Отровите, които проникват в тялото, подобно на други чужди съединения, могат да претърпят различни биохимични трансформации ( биотрансформация), което най-често води до образуването на по-малко токсични вещества ( неутрализиране, или детоксикация). Но има много известни случаи на повишена токсичност на отровите, когато тяхната структура в тялото се промени. Има и съединения, чиито характерни свойства започват да се проявяват само в резултат на биотрансформация. В същото време определена част от отровните молекули се освобождават от тялото без никакви промени или дори остават в него за повече или по-малко дълъг период, фиксирани от протеини в кръвната плазма и тъканите. В зависимост от силата на образувания комплекс “отрова-протеин” действието на отровата се забавя или напълно се губи. Освен това протеиновата структура може да бъде само носител на токсично вещество, доставяйки го до съответните рецептори. *
* (С термина „рецептор“ (или „рецепторна структура“) ще обозначим „точката на приложение“ на отровите: ензима, обекта на неговото каталитично действие (субстрат), както и протеинови, липидни, мукополизахаридни и други тела, които изграждат структурата на клетките или участват в метаболизма. Молекулярните фармакологични идеи за същността на тези концепции ще бъдат обсъдени в гл. 2)
Изследването на процесите на биотрансформация ни позволява да решим редица практически въпроситоксикология. Първо, познаването на молекулярната същност на детоксикацията на отровите позволява да се изолират защитни механизмиорганизъм и на тази основа очертават пътища за насочено въздействие върху токсичния процес. Второ, размерът на дозата отрова (лекарство), постъпваща в тялото, може да се съди по количеството на техните продукти на трансформация, отделени през бъбреците, червата и белите дробове - метаболити, * което позволява да се следи здравословното състояние на хората, участващи в производството и използването на токсични вещества; освен това, с различни заболяванияобразуването и отделянето от тялото на много продукти на биотрансформация на чужди вещества е значително нарушено. На трето място, появата на отрови в тялото често е придружена от индукция на ензими, които катализират (ускоряват) техните трансформации. Следователно, чрез повлияване на активността на индуцирани ензими с помощта на определени вещества, е възможно да се ускорят или инхибират биохимичните процеси на трансформация на чужди съединения.
* (Метаболитите обикновено се разбират и като различни биохимични продукти на нормалния метаболизъм (метаболизъм))
Вече е установено, че процесите на биотрансформация на чужди вещества протичат в черния дроб, стомашно-чревния тракт, чревния тракт, бели дробове, бъбреци (фиг. 1). В допълнение, според резултатите от изследването на професор И. Д. Гадаскина, * значителен брой токсични съединения претърпяват необратими трансформации в мастната тъкан. Основно значение тук обаче има черният дроб, или по-точно микрозомалната част от неговите клетки. Именно в чернодробните клетки, в техния ендоплазмен ретикулум, са локализирани повечето ензими, които катализират трансформацията на чужди вещества. Самият ретикулум представлява плексус от линопротеинови тубули, които проникват в цитоплазмата (фиг. 2). Най-високата ензимна активност е свързана с така наречения гладък ретикулум, който, за разлика от грубия ретикулум, няма рибозоми на повърхността си. ** Ето защо не е изненадващо, че при чернодробни заболявания чувствителността на организма към много чужди вещества рязко се повишава. Трябва да се отбележи, че въпреки че броят на микрозомалните ензими е малък, те имат много важно свойство - висок афинитет към различни чужди вещества с относителна химична неспецифичност. Това създава възможност те да влязат в реакции на неутрализация с почти всяко химично съединение, което влиза във вътрешната среда на тялото. Наскоро беше доказано наличието на редица такива ензими в други клетъчни органели (например в митохондриите), както и в кръвната плазма и чревните микроорганизми.
* (Гадаскина И. Д. Мастна тъкани отрови. - В книгата: Актуални проблеми на индустриалната токсикология / Изд. Н. В. Лазарева, А. А. Голубева, Е. Т. Лихипой. Л., 1970, с. 21-43)
** (Рибозомите са сферични клетъчни образувания с диаметър 15-30 nm, които са центрове за синтеза на протеини, включително ензими; съдържа рибонуклеинова киселина (РНК))
Смята се, че основният принцип на трансформация на чужди съединения в тялото е да се осигури най-висока скорост на тяхното елиминиране чрез прехвърлянето им от мастноразтворими към по-водоразтворими химически структури. През последните 10-15 години, когато се изучава същността на биохимичните трансформации на чужди съединения от мастноразтворими във водоразтворими, все по-голямо значение се придава на така наречената монооксигеназна ензимна система със смесена функция, която съдържа специален протеин - цитохром Р-450. Той е близък по структура до хемоглобина (по-специално съдържа железни атоми с променлива валентност) и е последната връзка в групата на окислителните микрозомални ензими - биотрансформатори, концентрирани главно в чернодробните клетки. * В тялото цитохром Р-450 може да се намери в 2 форми: окислена и редуцирана. В окислено състояние той първо образува комплексно съединение с чуждо вещество, което след това се редуцира от специален ензим - цитохром редуктаза. Това редуцирано съединение след това реагира с активиран кислород, което води до образуването на окислено и, като правило, нетоксично вещество.
