Maaaring maging sanhi ng paglabag sa mga reaksyon ng neutralisasyon ng ammonia nadagdagan ang antas ng ammonia sa dugo- hyperammonemia, na may nakakalason na epekto sa katawan. Ang mga sanhi ng hyperammonemia ay maaaring parehong genetic defect sa ornithine cycle enzymes sa atay, at pangalawang sugat atay bilang resulta ng cirrhosis, hepatitis at iba pang sakit. Mayroong limang kilalang namamana na sakit na sanhi ng isang depekto sa limang enzymes ng ornithine cycle (Talahanayan 9-4).
Inilalarawan ng panitikan ang mga kaso ng lahat ng mga bihirang enzymopathies na ito, kung saan ang karamihan sa mga kaso ng type II hyperammonemia ay nabanggit.
Ang paglabag sa ornithine cycle ay sinusunod sa hepatitis iba't ibang etiologies at ilang iba pa mga sakit na viral. Halimbawa, ang mga virus ng trangkaso at iba pang talamak na impeksyon sa paghinga ay natagpuan na mga impeksyon sa viral bawasan ang aktibidad ng carbamoyl phosphate synthetase I. Sa cirrhosis at iba pang mga sakit sa atay, madalas ding sinusunod ang hyperammonemia.
Ang pagbawas sa aktibidad ng anumang enzyme ng synthesis ng urea ay humahantong sa akumulasyon sa dugo ng substrate ng enzyme na ito at ang mga precursor nito. Kaya, na may depekto sa argininosuccinate synthetase, ang nilalaman ng citrulline (citrullinemia) ay tumataas; na may depekto sa arginase - ang konsentrasyon ng arginine, argininosuccinate, citrulline, atbp. Sa type I at II hyperammonemia, dahil sa isang depekto sa ornithine carbamoyl transferase, ang carbamoyl phosphate ay naipon sa mitochondria at pumapasok sa cytosol. Nagdudulot ito ng pagtaas sa rate ng synthesis ng pyrimidine nucleotides (dahil sa pag-activate ng carbamoyl phosphate synthetase II), na humahantong sa akumulasyon ng orotate, uridine at uracil at ang kanilang paglabas sa ihi. Ang nilalaman ng lahat ng mga metabolite ay tumataas, at ang kondisyon ng mga pasyente ay lumalala sa pagtaas ng dami ng protina sa pagkain. Ang kalubhaan ng kurso ng sakit ay nakasalalay din sa antas ng pagbaba sa aktibidad ng enzyme.
Ang lahat ng mga paglabag sa ornithine cycle ay humantong sa isang makabuluhang pagtaas sa konsentrasyon ng ammonia, glutamine at alanine sa dugo.
Hyperammonemia sinamahan ng hitsura ang mga sumusunod na sintomas:
- pagduduwal, paulit-ulit na pagsusuka;
- pagkahilo, kombulsyon;
- pagkawala ng kamalayan, tserebral edema (sa mga malubhang kaso);
- mental retardation (sa talamak na congenital form).
Talahanayan 9-4. Mga namamana na karamdaman ng ornithine cycle at ang kanilang mga pangunahing pagpapakita
| Sakit | Depekto ng enzyme | Uri ng mana | Mga klinikal na pagpapakita | Metabolites | |
| dugo | ihi | ||||
| Uri ng hyperammonemia I | Carbamoyl phosphate synthetase I | autosomal recessive | Sa loob ng 24-48 oras pagkatapos ng kapanganakan, pagkawala ng malay, kamatayan | Gln Ala NH 3 | Orotat |
| Hyperammonemia, uri II | Ornithine carbamoyl transferase | X-linked | Hypotension, nabawasan ang tolerance ng protina | Gln Ala NH 3 | Orotat |
| Citrulinemia | Arginino-succinate-synthetase | autosomal recessive | Ang hyperammonemia ay malala sa mga bagong silang. Sa mga matatanda - pagkatapos ng pag-load ng protina | Citruline NH 3 | citrulline |
| Arginino- succinaturia | Arginino-succinate-lyase | autosomal recessive | Hyperammonemia, ataxia, seizure, pagkawala ng buhok | Argininosuccinate NH 3 | Argininosuccinate, Gln, Ala, Liz |
| Hyperargyninemia | Arginase | autosomal recessive | Hyperargininemia | Abr NH 3 | Abr Liz Ornithine |
Ang lahat ng mga sintomas ng hyperammonemia ay isang pagpapakita ng pagkilos ng ammonia sa central nervous system (tingnan ang subsection IV, B sa itaas).
Para sa mga diagnostic iba't ibang uri Tinutukoy ng hyperammonemias ang nilalaman ng ammonia sa dugo, mga metabolite ng ornithine cycle sa dugo at ihi, aktibidad ng enzyme sa mga biopsy sa atay.
Basic tampok na diagnostic - isang pagtaas sa konsentrasyon ng ammonia sa dugo. Ang nilalaman ng ammonia sa dugo ay maaaring umabot sa 6000 µmol/l (normal - 60 µmol/l). Gayunpaman, sa karamihan ng mga talamak na kaso, ang mga antas ng ammonia ay maaari lamang tumaas pagkatapos ng pagkarga ng protina o sa panahon ng talamak, kumplikadong mga sakit.
