Таблици 1 и 2). Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от които надеждно показва синдром на Даун: 1) сплескване на лицевия профил (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоидна форма на очите (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) отпуснатост на ставите (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) уши (40%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) флексионна гънка на четири пръста (напречна линия) на дланта (40%). Голямо значениеза диагностика е динамиката на физическото и психическото развитие на детето. При синдрома на Даун и двете се забавят. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Забавянето на умственото развитие достига слабоумие, ако не се използват специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни и търпеливи, когато учат. IQ (10) варира в широки граници при децата (от 25 до 75). Реакцията на децата със синдром на Даун към факторите на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство храносмилателни ензими, ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Имат липса на телесно тегло и тежък дефицит на витамини.

Таблица 1. Най-често срещаните външни признаци на синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с допълнителни)

Заместник и знак	Честота, % от общия брой пациенти
Мозъчен череп и лице	98,3
Брахицефалия	81,1
Монголоиден участък на палпебралните фисури	79,8
Епикантус	51,4
Плосък назален мост	65,9
Тясно небце	58,8
Голям изпъкнал език	9
Деформирани уши	43,2
Мускулно-скелетна. система, крайници	100,0
Нисък ръст	100,0
Деформация на гръдния кош	26,9
Къси и широки четки	64,4
Клинодактилия на малкия пръст	56,3
Съкратен средна фаланга V пръст на ръката с една флексионна гънка	?
Гънка с четири пръста на дланта	40,0
Процеп във формата на сандал	?
очи	72,1
Брушфилд петна	68,4
Катаракта	32,2
Страбизъм	9

Таблица 2. Основни вродени малформации на вътрешните органи при синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с допълнения)

Вродените дефекти на вътрешните органи и намалената годност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години.

Последица от променен имунитет и недостатъчност на възстановителните системи (за увредена ДНК) е левкемия, често срещана при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм и други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване при деца е показано както при съмнение за синдром на Даун, така и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца на родители и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва преки препоръки за планиране на бременност при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като свързаният с възрастта риск остава доста нисък, особено като се вземат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството сред пациентите често се причинява от формата на комуникация за синдрома на Даун при дете. Диагнозата на синдрома на Даун въз основа на фенотипни характеристики обикновено може да се постави веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите си поне за подозренията си възможно най-скоро след раждането. Не е практично да се информират напълно родителите на дете със синдром на Даун веднага след раждането. Трябва да предоставите достатъчно информация, за да отговорите на непосредствените им въпроси и да ги подкрепите до деня, когато е възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения между съпрузите и описание на тестовете и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родителите поне частично се възстановят от стреса на раждането, обикновено в рамките на 1 ден. До този момент те имат набор от въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. На тази среща са поканени и двамата родители. През този период е твърде рано да се натоварват родителите с цялата информация за болестта, тъй като тези нови и сложни концепции изискват време за осмисляне.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като „той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Важно е да се отбележи, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храненето трябва да е пълноценно. Необходими са внимателни грижи за болно дете и защита от вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейства.

ГЛАВА 3. СИНДРОМ НА ЕДУАРДС – ТРИЗОМИЯ 18

Цитогенетичните изследвания обикновено разкриват редовна тризомия 18. Както при синдрома на Даун, има връзка между честотата на тризомия 18 и възрастта на майката. В повечето случаи допълнителната хромозома е от майчин произход. Около 10% от тризомия 18 са причинени от мозаицизъм или небалансирани пренареждания, най-често Робертсонови транслокации.

Ориз. 7 кариотип тризомия 18

Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс е 1:5000-1:7000 новородени. Съотношението момчета и момичета е 1:3. Все още не са ясни причините за преобладаването на болните момичета.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие по време на пълната продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 8-9 показват дефектите в развитието, характерни за синдрома на Едуардс. На първо място, това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталните органи.

Ориз. 8 Новородено с Фиг. 9 Характеристика на синдрома на Едуардс. Синдром на Едуардс Изпъкнал тил; позиция на микрогениалните пръсти; флексорна (възраст на детето 2 месеца) позиция на ръката

Черепът е с долихоцефална форма; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушите са деформирани и ниско поставени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно развито стъпало (петата изпъква и увисва), първият пръст е по-къс от втория. Спина бифида и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Едуардс).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс се проявяват само частично при всеки пациент. Честотата на отделните вродени дефекти е дадена в табл. 3.