* (Ковалев И. Е., Маленков А. Г. Поток от чужди вещества: въздействие върху човечеството, - Природа, 1980, № 9, с. 90-101)
Биотрансформацията на токсичните вещества се основава на няколко вида химична реакция, в резултат на което добавянето или елиминирането на метил (-CH 3), ацетил (CH 3 COO-), карбоксил (-COOH), хидроксил (-OH) радикали (групи), както и серни атоми и сяра- съдържащи групи възниква. От голямо значение са процесите на разграждане на отровните молекули до необратима трансформация на техните циклични радикали. Но специална роля сред механизмите за неутрализиране на отровите играе реакции на синтез, или спрежение, в резултат на което се образуват нетоксични комплекси – конюгати. В същото време биохимичните компоненти вътрешна средаорганизми, които влизат в необратимо взаимодействие с отрови, са: глюкуронова киселина (C 5 H 9 O 5 COOH), цистеин ( 
), глицин (NH 2 -CH 2 -COOH), сярна киселина и др. Молекулите на отровите, съдържащи няколко функционални групи, могат да бъдат трансформирани чрез 2 или повече метаболитни реакции. Мимоходом отбелязваме едно съществено обстоятелство: тъй като трансформацията и детоксикацията на токсични вещества поради реакции на конюгация са свързани с консумацията на вещества, важни за живота, тези процеси могат да причинят дефицит на последните в организма. Така се появява опасност от друг вид - възможност за развитие на вторична болезнени състоянияпоради липса на необходимите метаболити. По този начин детоксикацията на много чужди вещества зависи от запасите от гликоген в черния дроб, тъй като от него се образува глюкуронова киселина. Следователно, когато в тялото навлизат големи дози вещества, чието неутрализиране се извършва чрез образуването на естери на глюкуроновата киселина (например бензенови производни), съдържанието на гликоген, основният лесно мобилизиран резерв от въглехидрати, намалява. От друга страна, има вещества, които под въздействието на ензими са способни да разделят молекулите на глюкуроновата киселина и по този начин да помогнат за неутрализирането на отровите. Едно от тези вещества се оказа глициризин, който е част от корена на женско биле. Глициризинът съдържа 2 молекули глюкуронова киселина в свързано състояние, които се освобождават в тялото и това, очевидно, определя защитните свойства на корена от женско биле срещу много отравяния, известни отдавна на медицината на Китай, Тибет и Япония . *
* (Сало В. М. Растения и медицина. М.: Наука, 1968)
Що се отнася до отстраняването на токсични вещества и продукти от тяхната трансформация от тялото, белите дробове, храносмилателните органи, кожата, различни жлези. Но най-висока стойностте нощуват тук. Ето защо при много отравяния с помощта на специални средства, които подобряват отделянето на урината, те постигат най-бързото отстраняване на токсичните съединения от тялото. В същото време трябва да се вземе предвид и вредното въздействие върху бъбреците на някои отрови, екскретирани с урината (например живак). В допълнение, продуктите от трансформацията на токсични вещества могат да се задържат в бъбреците, какъвто е случаят с тежко отравянеетиленов гликол. * Когато се окислява, в тялото се образува оксалова киселина и кристалите на калциевия оксалат изпадат в бъбречните тубули, предотвратявайки уринирането. По принцип такива явления се наблюдават, когато концентрацията на веществата, отделяни през бъбреците, е висока.
* (Като антифриз се използва етилен гликол - вещество, което понижава точката на замръзване на запалими течности в двигателите с вътрешно горене.)
За да разберем биохимичната същност на процесите на трансформация на токсични вещества в тялото, нека разгледаме няколко примера за общи компоненти на химическата среда на съвременния човек.
Така, бензен, който, подобно на други ароматни въглеводороди, се използва широко като разтворител различни веществаи като междинен продукт при синтеза на багрила, пластмаси, лекарства и други съединения се трансформира в организма в 3 посоки с образуване на токсични метаболити (фиг. 3). Последните се екскретират през бъбреците. Бензолът може да остане в тялото много дълго време (според някои доклади до 10 години), особено в мастната тъкан.
От особен интерес е изучаването на процесите на трансформация в тялото токсични метали, които имат все по-широко въздействие върху хората във връзка с развитието на науката и технологиите и развитието на природните ресурси. На първо място, трябва да се отбележи, че в резултат на взаимодействие с редокс буферните системи на клетката, по време на които се извършва пренос на електрони, валентността на металите се променя. В този случай преходът към състояние на по-ниска валентност обикновено се свързва с намаляване на токсичността на металите. Например, йоните на шествалентен хром се трансформират в тялото в нискотоксична тривалентна форма, а тривалентният хром може бързо да бъде отстранен от тялото с помощта на определени вещества (натриев пиросулфат, винена киселина и др.). Редица метали (живак, кадмий, мед, никел) активно се свързват с биокомплекси, предимно с функционални групи ензими (-SH, -NH 2, -COOH и др.), Което понякога определя селективността на тяхното биологично действие.
Между пестициди- вещества, предназначени за унищожаване на вредни живи същества и растения, има представители различни класовехимични съединения, които са в една или друга степен токсични за хората: органохлор, органофосфор, органометали, нитрофенол, цианид и др. Според наличните данни * около 10% от всички фатални отравяния в момента се причиняват от пестициди. Най-значимите от тях, както е известно, са FOS. Чрез хидролизиране те обикновено губят своята токсичност. За разлика от хидролизата, окисляването на FOS почти винаги е съпроводено с повишаване на тяхната токсичност. Това може да се види, ако сравним биотрансформацията на 2 инсектицида - диизопропил флуорофосфат, който губи токсични свойства, отделяйки флуорен атом по време на хидролиза, и тиофос (производно на тиофосфорната киселина), който се окислява до много по-токсичния фосфакол (производно на ортофосфорната киселина).