Paggamot Ang mga pasyente na may iba't ibang mga depekto sa ornithine cycle ay pangunahing naglalayong bawasan ang konsentrasyon ng ammonia sa dugo dahil sa isang diyeta na mababa ang protina, na nagpapakilala ng mga analog ng amino acid na keto sa diyeta at pinasisigla ang pag-aalis ng ammonia na lumalampas sa mga nababagabag na reaksyon:
- sa pamamagitan ng pagbubuklod at paglabas ng NH 3 sa komposisyon ng phenylacetylglutamine at hishguric acid;
- isang pagtaas sa konsentrasyon ng mga intermediate metabolites ng cycle (arginine, citrulline, glutamate), na nabuo sa labas ng mga naka-block na reaksyon (Fig. 9-19).
Ibinibigay sa mga pasyente na may depekto sa carbamoyl phosphate synthetase I as pampalasa phenylacetate, bilang isang resulta ng conjugation nito sa glutamine, ay bumubuo ng phenylacetylglutamine, na pinalabas ng mga bato. Kasabay nito, ang kondisyon ng mga pasyente ay nagpapabuti, dahil ang glutamine synthesis ay isinaaktibo at ang konsentrasyon ng ammonia sa dugo ay bumababa (Larawan 9-19, A).
Katulad na aksyon ay may pagpapakilala ng benzoate, na nagbubuklod sa molekula ng glycine. Ang nagresultang spuric acid ay excreted sa ihi (Larawan 9-19, B). Bilang bahagi ng hippurate, ang nitrogen ay inilabas mula sa katawan. Ang kakulangan ng glycine ay nabayaran alinman sa pamamagitan ng synthesis nito mula sa serine, o sa pamamagitan ng pagbuo ng NH 3 at CO 2 sa isang reaksyon na na-catalyze ng glycine synthetase. Sa kasong ito, ang pagbuo ng glycine ay sinamahan ng pagbubuklod ng isang molekula ng ammonia.
Sa hyperammonemia uri II (ornithine carbamoyltransferase depekto), ang pagpapakilala ng malaki
kanin. 9-19. Mga paraan ng paglabas ng ammonia kapag ang glutamate at phenylacetate (A), benzoate (B), citrulline at arginine (C) ay kasama sa diyeta. Ipinapakita ng figure ang mga bloke ng enzyme: 1 - depekto ng carbamoyl phosphate synthetase I; 2-depekto ng ornithinecarbamoyltransferase; 3 - depekto ng argininosuccinate lyase.
ang mga dosis ng citrulline ay pinasisigla ang synthesis ng urea mula sa aspartate (Larawan 9-19, C), na humahantong din sa paglabas ng nitrogen mula sa katawan. Panimula malalaking dosis arginine sa argininosuccinaturia (depekto ng argininosuccinate lyase) stimulates ang pagbabagong-buhay ng ornithine at ang excretion ng nitrogen sa komposisyon ng citrulline at argininosuccinate.
Ang mga mice-alcoholics ay makakatulong sa mga tao
Mga siyentipiko mula sa Pushchinsky Institute para sa Theoretical at Experimental Biophysics sentrong pang-agham Nakatuklas ang RAS ng isang paraan upang mabilis at epektibong bawasan ang antas ng ammonia sa dugo sa hyperammonemia - nakamamatay mapanganib na sakit na bihirang gumaling. Ang tagumpay ba ng mga siyentipiko ng Pushchino ay hindi interesado sa mga naglalaan ng pera para sa pananaliksik sa ating bansa?
Elena Kosenko kasama ang kanyang nagtapos na estudyante na si Lyudmila Tikhonova.
"Ang bata ay 4 na araw na, isang paunang pagsusuri ang ginawa - hyperammonemia + aminoacidopathy + organic aciduria. Ang bata ay nasa departamento masinsinang pagaaruga mula sa unang araw. Hindi siya sumisipsip ng protina, hindi kasama pagpapasuso. Ang mga amino acid at glucose ay ibinibigay sa kanya, ang tiyan at bituka ay hugasan, ngunit ang konsentrasyon ng ammonia ay tumataas, ang pagbaba ng timbang ay nangyayari. Ang unang dalawang pagbubuntis ay natapos sa normal na paghahatid, ngunit ang pagkamatay ng parehong mga lalaki sa ika-5-6 na araw ng buhay mula sa cerebral edema. genetic na pananaliksik ay hindi natupad sa unang dalawang kaso. Ano ang maaaring maging mga pagtataya para sa pag-unlad ng sanggol, kung siya ay nananatiling buhay? Salamat nang maaga para sa iyong tugon." Elena Kosenko, Doctor of Biology, Chief Researcher sa Laboratory of Metabolic Modeling and Bioinformatics, ITEB RAS, natagpuan ang mensaheng ito sa forum ng mga medikal na konsultasyon ng discussion club ng Russian medical server. Ang sagot ay nagsabi na "ang diagnosis sa iyong kaso ay mataas ang posibilidad - ornithine transcarbamylase deficiency, ito ay isa sa mga karamdaman ng urea cycle. Sa Moscow, ang diagnosis ng sakit na ito ay isinasagawa sa Medical Genetic Research Center.