Таблица3. Основни вродени дефекти при синдрома на Едуардс (според G.I. Lazyuk)

Засегната система и дефект (знак)	Относителна честота, %
Мозъчен череп и лице	100,0
микрогения	96,6
	95,6
долихоцефалия	89,8
високо небце	78,1
цепнато небце	15,5
микростомия	71,3
Мускулно-скелетна система	98,1
флексорна позиция на ръцете	91,4
дистално местоположение на първия пръст на ръката	28,6
хипоплазия и аплазия на първия пръст	13,6
къс и широк първи пръст	79,6
люлеещ се крак	76,2
кожна синдактилия на краката	49,5
плоскостъпие	34,9
къса гръдна кост	76,2
ЦНС	20,4
хипоплазия и аплазия на corpus callosum	8,2
хипоплазия на малкия мозък	6,8
Очи (микрофталмия)	13,6
Сърдечно-съдовата система	90,8
дефекти на камерната преграда	77,2
	65,4
дефекти на междупредсърдната преграда	25,2
включително включените в комбинираните дефекти	23,8
аплазия на едно платно на белодробната клапа	18,4
аплазия на едно платно на аортната клапа	15,5
Храносмилателни органи	54,9
Дивертикул на Мекел	30,6
непълна ротация на червата	16,5
атрезия на хранопровода	9,7
атрезия на жлъчния мехур и жлъчните пътища	6,8
ектопична панкреатична тъкан	6.8
Пикочна система	56.9
сливане на бъбреците	27,2
удвояване на бъбреците и уретера	14.6
кисти на бъбреците	12,6
хидро- и мегалоуретер	9,7
Гениталиите	43,5
крипторхизъм	28,6
хипоспадия	9,7
хипертрофия на клитора	16,6

Както се вижда от табл. 3, най-значимите при диагностицирането на синдрома на Едуардс са промените в черепа и лицето, опорно-двигателния апарат и малформациите на сърдечно-съдовата система.

Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% - преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна непроходимост, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патологичната диференциална диагноза на синдрома на Edwards е сложна. Във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Диагнозата на синдрома на Едуардс е особено трудна по време на бременност, въпреки наличието на такъв ефективен метод за диагностициране на аномалии на плода като ултразвук. Косвени признаци според ултразвукови данни, показващи синдром на Едуардс в плода, могат да бъдат малък размер на плацентата, недоразвитие или липса на една от пъпните артерии в пъпната връв. В ранните етапи ултразвукът не открива никакви груби аномалии в развитието в случай на синдром на Едуардс. Поради този набор от диагностични трудности обикновено не възниква въпросът за навременното прекъсване на бременността и жените носят такива деца до термина. Няма лек за синдрома на Едуардс.

ГЛАВА 4. СИНДРОМ НА ПАТАУ – ТРИЗОМИЯ 13

Синдромът на Патау е идентифициран като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на генетично изследване, проведено при деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Патау сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Цигогенетичните варианти на този синдром са както следва. Проста пълна тризомия 13 като последица от неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от тип D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологична картина на прости тризомични и транслокационни форми не се различават.

Ориз. 10 Кариотипна тризомия 13

Съотношението между половете при синдрома на Патау е близо до 1:1. Децата със синдром на Патау се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с леко недоносеност ( среден срокбременност 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите на синдром на Патау.

Синдромът на Patau се характеризира с множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 11).

Това е патогенетично обединена група от ранни (и следователно тежки) нарушения на образуването на мозъка, очните ябълки, мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена, често се среща и тригоноцефалия. Челото е наклонено, ниско; очните фисури са тесни, моста на носа е хлътнал, ушите са ниски и деформирани.

Типичен признак на синдрома на Патау е цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти на преградата на сърцето, непълна ротация на червата, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (обикновено двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различни симптоми при деца със синдром на Patau е представена в таблица. 4.