* (Буслович С. Ю., Захаров Г. Г. Клиника и лечение остро отравянепестициди (пестициди). Минск: Беларус, 1972)
Сред широко използваните лекарствени вещества сънотворните са най-честите източници на отравяне. Процесите на техните трансформации в тялото са добре проучени. По-специално, доказано е, че биотрансформацията на едно от често срещаните производни на барбитуровата киселина - луминал (фиг. 4) - протича бавно и това е в основата на неговия доста дългосрочен хипнотичен ефект, тъй като зависи от броя на непроменените луминали. молекули в контакт с нервните клетки. Разпадането на барбитуратовия пръстен води до прекратяване на действието на луминал (както и на други барбитурати), което в терапевтични дози предизвиква сън с продължителност до 6 ч. В тази връзка съдбата в тялото на друг представител на барбитуратите - хексобарбитал - не е без интерес. Неговият хипнотичен ефект е много по-кратък, дори при използване на значително по-големи дози от Luminal. Смята се, че това зависи от по-голямата скорост и на Повече ▼начини за инактивиране на хексобарбитала в организма (образуване на алкохоли, кетони, деметилирани и други производни). От друга страна, тези барбитурати, които остават в тялото почти непроменени, като барбитала, имат по-дълготраен хипнотичен ефект от луминала. От това следва, че веществата, които се екскретират непроменени с урината, могат да причинят интоксикация, ако бъбреците не могат да се справят с отстраняването им от тялото.
Също така е важно да се отбележи, че за да се разбере неочаквания токсичен ефект от едновременната употреба на няколко лекарства, трябва да се отдаде дължимото внимание на ензимите, които влияят върху активността на комбинираните вещества. Например лекарството физостигмин за съвместно използванес новокаин прави последното много токсично вещество, тъй като блокира ензима (естераза), който хидролизира новокаина в тялото. Ефедринът се проявява по подобен начин, като се свързва с оксидазата, която инактивира адреналина и по този начин удължава и засилва ефекта на последния.
Основна роля в биотрансформацията на лекарствата играят процесите на индукция (активиране) и инхибиране на активността на микрозомалните ензими от различни чужди вещества. Така етиловият алкохол, някои инсектициди и никотинът ускоряват инактивирането на много лекарства. Ето защо фармаколозите обръщат внимание на нежеланите последици от контакта с тези вещества на фона лекарствена терапия, при които е намален терапевтичният ефект на редица лекарства. В същото време трябва да се има предвид, че ако контактът с индуктора на микрозомалните ензими внезапно спре, това може да доведе до токсичен ефект на лекарствата и ще изисква намаляване на дозите им.
Трябва също така да се има предвид, че според Световната здравна организация (СЗО) 2,5% от населението има значително повишен риск от лекарствена токсичност, тъй като техният генетично обусловен полуживот в кръвната плазма при тази група хора е 3 пъти по-дълго от средното. Освен това около една трета от всички ензими, описани при хора в много етнически групи, са представени от варианти с различна активност. Оттук - индивидуалните различия в реакциите към един или друг фармакологичен агент, в зависимост от взаимодействието на мн генетични фактори. Така беше установено, че приблизително един на 1-2 хиляди души има рязко намалена активност на серумната холинестераза, която хидролизира дитилина, лекарство, използвано за релаксация. скелетни мускулиза няколко минути с някои хирургични интервенции. При такива хора ефектът на дитилин е рязко удължен (до 2 часа или повече) и може да стане източник на сериозно заболяване.
Сред хората, живеещи в средиземноморските страни, Африка и Югоизточна Азия, има генетично обусловен дефицит на активността на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцитите (намаление до 20% от нормата). Тази функция прави червените кръвни клетки по-малко устойчиви на редица лекарства: сулфонамиди, някои антибиотици, фенацетин. Поради разпадането на червените кръвни клетки при такива индивиди на фона лечение с лекарствавъзникват хемолитична анемия и жълтеница. Съвсем очевидно е, че профилактиката на тези усложнения трябва да се състои в предварително определяне на активността на съответните ензими при пациентите.
Въпреки че представеният материал е само в общ контурдава представа за проблема с биотрансформацията на токсични вещества, показва, че човешкото тяло има много защитни биохимични механизми, които до известна степен го предпазват от нежелани ефектиот тези вещества, според поне- от малки дози. Функционирането на такава сложна бариерна система се осигурява от множество ензимни структури, чието активно влияние позволява да се промени хода на процесите на трансформация и неутрализиране на отровите. Но това вече е една от следващите ни теми. В по-нататъшното изложение ще се върнем към разглеждането на отделните аспекти на трансформацията на определени токсични вещества в тялото до степента, необходима за разбиране молекулярни механизмитяхното биологично действие.
А. фагоцити
Б. тромбоцити
В. ензими
D. хормони
E. червени кръвни клетки
371. СПИН може да доведе до:
А. до пълното разрушаване на имунната система на организма
Б. до несъсирване на кръвта
C. до намаляване на броя на тромбоцитите
D. към рязко увеличениеброй на тромбоцитите в кръвта
Д. до намаляване на хемоглобина в кръвта и развитие на анемия
372. Превантивните ваксинации предпазват от:
А. мнозинство инфекциозни заболявания
Б. всякакви заболявания
° С. ХИВ инфекциии СПИН
Г. хронични заболявания
373. При профилактична ваксинация в организма се въвеждат:
A. убити или отслабени микроорганизми
Б. готови антитела
В. левкоцити
D. антибиотици
Д. хормони
374 Кръв от група 3 може да се прелива на хора с:
А. 3 и 4 кръвни групи
Б. 1 и 3 кръвни групи
В. 2 и 4 кръвни групи
Г. 1-ва и 2-ра кръвни групи
Д. 1-ва и 4-та кръвна група
375. Какви вещества неутрализират чуждите тела и техните отрови в тялото на човека и животните?
А. антитела
Б. ензими
В. антибиотици
D. хормони
376. Пасивен изкуствен имунитетвъзниква при човек, ако следното се инжектира в кръвта му:
А. фагоцити и лимфоцити
Б. отслабени патогени
В. готови антитела
D. ензими
E. червени кръвни клетки и тромбоцити
377. Кой пръв учи през 1880–1885г. са получили ваксини срещу кокоша холера, антракс и бяс:
А. Л. Пастьор
B.I.P. Павлов
S.I.M. Сеченов
Д. А. А. Ухтомски
Е. Н. К. Колцов
378. Биологични продукти за създаване на имунитет у хората към инфекциозни заболявания?