Napakahirap, kung hindi imposible, na iligtas ang gayong bata, naniniwala si Elena Kosenko, dahil ang oras ay nawala. Hanggang sa makarating sila sa Moscow, magsasagawa sila ng mga diagnostic.
Ang hyperammonemia ay isang karamdaman kung saan ang antas ng ammonia sa dugo ay tumaas nang husto, sa pamamagitan ng 2-3 beses. At ito ang pinakamalakas na neurotoxin, iyon ay, kumikilos ito sa utak tulad ng isang lason, na nagiging sanhi ng mga kombulsyon, pagkatapos ay coma, cerebral edema at kamatayan. Ang bill ay literal na nasa orasan, kung hindi ka gagawa ng mga kagyat na hakbang.
Sa prinsipyo, ang ammonia mismo ay mababang konsentrasyon ay patuloy na nasa katawan ng tao, gumaganap ng maraming mahahalagang bagay mahahalagang tungkulin, at ang labis nito ay neutralisado sa urea cycle ng eksklusibo sa atay. Ang natitirang ammonia na hindi pumasok sa cycle ay inalis ng isang espesyal na enzyme - glutamine synthetase. Kung ang atay ay may sakit, ang ammonia ay naipon sa dugo at nilalason ang katawan. Ang hyperammonemia ay maaari ding mangyari pagkatapos ng paglipat ng organ, ito ay nangyayari sa mga vegetarian sa paggamit ng mga pandagdag sa pandiyeta, sa mga long-distance runner, sa mga matatanda na may mahinang diyeta, sa mga bata at matatanda mula sa labis na dosis ng ilang mga gamot, halimbawa, paracetamol. Bawat taon sa mga bansang Europeo humigit-kumulang limang daang libong tao ang namamatay mula sa hyperammonemia. Ngunit ang pinaka-mapanganib na kaso ay isang congenital deficiency ng urea cycle enzymes. Sa isang daang libong bagong silang, 3-4 na bata na may ganitong sakit ang ipinanganak. Iilan lang ang makakaligtas.
Ang mataas na dami ng namamatay ay dahil sa ang katunayan na ang hyperammonemia ay nangyayari nang hindi inaasahan. Mahirap siyang kilalanin. Ang anumang kaso ng pagpapagaling ay itinuturing na isang mahusay na tagumpay at agad na nagiging pag-aari ng komunidad ng siyentipiko. Sa Kanluran, mayroong isang express blood test para sa ammonia, ngunit walang maaasahang gamot na maaaring direkta at pangmatagalang mabawasan ang lason sa mga tisyu at dugo. Mayroon kaming hanggang ngayon pagsusuri ng biochemical hindi tapos ang dugo para sa nilalaman ng ammonia. Walang diagnosis ng sakit, walang istatistika. Ang hyperammonemia ay maaaring makilala at gamutin lamang sa Moscow.
Ang mga daga ay hindi natutulog
Ano ang nilalaman ng ammonia sa malaking bilang lason, napatunayan ng ating sikat na kababayan na si Ivan Pavlov isang daang taon na ang nakalilipas. Nag-eksperimento siya sa mga aso at natagpuan iyon protina na pagkain- at ang karne, isda, itlog, gatas na ito, kung hindi ito naproseso ng atay, ay literal na nilalason ang katawan. At ang nakakalason na ahente ay ammonia, na nabuo sa panahon ng agnas ng mga protina. Maaari mo bang hulaan kung bakit sa katandaan, kapag ang atay ay kumikilos na, inirerekomenda ng mga nutrisyunista na kumain ng mas kaunting protina na pagkain?
Tinalakay ni Elena Kosenko ang paksa ng toxicity ng ammonia noong nakalipas na panahon, habang gumagawa pa rin ng kanyang Ph.D. thesis. Pagkatapos ay nagsagawa siya ng mga eksperimento sa mga daga: pinainom niya sila ng alak at pinanood silang maging mga alkoholiko. Pagkatapos, pagkatapos suriin ang mga resulta ng mga eksperimento, napansin niya na ang mga daga ng alkohol ay may mataas na antas ng ammonia sa kanilang dugo. Ang pagiging deprived ng alkohol, ang mga daga ay mabilis na bumalik sa normal, ang antas ng ammonia sa kanilang dugo ay bumaba. Ang mga hayop ay hindi nasanay sa alak magpakailanman, hindi katulad ng mga tao.