Ориз. 11 Новородено със синдром на Патау. Тригоноцефалия (b); двустранна цепка на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) уши; микрогения (а); флексорна позиция на ръцете

Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни дефекти в развитието. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Патау умират през първите седмици или месеци (95% преди първата година). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от децата) и дори до 10 години (2-3% от децата).

Таблица4. Основни вродени дефекти при синдрома на Патау (според G.I. Lazyuk)

Засегната система и зам	Относителна честота, %
Лице и мозъчен череп	96,5
ниско разположени и/или деформирани уши	80,7
цепнатина на устната и небцето	68,7
включително само небцето	10,0
микрогения	32,8
дефект на скалпа	30,8
Мускулно-скелетна система	92,6
полидактилия на ръцете	49,0
полидактилия на краката	35,7
флексорна позиция на ръцете	44,4
люлеещ се крак	30,3
ЦНС	83,3
ариненцефалия	63,4
включително холопрозенцефалия	14,5
микроцефалия	58,7
аплазия и хипоплазия на corpus callosum	19,3
хипоплазия на малкия мозък	18,6
включително хипоплазия и аплазия на червея	11,7
аплазия и хипоплазия зрителни нервии трактати	17,2
очна ябълка	77,1
микрофталмия	70,5
Колобома на ириса	35,3
катаракта	25,9
анофталмия	7,5
Сърдечно-съдовата система	79,4
дефект на камерната преграда	49,3
включително компонент на комбиниран дефект	44,8

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги имат дълбок идиотизъм.

ГЛАВА 5 СИНДРОМ НА ВАРКАНИ – ТРИЗОМИЯ 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично е установен мозаицизъм за хромозома от група С или О, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Те често се срещат в пренатално мъртви ембриони и фетуси. При новородените тризомия 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават засегнатите момчета (съотношението момчета към момичета е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) се отнасят за мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в тесен смисъл не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Ориз. 12 Тризомия 8 (мозаицизъм). Обърната долна устна; епикантус; необичайно ухо

Тризомия 8 е резултат от нова мутация (хромозомно неразделяне) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация по време на гаметогенезата. Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници. Причините за такива вариации са неизвестни. Не е открита корелация между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка

Заболяването се характеризира най-вече с отклонения в структурата на лицето, дефекти на опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 12-14). Клиничният преглед разкрива изпъкнало чело, страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнато), дебели устни, обърната долна устна, големи уши с дебели лобове, ставни контрактури, камптодактилия, пателарна аплазия , дълбоки бразди между интердигиталните подложки, четирицифрена гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива гръбначни аномалии (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра. В табл Таблица 5.6 предоставя обобщени данни за честотата на отделните симптоми (или дефекти) с тризомия 8.

Новородените изпитват от 5 до 15 симптома или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, нови промени в скелета (кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене).

Няма специфични методи за лечение. Оперативните интервенции се извършват по жизнени показания.

Таблица4. Основните признаци на тризомия 8 (според G.I. Lazyuk)

заместник (знак)	Относителна честота, %
Умствена изостаналост	97,5
Изпъкнало чело	72,1
Характерно лице	83,6
Страбизъм	55,3
Епикантус	50,7
Високо небце (или цепнатина)	70,9
Обърната долна устна	80,4
Микрогнатия	79,2
Уши с аномалии на лоба	77,6
Къса и/или нагъната шия	57.9
Аномалии на скелета	90.7
Аномалии на ребрата	82.5
Контрактури	74,0
Камптодактилия	74,2
Дълги пръсти	71,4
Клинодактилия	61,4
Сколиоза	74,0
Тесни рамене	64,1
Тесен таз	76,3
Аплазия (хипоплазия) на патела	60,7
Аномалии на тазобедрената става	62,5
Аномалии в местоположението на пръстите на краката	84,1
Дълбоки бразди между интердигиталните подложки	85,5
Плоскостъпие	32,2
Ингвинална херния	51,0
Крипторхизъм	73,2

ГЛАВА 6 ТРИЗОМИЯ X (47, XXX)