А. Ваксини
Б. Ензими
Г. Хормони
Д. Серуми
379. Живите ваксини съдържат:
А. Отслабени бактерии или вируси
Б. Ензими
Г. Антитоксини
Д. Хормони
380. Анатоксини:
А. Ниска реактогенност, способна да формира силен имунитет за 4-5 години.
381. Фаги:
А. Те са вируси, които могат да проникнат бактериална клетка, възпроизвеждат и причиняват неговия лизис.
Б. Те са химически ваксини.
В. Използва се за профилактика Коремен тиф, паратиф А и Б
D. Използва се за профилактика на коремен тиф, паратиф, магарешка кашлица, холера
Д. По-имуногенен, създава имунитет с високо напрежение
382. Използва се за фагопревенция и фаготерапия на инфекциозни заболявания:
А. Бактериофаги
Б. Антитоксини
C. Живи ваксини
Г. Пълни антигени
E. Убити ваксини
383. Събитие, насочено към поддържане на имунитет, изграден от предишни ваксинации:
А. Реваксинация
Б. Ваксиниране на населението
C. Бактериално замърсяване
Г. Стабилизация
Д. Ферментация
384. Изграждането на постваксиналния имунитет се влияе от следните факторив зависимост от самата ваксина:
А. Всички отговори са верни
Б. чистота на лекарството;
C. живот на антигена;
Д. наличие на протективни антигени;
2.4.7. Начини за отстраняване на чужди вещества от тялото
Начините и средствата за естествено отстраняване на чужди съединения от тялото са различни. Според практическото им значение те са разположени както следва: бъбреци - черва - бели дробове - кожа.
Освобождаването на токсични вещества през бъбреците става по два основни механизма – пасивна дифузия и активен транспорт.
В резултат на пасивната филтрация в бъбречните гломерули се образува ултрафилтрат, който съдържа много токсични вещества, включително неелектролити, в същата концентрация като в плазмата. Целият нефрон може да се разглежда като дълга полупропусклива тръба, през стените на която се осъществява дифузен обмен между течащата кръв и образуващата се урина. Едновременно с конвективния поток по протежение на нефрона, токсичните вещества дифундират, подчинявайки се на закона на Фик, през стената на нефрона обратно в кръвта (тъй като концентрацията им в нефрона е 3-4 пъти по-висока, отколкото в плазмата) по градиент на концентрация. Количеството вещество, което напуска тялото с урината, зависи от интензивността на обратната резорбция. Ако пропускливостта на стената на нефрона за дадено вещество е висока, тогава на изхода концентрациите в урината и кръвта се изравняват. Това означава, че скоростта на отделяне ще бъде право пропорционална на скоростта на образуване на урина, а количеството на екскретираното вещество ще бъде равно на произведението на концентрацията на свободната форма на отровата в плазмата и скоростта на диурезата
л=kV m.
Това е минималната стойност на отстраненото вещество.
Ако стената на бъбречния тубул е напълно непропусклива за токсично вещество, тогава количеството на освободеното вещество е максимално, не зависи от скоростта на диурезата и е равно на произведението на филтрационния обем и концентрацията на свободната форма. на токсичното вещество в плазмата:
л=kV f.
Действителната мощност е по-близо до минималните стойности, отколкото до максималните. Пропускливостта на стената на бъбречните тубули за водоразтворими електролити се определя от механизмите на "нейонна дифузия", т.е. тя е пропорционална, първо, на концентрацията на недисоциираната форма; второ, степента на разтворимост на веществото в липидите. Тези две обстоятелства позволяват не само да се предвиди ефективността на бъбречната екскреция, но и да се контролира, макар и в ограничена степен, процесът на реабсорбция. В бъбречните тубули неелектролитите, силно разтворими в мазнини, могат да проникнат чрез пасивна дифузия в две посоки: от тубулите в кръвта и от кръвта в тубулите. Определящият фактор за бъбречната екскреция е индексът на концентрация (K):
K = C в урината / C в плазмата,
където С е концентрацията на токсичното вещество. K стойност<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 – обратното.
Посоката на пасивната тубулна дифузия на йонизираните органични електролити зависи от pH на урината: ако тубулната урина е по-алкална от плазмата, слабите органични киселини лесно проникват в урината; ако реакцията на урината е по-кисела, в нея преминават слаби органични основи.
В допълнение, бъбречните тубули извършват активен транспорт на силни органични киселини и основи от ендогенен произход (например пикочна киселина, холин, хистамин и др.), Както и чужди съединения с подобна структура с участието на същите носители (например чужди съединения, съдържащи аминогрупа). Конюгатите с глюкуронова, сярна и други киселини, образувани по време на метаболизма на много токсични вещества, също се концентрират в урината поради активен тубулен транспорт.
Металите се екскретират предимно от бъбреците не само в свободно състояние, ако циркулират под формата на йони, но и в свързано състояние, под формата на органични комплекси, които се подлагат на гломерулна ултрафилтрация и след това преминават през тубулите чрез активен транспорт .
Освобождаването на токсични вещества, погълнати през устата, започва в устната кухина, където се намират много електролити в слюнката, тежки металиВъпреки това, поглъщането на слюнка обикновено помага за връщането на тези вещества в стомаха.
Много органични отрови и техните метаболити, образувани в черния дроб, навлизат в червата с жлъчка, някои от тях се екскретират от тялото с изпражнения, а други се абсорбират отново в кръвта и се екскретират с урината. Възможен е още по-сложен път, открит например при морфина, когато чуждо вещество навлиза в кръвта от червата и се връща отново в черния дроб (вътрехепатална циркулация на отровата).
Повечето метали, задържани в черния дроб, могат да се свържат с жлъчните киселини (манган) и да бъдат изхвърлени през червата с жлъчката. В този случай формата, в която този металотложени в тъканите. Например, металите в колоидно състояние остават дълго време в черния дроб и се екскретират главно с изпражненията.