Sa mga sumunod na taon, ang mananaliksik, kasama ang mga kasamahan, ay nag-aral iba't ibang anyo pagkalason ng ammonia sa mga daga. Ginaya nila sa mga daga hindi lamang ang alkoholismo, kundi pati na rin ang estado pagkatapos ng paglipat, kapag ang antas ng ammonia ay tumaas nang husto, at ang katawan ay namatay sa loob ng 15 minuto. Ang mga eksperimento ni Pavlov ay paulit-ulit, naglulunsad ng ammonia sa mga tisyu na lumalampas sa atay. namodelo talamak na pagkalason ammonia tulad ng sa mga pasyente viral hepatitis. Itinatag ng mga siyentipiko ang mga sanhi ng pagkamatay ng utak sa mga kondisyong ito. Ito ay lumabas na ang isang mataas na nilalaman ng ammonia ay pumipigil sa pagbuo ng glucose sa atay, at pagkatapos ng lahat, ang glucose ay isang mapagkukunan ng enerhiya para sa utak. Hindi nakakagulat na mahilig kami sa mga matatamis, at bago ang mga pagsusulit ay sumasandalan kami sa mga tsokolate. Kung walang glucose, kung gayon ang atay ay muling tumulong sa gutom na utak. Inilabas niya ang "enze" - mga katawan ng ketone. Hindi mo maaaring hawakan ang mga ito nang mahabang panahon, ngunit hindi bababa sa bumili ng oras. Pinipigilan lang ng ammonia ang atay na mag-synthesize ng mga ketone body. Samakatuwid, sa talamak na hyperammonemia, ang utak ay mabilis na namamatay. Ang katotohanan na ang ammonia ay nagsisilbing lason para sa utak ay kilala mula pa noong panahon ni Pavlov, at ang katotohanang ito rin ay nakakalason sa atay ay natuklasan sa ating panahon sa ITEB RAS.
Mga pulang selula ng dugo-postmen
Inilathala ni Elena Kosenko ang kanyang unang artikulo sa hyperammonemia noong unang bahagi ng 2000s. Pagkatapos nito, agad siyang inanyayahan na magtrabaho sa Espanyol Centro ng pagsasaliksik cytology sa Valencia, na itinayo sa pribadong gastos ng prinsipe, at ngayon ay Haring Philip VI. Ang isa sa mga siyentipikong grupo ay nagtrabaho doon, na pinag-aralan ang toxicity ng ammonia. Ang problemang ito ay hinarap sa Canada at USA. Sa Russia, ang hyperammonemia ay pinag-aralan lamang sa Pushchino. Sa oras na iyon ito ay inalok iba't ibang mga pagpipilian labanan ang sakit, ngunit malinaw na kailangan ang isang lunas na direktang makakabawas sa antas ng lason sa dugo.
Nagkaroon ako ng ideya na ang enzyme glutamine synthetase, na neutralizes ammonia, ay dapat idagdag sa ilang uri ng kapsula at inilunsad sa dugo, - sabi ni Elena Aleksandrovna. - At pagkatapos ay isang napakalumang gawain ang nakakuha ng aking mata, kung saan ang mga may-akda ay nakapagdagdag ng ilang uri ng enzyme sa mga erythrocytes.
Ang mga erythrocyte ay pula mga selula ng dugo na nagbabad sa katawan ng oxygen. At paano kung ipasok nila ang glutamine synthetase sa kanila? Ang mananaliksik ay nagsimulang magtrabaho. Sa una, nagtrabaho siya sa mga sample ng dugo ng tao, ngunit ang dugo ng tao ay hindi gumagana nang maayos para sa mga daga, na na-injected na ng enzyme, kaya kailangan niyang ganap na lumipat sa rodent na dugo. Sa lalong madaling panahon posible na ipakilala ang enzyme sa mga erythrocytes, ngunit ang mga naturang selula ay hindi pinanatili sa dugo. Mabilis silang nakilala at nawasak ng mga macrophage - immune cells, gumaganap ng gawain ng mga janitor, nililinis nila ang dugo mula sa lahat ng uri ng banyagang katawan. Sa loob ng tatlong buong taon, si Kosenko ay naghahanap ng isang paraan upang linlangin ang mga macrophage at panatilihin ang mga binagong pulang selula ng dugo sa daluyan ng dugo. Sa huli, nagtagumpay siya. Sa lahat ng oras na ito, ang pananaliksik ay suportado ng ITEB, ang mga Espanyol, kung saan pana-panahong nagtatrabaho ang mananaliksik, at mga gawad mula sa mga dayuhang pundasyon. huli gawaing siyentipiko Nag-publish siya ng isang paglalarawan ng pagtuklas noong 2008. Hindi na siya makahanap ng karagdagang pondo. Nagsimula ang isang krisis sa Espanya, ang instituto sa Valencia ay nasa bingit ng pagsasara. At sa Russia ang paksang ito ay hindi popular.
Ngayon ang lahat ay nabighani sa mga nanoparticle bilang isang paraan ng paghahatid ng gamot. Ngunit sila ay nakakalason, - paliwanag ni Elena Kosenko.
Isa sa mga pinakabagong artikulong pang-agham sa paksang ito ay nagsasabi na ang mga nanoparticle ay nananatili sa mga tisyu sa loob ng kalahating taon. Paano sila nakikipag-ugnayan sa katawan? Ano ang mga kahihinatnan? Walang nakakaalam, ang lahat ng ito ay nangangailangan ng maingat na pananaliksik.