Тризомия-X. Тризомията X е описана за първи път от P. Jacobs et al. през 1959 г. Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1:1000 (0,1%), а сред умствено изостаналите - 0,59%. Жените с кариотип 47, XXX в пълен или мозаечен вариант като цяло имат нормално физическо и психическо развитие. Най-често такива лица се идентифицират случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х-хромозоми са хетерохроматинизирани (две полови хроматинови тела) и само една, както при нормална жена, функционира. Допълнителна X хромозома удвоява риска от развитие на психоза с възрастта. Като правило, жена с XXX кариотип няма отклонения в сексуалното развитие, такива индивиди имат нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и спонтанни аборти е повишен. Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с тризомия X изпитват репродуктивна дисфункция (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните гениталии (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, не са изразени значително и следователно не служат като причина жените да посетят лекар.

Рискът от раждане на дете с тризомия X е повишен при по-възрастните майки. За фертилни жени с кариотип 47,XXX рискът от раждане на дете със същия кариотип е нисък. Изглежда, че има защитен механизъм, който предотвратява образуването или оцеляването на анеуплоидни гамети или зиготи.

Варианти на синдром на Х-полизомия без Y хромозома с номер по-голям от 3 са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми степента на отклонение от нормата се увеличава. При жени с тетра- и пентазомия са описани отклонения в умственото развитие, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи, но жените с тетразомия на X хромозомата имат потомство.

Ориз. 16 Кариотип на жена със синдром на тризомия X

ИЗВОДИ

· В представената работа са разгледани тризомични синдроми: синдром на Даун - тризомия 21, синдром на Едуардс - тризомия 18, синдром на Патау - тризомия 13, синдром на Варкани - тризомия 8 и синдром на тризомия X. Описани са техните клинични и генетични прояви и възможните рискове.

· Сред новородените най-честата е тризомия 21 или синдром на Даун (2n + 1 = 47). Тази аномалия, кръстена на лекаря, който я описва за първи път през 1866 г., се причинява от неразделяне на хромозома 21.

· Тризомия 16 е често срещана при хората (повече от един процент от бременностите). Последицата от тази тризомия обаче е спонтанен аборт през първия триместър.

· Синдромът на Даун и подобни хромозомни аномалии са по-чести при деца, родени от по-възрастни жени. Точната причина за това е неизвестна, но изглежда има нещо общо с възрастта на яйцеклетките на майката.

· Синдром на Едуардс: цитогенетичното изследване обикновено разкрива редовна тризомия 18. Около 10% от тризомия 18 са причинени от мозаицизъм или небалансирани пренареждания, най-често Робертсонови транслокации.

· Синдром на Патау: проста пълна тризомия 13 като следствие от неразпадане на хромозомата при мейоза при един от родителите.

· Останалите случаи се дължат главно на предаването на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации.Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робертсонови транслокации), но те са изключително редки.

· Синдром на Варкани: клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Мозаицизмът на хромозома 8 се определя цитогенетично.

· Тризомия XXX синдром на жени без фенотипни характеристики, 75% имат различна степен на умствена изостаналост, алалия.

СПИСЪК НА ИЗПОЛЗВАНАТА ЛИТЕРАТУРА

1. Боков Н. П. Клинична генетика: Учебник. – 2-ро изд. преработен и допълнителни – М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002 – 448.: ил. – (XXI век)

2. Гинтер Е. К. Медицинска генетика: Учебник. – М.: Медицина, 2003 – 448 с.: ил. (Текст. лит. За студенти от медицински университети)

З. Генетика. Учебник за ВУЗ / Ред. Академик на Руската академия на медицинските науки В. И. Иванова. – М.: ICC “Akademkniga”, 2006. – 638 с.: ил.

4. Фогел Ф., Мотулски А. Човешка генетика: В 3 Т.: Пер. от английски – М.: Мир, 1989., ил.

5. Лимаренко М.П. Наследствени заболявания и вродени сърдечни дефекти при деца // Доктор. практика. – 2005. – № 5. – С. 4-7.

6. Шевченко V.A. Човешка генетика: учебник за университети / V.A. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинская. – М.: Владос, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N.. Обща и медицинска генетика. М.: Академия, 2003. 256c.