По този начин през червата с изпражнения се отстраняват: 1) вещества, които не се абсорбират в кръвта, когато се приемат през устата; 2) изолиран с жлъчка от черния дроб; 3) влезли в червата през мембраните на стената му. В последния случай основният метод за транспортиране на отровите е тяхната пасивна дифузия по концентрационен градиент.
Повечето летливи неелектролити се екскретират от тялото основно непроменени в издишания въздух. Първоначалната скорост на освобождаване на газове и пари през белите дробове се определя от техните физикохимични свойства: колкото по-нисък е коефициентът на разтворимост във вода, толкова по-бързо се освобождава, особено частта, която е в циркулиращата кръв. Освобождаването на тяхната фракция, отложена в мастната тъкан, се забавя и се случва много по-бавно, особено след като това количество може да бъде много значително, тъй като мастната тъкан може да съставлява повече от 20% от общата маса на човек. Например, около 50% от хлороформа, поет чрез вдишване, се освобождава през първите 8-12 часа, а останалата част се освобождава във втората фаза на освобождаване, която продължава няколко дни.
Много неелектролити, подложени на бавна биотрансформация в тялото, се освобождават под формата на основните продукти на разпадане: вода и въглероден диоксид, който се отделя с издишания въздух. Последният се образува по време на метаболизма на много органични съединения, включително бензен, стирен, въглероден тетрахлорид, метилов алкохол, етиленгликол, ацетон и др.
Чрез кожата, по-специално с потта, много вещества – неелектролити – напускат тялото, а именно: етанол, ацетон, феноли, хлорирани въглеводороди и др. Въпреки това, с редки изключения (например концентрацията на въглероден дисулфид в потта е няколко пъти по-висока, отколкото в урината), общото количество отстранено по този начин токсично вещество е малко и не играят значителна роля.
При кърмене съществува риск от попадане на някои мастноразтворими токсични вещества в тялото на бебето с млякото, особено пестициди, органични разтворители и техните метаболити.
| " |
Многостранността на въздействието на храната върху човешкото тяло се дължи не само на наличието на енергийни и пластмасови материали, но и на огромно количество храна, включително второстепенни компоненти, както и нехранителни съединения. Последните могат да имат фармакологична активност или да имат неблагоприятни ефекти.
Концепцията за биотрансформация на чужди вещества включва, от една страна, процесите на техния транспорт, метаболизъм и токсичност, от друга страна, възможността за влияние на отделни хранителни вещества и техните комплекси върху тези системи, което в крайна сметка осигурява неутрализация и елиминиране на ксенобиотици. Някои от тях обаче са силно устойчиви на биотрансформация и увреждат здравето. В този аспект трябва да се отбележи и терминът детоксикация -процес на неутрализация вътре биологична системауловен в него вредни вещества. В момента е натрупана доста голяма сума научен материалза съществуването общи механизмитоксичност и биотрансформация на чужди вещества, като се вземе предвид тяхната химична природа и състоянието на тялото. Най-проучени механизъм на двуфазова детоксикация на ксенобиотици.
На първия етап, като реакция на организма, се появяват техните метаболитни трансформации в различни междинни съединения. Този етап е свързан с осъществяването на ензимни реакции на окисление, редукция и хидролиза, които обикновено се случват в жизненоважни органи и тъкани: черен дроб, бъбреци, бели дробове, кръв и др.
Окисляванексенобиотиците се катализират от микрозомални чернодробни ензими с участието на цитохром Р-450. Ензимът има голям бройспецифични изоформи, което обяснява разнообразието от токсични вещества, които се подлагат на окисление.
Възстановяванеизвършва се с участието на NADON-зависим флавопротеин и цитохром Р-450. Като пример можем да цитираме реакциите на редукция на нитро- и азо съединения в амини и кетони във вторични алкохоли.
Хидролитично разлаганеПо правило естерите и амидите се подлагат на последваща деестерификация и дезаминиране.
Горните пътища на биотрансформация водят до промени в молекулата на ксенобиотиците - увеличаване на полярността, разтворимостта и т. н. Това допринася за тяхното отстраняване от тялото, намаляване или елиминиране на токсичния ефект.
Въпреки това, първичните метаболити могат да бъдат силно реактивни и по-токсични от изходните токсични вещества. Това явление се нарича метаболитно активиране. Реактивните метаболити достигат до целевите клетки, задействат верига от вторични катобиохимични процеси, които са в основата на механизма на хепатотоксични, нефротоксични, канцерогенни, мутагенни, имуногенни ефекти и съответните заболявания.
От особено значение при разглеждането на токсичността на ксенобиотиците е образуването на междинни продукти на окисление на свободните радикали, което, заедно с производството на реактивни кислородни метаболити, води до индуциране на липидна пероксидация (LPO) на биологичните мембрани и увреждане на живите клетки. В този случай важна роля играе състоянието на антиоксидантната система на организма.
Втората фаза на детоксикацията е свързана с т.нар реакции на конюгация.Пример са реакциите на свързване на активен -OH; -NH2; -СООН; SH-групи на ксенобиотични метаболити. Най-активни участници в реакциите на неутрализация са ензимите от семейството на глутатион трансферазите, глюкоронилтрансферазите, сулфотрансферазите, ацилтрансферазите и др.
На фиг. 6 представени обща схемаметаболизъм и механизъм на токсичност на чужди вещества.
Ориз. 6.
Метаболизмът на ксенобиотиците може да бъде повлиян от много фактори: генетични, физиологични, фактори на околната среда и др.
От теоретичен и практически интерес е да се спрем на ролята на отделните хранителни компоненти в регулирането на метаболитните процеси и осъществяването на токсичността на чужди вещества. Такова участие може да се случи на етапите на усвояване в стомашно-чревнитракт, чернодробно-чревно кръвообращение, кръвен транспорт, локализация в тъкани и клетки.