Ang mga pulang selula ng dugo ay mas ligtas, sabi ng mananaliksik. Bagama't ang pamamaraang ito ay kailangan ding mapatunayan at maraming preclinical na pag-aaral. Hindi lubos na malinaw kung paano kikilos ang mga erythrocyte na puno ng enzyme sa dugo, kung ano ang magiging reaksyon ng katawan sa naturang paggamot. Upang pag-aralan ang lahat ng ito, kailangan mong muling magbigay ng kasangkapan sa laboratoryo: lumikha ng mga sterile na kondisyon, bumili ng isang aparato para sa paghahanda ng mga sample ng dugo at marami pang iba, kabilang ang mga reagents.
Lilipas ang oras, at mauunawaan ng mga siyentipiko na ang mga nanoparticle ay hindi pinalabas mula sa katawan. Posible na gumawa ng mga diagnostic sa kanilang tulong, ngunit hindi sila gagana bilang isang paraan ng paghahatid ng gamot, - naniniwala ang mananaliksik.
Naniniwala siya na ang paraan na naimbento niya upang labanan ang hyperammonemia ay maaasahan at makakahanap ng mga kahalili nito.
Ang mga compound ng ammonium ay nabuo mula sa ammonia, ang pangunahing pinagmumulan ng kung saan sa katawan ay mga proseso ng deamination na nagaganap sa lahat ng mga tisyu, ngunit higit sa lahat sa mga kalamnan, utak, atay at bato. Bilang karagdagan, ang mapagkukunan ng ammonia ay ang mga ammonium salt na nasisipsip mula sa mga bituka, na nabuo sa panahon ng pagkasira ng mga protina at kanilang mga catabolite sa ilalim ng impluwensya ng flora ng bituka. Ang nagreresultang ammonia ay mabilis na nailalabas sa katawan o ginagamit sa tatlong paraan: 1) nakikipag-ugnayan sa mga amino acids (glutamine, aspartic at iba pa); 2) pinalabas ng mga bato; 3) nagiging urea.
Ang hyperammonemia ay maaaring maobserbahan sa panahon ng mga seizure ng eclampsia (tingnan) dahil sa pagtaas ng pagbuo ng mga ammonium ions sa mga kalamnan at sa panahon ng decompensation ng cardiac activity (hindi sapat na paglabas ng ammonium ions ng mga bato). Nangyayari rin ito sa namamana na metabolic disorder - arginine-succinic aminoaciduria (tingnan), citrullinuria, familial hyperammonemia. Gayunpaman, ang pinakakaraniwang sanhi ng hyperammonemia ay sakit sa atay, lalo na ang cirrhosis. Ang hyperammonemia ay nagmumula sa alinman sa pagbaba ng kakayahang umihi, o dahil sa pagkakaroon ng isang porto-caval blood shunt. Ang nilalaman ng mga libreng ammonium ions sa ilalim ng mga kondisyong ito ay maaaring tumaas ng 5-10 beses. Isang markadong pagtaas sa dami ng ammonium sa mga pasyente na may cirrhosis ng atay (tingnan) pagkatapos ng pagdurugo mula sa gastrointestinal tract. Ito ay maaaring gamitin upang matukoy ang sanhi ng pagdurugo: ang kawalan ng hyperammonemia ay nagpapahiwatig na ang pagdurugo ay malamang na hindi nauugnay sa cirrhosis.
Ang diagnostic value ay isa ring pagsubok na may provoked hyperammonemia sa pamamagitan ng paglunok ng 5 gramo ng acetic acid o 1 gramo ng ammonium chloride; sabay sabay malusog na tao ang nilalaman ng mga libreng ammonium ions sa dugo ay hindi nagbabago, at sa mga pasyente na may cirrhosis sa atay ito ay tumataas nang malaki, at sa arterial na dugo higit pa sa venous. Ang mataas na Hyperammonemia ay sinusunod na may makabuluhang pagkabigo sa atay at gumaganap ng isang pathogenetic na papel sa pag-unlad hepatic coma(tingnan ang Hepatargy, Coma).
Ang mga pamamaraan para sa pagtukoy ng hyperammonemia ay nabawasan sa paghihiwalay ng ammonia at ang pagpapasiya ng dami nito (tingnan ang Ammonia). Ang pag-aaral ay dapat isagawa kaagad pagkatapos kumuha ng dugo, dahil kapag ito ay nakatayo, ang nilalaman ng ammonia ay mabilis na tumataas (doble sa loob ng 2 oras).
Ang mga therapeutic na hakbang para sa hyperammonemia ay bumababa upang limitahan ang paggamit ng ammonia mula sa mga bituka (sa pamamagitan ng pagrereseta ng pagkain na mahina sa protina, pagbabawas ng mga proseso ng putrefactive sa bituka sa pamamagitan ng regular na paglilinis nito at paggamit ng mga antibiotics) at sa pagbubuklod ng ammonia ng dugo (pagreseta ng glutamic acid, arginine, malic acid). Inirerekomenda din ang pagpapakilala ng hypertonic glucose solution na may insulin.