8. М.П. Лимаренко, Н.Г. Логвиненко, Т.В. Артюх Донецк национален медицински университет на името на. М. Горки „Атриовентрикуларната комуникация като най-честият вроден сърдечен дефект при деца със синдром на Даун.“ Режим на достъп: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. Н.А. Скрябин, Т.Д. Павлова, А.В. Алексеева, А.Н. Ноговицына, А.Л. Сухомясова „Информация за пациенти със синдроми, свързани с патология на половите хромозоми” 2007-2(18)-P.48-52. Режим на достъп: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Тиганов A.S. - Патология на умственото развитие. Синдроми, причинени от хромозомни аберации. Режим на достъп: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Скляренко Е. О. “Генетични заболявания: Синдром на Даун.” Режим на достъп: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Голям здравен справочник. Синдром на Едуардс. Режим на достъп: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Голям здравен справочник. Синдром на Патау. Режим на достъп: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Синдром на Даун (болест) (DS). Сайт "Биология на човека". Режим на достъп: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Тризомия 8. Клинична картина на тризомичен синдром 8. Основни признаци на тризомия 8. Режим на достъп: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Пълната последователност и генен каталог на човешка хромозома 21. Nature 405, 921-923 (2000). Режим на достъп: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Дерматоглифи при медицински разстройства. Springer-Verlag, Ню Йорк, 1976 г

ПРИЛОЖЕНИЕ

ДЕРМАТОГЛИФИ И СИНДРОМ

Ориз. 1 Дерматоглифи при синдром на Даун

1. Преобладаване на улнарни бримки на пръстите, често 10 бримки, високи бримки във формата на буквата L;

2. радиални бримки на 4-5 пръста;

3. големи улнарни бримки в областта на хипотенарната асоциация с (4);

4. високи аксиални трирадиуси;

5. повишена честота на тенарните модели;

7. намалена честота (поява) на модели на 4-та интердигитална подложка;

8. напречна посока на основните палмарни линии;

9. краят на основната палмарна линия "D" в поле 11 или по радиалния ръб на дланта;

10. Основната палмарна линия "C" образува примка на 3-та интердигитална подложка;

11. често липсата на основната палмарна линия "C" или нейната неуспешна версия (X);

12. единична флексионна гънка на дланта;

13. Сидни флексионна гънка;

14. Единична флексионна гънка на малкия пръст;

15. Фибуларна примка на ходилото;

16. конфигурация на тибиалната арка върху топката на големия пръст на крака; (изключително рядък признак е нормален);

17. дистална бримка с нисък брой (тясна бримка) на подложката на 1 пръст;

18. крака (обикновено тази примка има голям брой гребени);

19. дистална бримка на 4-та интердигитална подложка на крака;

20. миди дисоциация.

Ориз. 2 Дерматоглифи при синдром на Патау (тризомия 13)

1. Повишена честота на дъгите;

2. повишена честота на радиалните бримки;

3. повишена честота на модела на 3-та интердигитална подложка;

4. намалена честота на моделите на 4-та интердигитална подложка;

5. висок аксиален трирадиус на дланта;

6. шарките в тенарната област са чести;

7. радиално изместване на трирадиуса “а”, което е свързано с (8);

8. увеличен брой гребени “a-b”;

9. радиален край на основните палмарни линии;

10. много често се среща единична флексионна гънка на дланите;

11. Модели като фибуларна арка и S-образна фибуларна арка на стъпалото са често срещани;

12 дисоциация на хребети.

Ориз. 3 Дерматоглифи в синдрома на "тризомия 8 мозаицизъм"

1. повишена честота на дъгата;

2. къдриците са по-рядко срещани, но често присъстват едновременно с наличието на дъгообразни шарки по пръстите;

3. повишена честота на шарките върху тенара;

4. честотата на моделите върху хипотенара е намалена;

5. повишена честота на моделите на 2-ра интердигитална подложка;

6. повишена честота на моделите на 3-та интердигитална подложка;

7. повишена честота на моделите на 4-та интердигитална подложка;

8. единична флексионна гънка на дланта;

9. повишена честота на сводовете на 1 пръст на крака;

10. повишена честота на къдрици на топката на първия пръст на крака;

11. повишена сложност на моделите на краката;

12 дълбоки надлъжни флексионни гънки на стъпалото.