Сред основните механизми на биотрансформация на ксенобиотиците са важни процесите на конюгация с редуциран глутатион - T-y-глутамил-D-цистеинил глицин (TSH) - основният тиолов компонент на повечето живи клетки. TSH има способността да намалява хидропероксидите в глутатион пероксидазната реакция и е кофактор във формалдехид дехидрогеназата и глиоксилазата. Концентрацията му в клетката (клетъчен пул) зависи значително от протеина и съдържащите сяра аминокиселини (цистеин и метионин) в диетата, така че дефицитът на тези хранителни вещества увеличава токсичността на широк спектър от опасни химикали.
Както беше отбелязано по-горе, важна роля в запазването на структурата и функциите на живата клетка при излагане на активни кислородни метаболити и продукти на окисляване на свободни радикали от чужди вещества играе антиоксидантната система на тялото. Състои се от следните основни компоненти: супероксид дисмутаза (SOD), редуциран глутатион, някои форми на глутатион-В-трансфераза, витамини Е, С, р-каротин, микроелементът селен - като кофактор на глутатион пероксидазата, както и нехранителни хранителни компоненти - широка гама от фитосъединения (биофлавоноиди).
Всяко от тези съединения има специфично действие в общия метаболитен конвейер, образувайки антиоксидантната защитна система на организма:
- SOD, в двете си форми - цитоплазмена Cu-Zn-SOD и митохондриална-Mn-зависима, катализира реакцията на дисмутация на 0 2 _ във водороден пероксид и кислород;
- ESH (като се вземат предвид горните му функции) осъществява действието си в няколко посоки: поддържа сулфхидрилните групи на протеините в намалено състояние, служи като протонен донор за глутатион пероксидаза и глутатион-D-трансфераза, действа като неспецифичен неензимен гасител на свободните кислородни радикали, като в крайна сметка се превръща в оксидативен глутатион (TSSr). Редукцията му се катализира от разтворима NADPH-зависима глутатион редуктаза, чийто коензим е витамин В2, което определя ролята на последния в един от пътищата на биотрансформация на ксенобиотиците.
Витамин Е (ос-токоферол). Най-важната роля в системата за регулиране на липидите принадлежи на витамин Е, който неутрализира свободните радикали мастни киселинии намалени кислородни метаболити. Защитната роля на токоферола е доказана под въздействието на редица замърсители на околната среда, които предизвикват липидна пероксидация: озон, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb и др.
Наред с антиоксидантната активност, витамин Е има антикарциногенни свойства - инхибира N-нитрозацията на вторични и третични амини в стомашно-чревния тракт с образуването на канцерогенни N-нитрозамини, има способността да блокира мутагенността на ксенобиотиците и повлиява активността на монооксигеназна система.
Витамин С. Антиоксидантният ефект на аскорбиновата киселина при условия на излагане на токсични вещества, които предизвикват липидна пероксидация, се проявява в повишаване на нивото на цитохром Р-450, активността на неговата редуктаза и скоростта на хидроксилиране на субстрати в чернодробните микрозоми.
Най-важните свойства на витамин С, свързани с метаболизма на чужди съединения, също са:
- способността да инхибира ковалентното свързване към макромолекули на активни междинни съединения на различни ксенобиотици - ацетомионофен, бензен, фенол и др.;
- блокират (подобно на витамин Е) нитрозирането на амини и образуването на канцерогенни съединения при излагане на нитрити.
Много чужди вещества, като компоненти на тютюневия дим, окисляват аскорбиновата киселина до дехидроаскорбат, като по този начин намаляват съдържанието й в тялото. Този механизъм е в основата на определяне на снабдяването с витамин С на пушачи, организирани групи, включително работници от промишлени предприятия, които са в контакт с вредни чужди вещества.
За профилактика на химическа канцерогенеза лауреат Нобелова награда L. Pauling препоръчва използването на мегадози, надвишаващи дневната нужда 10 или повече пъти. Осъществимостта и ефективността на такива количества остава спорна, тъй като тъканното насищане човешкото тялопри тези условия се осигурява от дневната консумация на 200 mg аскорбинова киселина.
Нехранителните хранителни компоненти, които формират антиоксидантната система на тялото, включват диетични фибри и биологично активни фитосъединения.
Хранителни фибри. Те включват целулоза, хемицелулоза, пектини и лигнин, които имат растителен произходи не се влияят от храносмилателните ензими.
Диетичните фибри могат да повлияят на биотрансформацията на чужди вещества в следните области:
- влияейки върху чревната перисталтика, те ускоряват преминаването на съдържанието и по този начин намаляват времето за контакт на токсичните вещества с лигавицата;
- промяна на състава на микрофлората и активността на микробните ензими, участващи в метаболизма на ксенобиотиците или техните конюгати;
- притежават адсорбционни и катионобменни свойства, което позволява да се свързват химични агенти, да се забави тяхното усвояване и да се ускори отделянето от тялото. Тези свойства също влияят върху чернодробно-чревната циркулация и осигуряват метаболизма на ксенобиотиците, влизащи в тялото по различни пътища.
Експериментални и клинични проучвания са установили, че включването на целулоза, карагенин, гума гуар, пектин и пшенични трици в диетата води до инхибиране на (3-глюкуронидазата и муциназата на чревните микроорганизми. Този ефект трябва да се разглежда като друга способност на диетичните фибри за трансформиране на чужди вещества чрез предотвратяване на хидролизата на конюгатите на тези вещества, отстраняването им от чернодробно-чревната циркулация и увеличаване на екскрецията от тялото с метаболитни продукти.
Има доказателства за способността на нискометоксилирания пектин да свързва живак, кобалт, олово, никел, кадмий, манган и стронций. Тази способност на отделните пектини обаче зависи от техния произход и изисква проучване и селективна употреба. Например, цитрусовият пектин не проявява видим адсорбционен ефект, слабо активира 3-глюкуронидазата на чревната микрофлора и се характеризира с липса на превантивни свойства в случай на индуцирана химическа канцерогенеза.