Pamilyang hyperammonemia - namamana na sakit, na ipinadala sa isang autosomal recessive na paraan, na nauugnay sa isang depekto sa Krebs-Henseleit cycle dahil sa isang pagbawas sa aktibidad ng atay ornithine transcarbamylase, na responsable para sa pagbuo ng citrulline mula sa ornithine at carbamyl phosphate. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na pagtaas ng nilalaman ng ammonia sa dugo. Inilarawan noong 1962 ni A. Russel. Ang mga pangunahing klinikal na sintomas ay kadalasang nauugnay sa pinsala sa gitna sistema ng nerbiyos. Sa parehong oras, ito ay nabanggit mataas na antas mental retardation nakakondisyon nakakalason na epekto tumaas na konsentrasyon ammonia sa dugo. Ang sakit ay nagpapakita ng sarili sa mga unang linggo ng buhay na may pagsusuka, pag-unlad ng pag-aalis ng tubig, acidosis at kalaunan ay koma. Ang sakit ay maaaring magpakita mismo sa ibang pagkakataon (may mga obserbasyon sa 3- at 9 na taong gulang na mga bata). Ang pansamantalang paghihigpit sa protina ay humahantong sa pagpapabuti, ngunit pana-panahong nagpapatuloy ang pagsusuka. Ang isang pagtaas sa konsentrasyon ng ammonia sa dugo ay pinakamalubhang nakakaapekto maagang pagkabata sa panahon ng pag-unlad ng mga function ng utak. Sa dugo, ang urea nitrogen ay nabawasan nang husto.
Ang ammonia ay nakakalason isang tambalang naroroon sa dugo sa medyo mababa ang konsentrasyon (11.0-32.0 µmol/l). Lumilitaw ang mga sintomas ng pagkalason sa ammonia kapag ang mga limitasyong ito ay lumampas lamang ng 2-3 beses. Sa huli pinahihintulutang antas ammonia sa dugo 60 µmol/l. Sa pagtaas ng konsentrasyon ng ammonia ( hyperammonemia) hanggang sa matinding halaga, maaaring mangyari ang coma at kamatayan. Sa talamak na hyperammonemia, bubuo ang mental retardation.
Mga hypotheses ng toxicity ng ammonia
Ang toxicity ng ammonia ay dahil sa mga sumusunod na pangyayari:
1. Ang pagbubuklod ng ammonia sa panahon ng synthesis ng mga sanhi ng glutamate α-ketoglutarate efflux mula sa cycle ng mga tricarboxylic acid, habang ang pagbuo ng enerhiya ng ATP ay bumababa at lumalala ang aktibidad ng cell.
2. Ammonium ions NH 4 + sanhi alkaliisasyon dugong plasma. Pinapataas nito ang kaugnayan ng hemoglobin para sa oxygen ( Epekto ng Bohr), ang hemoglobin ay hindi naglalabas ng oxygen sa mga capillary, na nagreresulta sa cell hypoxia.
3. Akumulasyon ng libre NH 4 + ion sa cytosol ay nakakaapekto sa potensyal ng lamad at ang gawain ng intracellular enzymes - nakikipagkumpitensya ito sa mga bomba ng ion para sa Na + at K +.
4. Ang produkto ng pagbubuklod ng ammonia na may glutamic acid - glutamine - ay osmotically aktibong sangkap. Ito ay humahantong sa pagpapanatili ng tubig sa mga selula at ang kanilang pamamaga, na nagiging sanhi ng pamamaga ng mga tisyu. Kailan nervous tissue ito ay maaaring magdulot ng cerebral edema, coma at kamatayan.
5. Ang paggamit ng α-ketoglutarate at glutamate upang i-neutralize ang mga sanhi ng ammonia nabawasan ang synthesis ng γ-aminobutyric acid(GABA), isang inhibitory neurotransmitter ng nervous system.
Namamana at nakuhang anyo ng hyperammonemia
Mga Nakuhang Form
Nagkakaroon ng nakuha (pangalawang) hyperammonemia dahil sa sakit sa atay at mga impeksyon sa viral. Sa napakalubhang mga kaso, ito ay nagpapakita ng sarili bilang pagduduwal, pagsusuka, kombulsyon, slurred speech, blurred vision, panginginig, at kapansanan sa koordinasyon ng mga paggalaw.
Halimbawa, laban sa background ng labis na protina sa pagkain o kapag pagdurugo ng bituka(hitsura ng protina sa mas mababang mga seksyon bituka), ang bituka microflora ay aktibong gumagawa ng ammonia, na maaaring pumasa sa dugo ng portal system. Kung ang pasyente ay may concomitant cirrhosis ng atay (kung saan ang mga collateral ay nabubuo sa pagitan ng portal vein at ng systemic circulation), pagkatapos ay bubuo ang hyperammonemia.