Биологично активни фитосъединения. Неутрализирането на токсични вещества с участието на фитосъединения е свързано с техните основни свойства:
- повлияват метаболитните процеси и неутрализират чужди вещества;
- имат способността да свързват свободните радикали и реактивните метаболити на ксенобиотиците;
- инхибират ензимите, които активират чужди вещества и активират детоксикиращите ензими.
Много от естествените фитосъединения имат специфични свойства като индуктори или инхибитори на токсични агенти. Органичните съединения, съдържащи се в тиквичките, карфиола и брюкселското зеле и броколите, са способни да индуцират метаболизма на чужди вещества, което се потвърждава от ускоряването на метаболизма на фенацетин и ускоряването на полуживота на антипирин в кръвната плазма на субекти, които са получили кръстоцветни зеленчуци в диетата си.
Особено внимание е отделено на свойствата на тези съединения, както и на фитосъединенията на чая и кафето - катехини и дитерпени (кафеол и кафестол) - стимулиращи активността на монооксигеназната система и глутатион-S-трансферазата на черния дроб и чревната лигавица. Последното е в основата на техния антиоксидантен ефект при излагане на канцерогени и противоракова активност.
Препоръчително е да се спрем на биологичната роля на други витамини в процесите на биотрансформация на чужди вещества, които не са свързани с антиоксидантната система.
Много витамини изпълняват функциите на коензими директно в ензимни системи, свързани с метаболизма на ксенобиотици, както и в ензими за биосинтеза на компоненти на системи за биотрансформация.
Тиамин (витамин Bt). Известно е, че дефицитът на тиамин води до повишаване на активността и съдържанието на компонентите на монооксигеназната система, която се счита за неблагоприятен фактор, насърчаване на метаболитно активиране на чужди вещества. Следователно, осигуряването на витамини в диетата може да играе определена роля в механизма на детоксикация на ксенобиотици, включително промишлени отрови.
Рибофлавин (витамин B2). Функциите на рибофлавина в процесите на биотрансформация на чужди вещества се осъществяват главно чрез следното метаболитни процеси:
- участие в метаболизма на микрозомалните флавопротеини NADPH-цитохром Р-450 редуктаза, NADPH-цитохром b 5 редуктаза;
- осигуряване на работата на алдехид оксидазите, както и на глутатион редуктазата чрез коензимната роля на FAD с генерирането на TSH от окисления глутатион.
Експеримент върху животни показа, че дефицитът на витамин води до намаляване на активността на UDP-глюкуронилтрансферазата в чернодробните микрозоми въз основа на намаляване на скоростта на глюкуронидна конюгация на /7-нитрофенол и о-аминофенол. Има данни за повишаване на съдържанието на цитохром Р-450 и скоростта на хидроксилиране на аминопирин и анилин в микрозомите с хранителен дефицит на рибофлавин при мишки.
Кобаламини (витамин В12) и фолиева киселина. Синергичният ефект на разглежданите витамини върху процесите на биотрансформация на ксенобиотиците се обяснява с липотропния ефект на комплекса от тези хранителни вещества, най-важният елемент от който е активирането на глутатион-D-трансферазата и органичната индукция на монооксигеназната система. .
При провеждане клинични изпитванияпоказва развитието на дефицит на витамин B12, когато тялото е изложено на азотен оксид, което се обяснява с окисляването на CO 2+ в CO e+ corrin пръстена на кобаламина и неговото инактивиране. Последният причинява дефицит фолиева киселина, което се основава на липсата на регенерация на неговите метаболитно активни форми при тези условия.
Коензимните форми на тетрахидрофолиевата киселина, заедно с витамин B 12 и Z-метионин, участват в окисляването на формалдехид, така че дефицитът на тези витамини може да доведе до повишена токсичност на формалдехид и други едновъглеродни съединения, включително метанол.
Като цяло можем да заключим, че хранителният фактор може да играе важна роля в процесите на биотрансформация на чужди вещества и предотвратяване на неблагоприятното им въздействие върху организма. В тази насока е натрупан много теоретичен материал и фактически данни, но много въпроси остават отворени и изискват допълнително експериментални изследванияи клинични доказателства.
Необходимо е да се подчертае необходимостта от практически начини за прилагане на превантивната роля на хранителния фактор в процесите на метаболизъм на чужди вещества. Това включва разработването на научно обосновани диети за определени групи от населението, където съществува риск от излагане на тялото на различни хранителни ксенобиотици и техните комплекси под формата на биологични активни добавки, специализирани хранителни продукти и диети.
Чужди химически вещества (FCS)) също се наричат ксенобиотици(от гръцки xenos - странник). Те включват съединения, които по своето естество и количество не са присъщи на натурален продукт, но могат да се добавят за подобряване на технологията, поддържане или подобряване на качеството на продукта или могат да се образуват в продукта в резултат на технологична обработка и съхранение, както и при навлизане на замърсители от околната среда. От околната среда 30-80% от общото количество чужди химикали влизат в човешкото тяло с храната.
Чуждите вещества могат да бъдат класифицирани според естеството на действието, токсичността и степента на опасност.
Естеството на действието CHC, навлизащи в тялото с храна, могат:
· предоставят обща токсичностдействие;
· предоставят алергичнидействие (сенсибилизиране на тялото);
· предоставят канцерогенендействие (причина злокачествени тумори);
· предоставят ембриотоксичендействие (ефект върху развитието на бременността и плода);
· предоставят тератогенендействие (фетални малформации и раждане на потомство с деформации);
· предоставят гонадотоксичнидействие (нарушаване репродуктивна функция, т.е. нарушаване на репродуктивната функция);
· нисък защитни сили тяло;
· ускори процеси на стареене;
· влияят неблагоприятно храносмиланеИ асимилацияхранителни вещества.