Ang mga impeksyon sa virus ay maaaring humantong sa pagbawas sa synthesis ng ornithine cycle enzymes at, bilang isang resulta, sa hyperammonemia.
namamanang anyo
Ang mga namamana na anyo ng hyperammonemia ay sanhi ng genetic defect sa alinman sa limang urea synthesis enzymes. Ayon sa enzyme, ang sakit ay nahahati sa limang uri. Ang mga pangunahing palatandaan ng hyperammonemia ay ang pag-aantok, pagtanggi sa pagkain, pagsusuka, pagkabalisa, kombulsyon, kapansanan sa koordinasyon ng mga paggalaw, tachypnea, respiratory alkalosis. Maaaring umunlad pagkabigo sa atay, pulmonary at intracranial hemorrhages.
Ang pinakamadalas ay uri II hyperammonemia nauugnay sa kakulangan ornithine carbamoyltransferase. Ang sakit ay nauugnay sa X chromosome, nangyayari na may dalas na 1:14,000 hanggang 1:50,000 (ayon sa iba't ibang mga mapagkukunan). Ang ina ay maaari ding magkaroon ng hyperammonemia at pag-ayaw sa mga pagkaing protina. Sa isang kumpletong depekto ng enzyme, ang namamana na hyperammonemias ay may maagang simula (hanggang 48 oras pagkatapos ng kapanganakan).
Ang pamantayan sa laboratoryo para sa hyperammonemia ay ang akumulasyon ng glutamine (20 o higit pang beses) at ammonia sa dugo, cerebrospinal fluid at ihi.
Ang pundasyon paggamot Ang hyperammonemia ay nabawasan sa paghihigpit sa protina sa diyeta, pinipigilan na nito ang maraming mga karamdaman sa aktibidad ng utak.
Ginagamit din ang glutamate (binding ammonia) at phenylacetate, na bumubuo ng water-soluble complex na may glutamine, na inilalabas sa ihi. Dahil ang bahagi ng ammonia ay maaaring pumasok sa synthesis ng glycine, ginagamit din ang benzoic acid, na bumubuo ng hippuric acid na may glycine, na pinalabas din sa ihi.
Sa pagkasira ng mga amino acid, nabuo ang libreng ammonia, na may malakas na nakakalason na epekto sa central nervous system. Ito ay ginagawang hindi nakakapinsala sa pamamagitan ng conversion sa urea sa isang serye ng mga reaksyon na tinatawag na urea cycle. Ang synthesis ng urea ay nagpapatuloy sa pakikilahok ng limang enzymes: carbamyl phosphate synthetase, ornithine transcarbamylase, arginine succinate synthetase, arginine succinate lyase at arginase. Sa kabuuan, ang kakulangan ng mga enzyme na ito ay nangyayari na may dalas na 1:30,000 at isa sa mga karaniwang sanhi hyperammonemia.
Mga Sanhi ng Genetic
Ang isang mataas na antas ng plasma ammonia ay sinusunod hindi lamang sa hindi sapat na mga enzyme ng urea cycle, kundi pati na rin sa iba pang mga congenital metabolic disorder.
Mga klinikal na pagpapakita ng hyperammonemia
Sa mga bagong silang, ang hyperammonemia, anuman ang mga sanhi na nagdulot nito, ay pangunahing ipinapakita ng mga sintomas ng kapansanan sa paggana ng utak. Ang mga sintomas na ito ng hyperammonemia ay nangyayari sa mga unang araw pagkatapos ng simula nutrisyon ng protina. Ang pagtanggi sa dibdib, pagsusuka, igsi ng paghinga at pagkahilo ay mabilis na nagiging malalim na pagkawala ng malay. Karaniwang sinusunod ang mga kombulsyon. Ang pisikal na pagsusuri ay nagpapakita ng hepatomegaly at neurological na mga palatandaan ng malalim na pagkawala ng malay. Sa mas maraming late na mga petsa Ang talamak na hyperammonemia ay ipinapakita sa pamamagitan ng pagsusuka, ataxia, pagkalito, pagkabalisa, pagkamayamutin, at agresibong pag-uugali. Ang ganitong mga pag-atake ay sinasalitan ng mga panahon ng pagkahilo at pag-aantok na may paglipat sa isang pagkawala ng malay.
Sa mga kaso kung saan ang hyperammonemia ay dahil sa kakulangan ng urea cycle enzymes, routine pananaliksik sa laboratoryo huwag magbunyag ng anumang partikular na abnormalidad. Ang urea nitrogen ng dugo ay karaniwang mababa, ang pH ay normal o bahagyang nakataas. Kung ang organic acidemia ay sinamahan ng hyperammonemia, kung gayon, bilang panuntunan, ang matinding acidosis ay naitala. Ang hyperammonemia sa mga bagong silang ay madalas na nalilito sa sepsis; ang maling diagnosis ay nagbabanta sa pagkamatay ng bata. Ang mga autopsy ay karaniwang walang mahanap na anumang partikular na bagay. Samakatuwid, sa bawat bata na ang malubhang kondisyon ay hindi maaaring maiugnay sa isang halatang impeksiyon, kinakailangan upang matukoy ang plasma ammonia.