Токсичност, характеризирайки способността на дадено вещество да причини вреда на тялото, вземете предвид дозата, честотата, начина на навлизане на вредното вещество и модела на отравяне.
По степен на опасностЧуждите вещества се разделят на изключително токсични, силно токсични, средно токсични, слабо токсични, практически нетоксични и практически безвредни.
Най-изследвани са острите ефекти на вредни вещества, които имат пряко действие. Особено трудно е да се оценят хроничните ефекти на CCI върху човешкото тяло и техните дългосрочни последици.
Вреден ефектможе да повлияе на тялото:
· продукти, съдържащи хранителни добавки (оцветители, консерванти, антиоксиданти и др.) – непроверени, неразрешени или използвани във високи дози;
продукти или отделни хранителни вещества, получени от нова технология, чрез химичен или микробиологичен синтез, нетествани или произведени в нарушение на технологията или от некачествени суровини;
· остатъчни количества пестициди, съдържащи се в растителни или животновъдни продукти, получени от фураж или вода, замърсени с високи концентрации на пестициди или във връзка с третиране на животни с пестициди;
· растителни продукти, получени с непроверени, неразрешени или нерационално използвани торове и води за напояване ( минерални торовеи други агрохимикали, твърди и течни промишлени и животновъдни отпадъци, битови отпадъчни води, утайки от пречиствателни станции за отпадъчни води и др.);
· животински и птичи продукти, получени с помощта на непроверени, неразрешени или неправилно използвани фуражни добавки и консерванти (минерални и азотни добавки, стимулатори на растежа - антибиотици, хормонални препарати и др.). Тази група включва замърсяване на продукти, свързани с ветеринарни, превантивни и терапевтични мерки(антибиотици, противоглистни и други лекарства);
· токсични вещества, мигрирали в продуктите от оборудване, прибори, прибори, контейнери, опаковки при използване на непроверени или неразрешени пластмаси, полимери, каучук или други материали;
· токсични вещества, образувани в хранителни продукти при топлинна обработка, опушване, пържене, ензимна обработка, облъчване йонизиращо лъчениеи т.н.;
· хранителни продукти, съдържащи токсични вещества, мигриращи от околната среда: атмосферен въздух, почва, водни тела (тежки метали, диоксини, полициклични ароматни въглеводороди, радионуклиди и др.). Тази група включва най-голямото число CHHV.
Един от възможните начини, по които CCP навлизат в хранителни продукти от околната среда, е включването им в „хранителната верига“.
"Хранителни вериги"представляват една от основните форми на взаимодействие между отделните организми, всеки от които служи за храна на други видове. В този случай се извършва непрекъсната поредица от трансформации на вещества в последователни връзки "плячка-хищник". Основните варианти на такива схеми са показани на фиг. 2. Най-простите могат да се считат за вериги, при които замърсителите идват от почвата в растителни продукти (гъби, билки, зеленчуци, плодове, зърнени храни) в резултат на поливане на растения, третиране с пестициди и др., Натрупват се в тях и след това влизат хранителното снабдяване с храна.човешкия организъм.
По-сложни са „вериги“, в които има няколко връзки. Например, трева - тревопасни - хораили зърно - птици и животни - човек. Най-сложните „хранителни вериги” обикновено се свързват с водната среда.
Ориз. 2. Възможности за навлизане на CCP в човешкия организъм чрез хранителни вериги
Веществата, разтворени във вода, се извличат от фитоплактона, последният след това се абсорбира от зоопланктона (протозои, ракообразни), след това се абсорбира от „мирни“, а след това от хищни риби, влизайки с тях в човешкото тяло. Но веригата може да бъде продължена чрез ядене на риба от птици и всеядни и едва тогава вредните вещества навлизат в човешкото тяло.
Характеристика на „хранителните вериги“ е, че във всяка следваща връзка има кумулация (натрупване) на замърсители в значително Повече ▼отколкото в предишната връзка. И така, в гъбите концентрацията радиоактивни веществаможе да бъде 1000-10 000 пъти по-висока, отколкото в почвата. По този начин хранителните продукти, влизащи в човешкото тяло, могат да съдържат много високи концентрации на CCP.
За да се предпази човешкото здраве от вредно влияниечужди вещества, влизащи в тялото с храната, се установяват определени граници, за да се гарантира безопасността на употребата на продукти, които съдържат чужди вещества.
Основните принципи за защита на околната среда и хранителните продукти от чужди химикали включват:
· хигиенно регулиране на съдържанието на химикали в обекти на околната среда (въздух, вода, почва, хранителни продукти) и разработване на санитарно законодателство на тяхна основа (санитарни правила и др.);
· разработване на нови технологии в различни индустрии и селско стопанство, които минимално замърсяват околната среда (замяна на силно опасни химикали с по-малко токсични и нестабилни в околната среда; запечатване и автоматизиране на производствените процеси; преминаване към безотпадно производство, затворени цикли и др. );
· въвеждане на ефективни санитарни и технически устройства в предприятията за намаляване на емисиите на вредни вещества в атмосферата, неутрализиране на отпадъчни води, твърди отпадъци и др.;
· разработване и прилагане на планирани мерки по време на строителството за предотвратяване на замърсяването на околната среда (избор на място за изграждане на обект, създаване на санитарно-охранителна зона и др.);
· осъществяване на държавен санитарно-епидемиологичен надзор върху обектите, които замърсяват атмосферен въздух, водоеми, почва, хранителни суровини;
· осъществяване на държавен санитарен и епидемиологичен надзор на обекти, където хранителните суровини и хранителните продукти могат да бъдат замърсени с химични вещества (предприятия от хранително-вкусовата промишленост, селскостопански предприятия, хранителни складове, предприятия за обществено хранене и др.).