Mga diagnostic
Basic pamantayang diagnostic- isang pagtaas sa plasma ammonia, ang konsentrasyon nito ay karaniwang lumampas sa 200 μM (normal< 35 мкМ). У детей с недостаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исключение составляют глутаминовая, aspartic acid, alanine, ang nilalaman nito ay tumataas nang pangalawa (dahil sa hyperammonemia).
Sa kakulangan ng ornithine transcarbamylase sa ihi, ang antas ng orotic acid ay tumaas nang husto, na nakikilala ang depekto na ito mula sa kakulangan ng carbamyl phosphate synthetase.
Paggamot ng talamak na hyperammonemia
Ang matinding hyperammonemia ay nangangailangan ng maagap at masiglang paggamot. Ang layunin nito ay alisin ang ammonia at bigyan ang katawan ng sapat na calorie at mahahalagang amino acid. Mga sustansya, fluid at electrolytes ay dapat ibigay sa intravenously. Ang isang maaasahang mapagkukunan ng mga calorie ay mga paghahanda ng lipid intravenous administration. Upang mga solusyon sa intravenous magdagdag ng isang minimum na halaga ng nitrogen-containing compounds, mas mabuti sa anyo ng mahahalagang amino acids. Kaagad pagkatapos bumuti ang kondisyon, ang pagpapakain na may mababang protina (0.5-1.0 g/kg bawat araw) na mga pinaghalong nutrient sa pamamagitan ng isang probe ng ilong ay sinisimulan.
Ang mga bato ay hindi naglalabas ng ammonia nang maayos, at upang mapabilis ang prosesong ito ay kinakailangan na i-convert ito sa mabilis na excreted compounds. Ang sodium benzoate, na nakikipag-ugnayan sa endogenous glycine, ay bumubuo ng hippuric acid, at ang bawat mole ng benzoate ay nag-aalis ng 1 mole ng ammonia mula sa katawan sa anyo ng glycine. Ang Phenyl acetate, na nakikipag-ugnayan sa glutamine, ay bumubuo ng phenylacetylglutamine, na madaling tumagos sa ihi. Kasabay nito, ang 1 mole ng phenylacetate ay nag-aalis ng 2 moles ng ammonia mula sa katawan sa anyo ng glutamine.
Sa hyperammonemia dahil sa isang paglabag sa urea cycle (maliban sa arginase deficiency), ang arginine ay dapat ibigay, dahil ito ay nagsisilbing source ng ornithine at acetylglutamate para sa cycle na ito.
Kung pagkatapos ng ilang oras, sa kabila ng lahat ng mga hakbang na ito, ang konsentrasyon ng ammonia sa dugo ay hindi kapansin-pansing bumababa, dapat magsimula ang hemodialysis, peritoneal dialysis. Bahagyang binabawasan ng exchange transfusion ang dami ng ammonia sa katawan. Ang pamamaraang ito ay ginagamit lamang kapag imposibleng mabilis na magsagawa ng dialysis o ang bagong panganak ay may hyperbilirubinemia. Ang pamamaraan ng hemodialysis ay teknikal na kumplikado at hindi palaging magagamit. Samakatuwid, ang pinakapraktikal na paraan ay peritoneal dialysis. Kapag ito ay isinasagawa, pagkatapos ng ilang oras, ang plasma ammonia ay makabuluhang nabawasan, at sa karamihan ng mga kaso ito ay ganap na na-normalize pagkatapos ng 48 oras. Ang peritoneal dialysis ay epektibong nag-aalis ng hindi lamang ammonia, kundi pati na rin ang mga organikong acid mula sa katawan, kaya ipinahiwatig din ito para sa pangalawang hyperammonemia.
Ang maagang pangangasiwa ng neomycin at lactulose sa pamamagitan ng nasal tube ay pumipigil sa pagbuo ng ammonia ng bituka na bakterya. Ang normalisasyon ng ammonia ay hindi agad humahantong sa pagkawala mga sintomas ng neurological minsan tumatagal ng ilang araw.
Pangmatagalang therapy para sa hyperammonemia
Sa sandaling magkaroon ng malay ang bata, ang mga hakbang ay gagawin laban sa pinagbabatayan na sanhi ng hyperammonemia. Anuman ang enzymatic defect, ang lahat ng mga pasyente ay nangangailangan ng isa o isa pang paghihigpit sa protina (hindi hihigit sa 1-2 g/kg bawat araw). Sa paglabag sa cycle ng urea normal na antas ang ammonia sa dugo ay pinananatili talamak na pangangasiwa benzoate, phenylacetate at arginine o citrulline. Sa halip na magkaroon mabaho phenylacetate, phenylbutyrate ay maaaring gamitin. Inirerekomenda din na magdagdag ng carnitine sa diyeta, dahil binabawasan ng benzoate at phenylacetate ang nilalaman nito sa katawan. Gayunpaman klinikal na kahusayan Ang carnitine ay hindi pa napatunayan. Sa hyperammonemia, ang pag-iwas sa anumang mga kondisyon na nagpapahusay sa mga proseso ng catabolic ay kinakailangan.
Ang artikulo ay inihanda at inayos ni: surgeon