Провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини. Цитокините при заболявания на храносмилателната система Какво представляват цитокините

Чували ли сте някога за цитокини? Терминът "цитокин" идва от комбинация от две гръцки думи: "cyto", което означава клетка, и "kinos", което означава движение. Противовъзпалителните цитокини играят важна роля както за здравето, така и за болестта, особено когато ние говорим заза възпалителни състояния, автоимунни заболявания, хронични и остри инфекции, наранявания, проблеми със зачеването и бременността и дори рак ().

Според една научна статия, която подчертава ролята на цитокините за здравето на жените, вкл преждевременно ражданеи ендометриоза, „напредъкът в разбирането на биологията на цитокините доведе до разбиране на значението на цитокините във всички области на медицината“ ().

И така, какво представляват цитокините? Те са категория малки протеини, които медиират комуникацията между клетките. Има няколко семейства цитокини, които се произвеждат по различен начин, държат се по различен начин и имат различни дейности в тялото.

От друга страна, противовъзпалителните цитокини могат да ни помогнат да се борим с инфекциите и да имат положителен ефект върху нашата имунна система и възпаление. Въпреки това, когато някои цитокини не се държат идеално или са свръхпродуцирани, това може да доведе до заболяване.

Може да е трудно да се обяснят цитокините без прекалено научен език, но чрез по-добро разбиране на тези мощни молекули можем да подобрим или дори да предотвратим някои много често срещани, но сериозни проблемиздравословни проблеми, включително артрит, рак и др.

Какво представляват цитокините

Проста дефиниция на цитокини: създадена група протеини имунни системио, които действат като химически пратеници. Цитокините са протеини, пептиди или гликопротеини, секретирани от лимфоцити и моноцити, които регулират имунните отговори, хематопоезата и развитието на лимфоцитите ().

Тези малки протеини действат като пратеници между клетките и са отговорни за предаването на жизненоважна информация, която засяга много неща в тялото, вариращи от ембрионалното развитие до модулирането на костната структура и поддържането на хомеостазата (). Цитокините са може би най-известни с ключовите си роли като медиатори и регулатори на възпалителните реакции. Те всъщност са в състояние да стимулират движението на клетките към местата на инфекция, нараняване и възпаление.

Цитокините се секретират от други типове клетки във високи концентрации и могат да засегнат или клетката на произход (автокринно действие), клетки в близост (паракринно действие) или далечни клетки (ендокринни или системно действие) (). Като цяло, цитокините могат да действат синергично (работейки заедно) или антагонистично (действайки в противоположност). Има няколко различни групи или семейства цитокини, които са структурно подобни, но имат разнообразен набор от функции.

Класификация на цитокините

Има няколко подкатегории цитокини, които включват както провъзпалителни, така и противовъзпалителни цитокини.

Свързани статии:

Провъзпалителните цитокини се произвеждат главно от активирани макрофаги и участват в активирането на възпалителните реакции.

Научните доказателства свързват тези провъзпалителни протеини с различни заболявания, както и с процеса патологична болка. Междувременно противовъзпалителните цитокини са молекули, които помагат за регулирането на имунната система и контролират провъзпалителния цитокинов отговор ().

Според класификацията на цитокините съществуват следните основни групи цитокини и техните ключови характеристики или действия: (,)

  • Хемокини:директна клетъчна миграция, адхезия и активиране
  • Интерферони:антивирусни протеини
  • Интерлевкини:разнообразие от действия, зависими от типа на интерлевкиновата клетка
  • Монокини: мощни молекули, произведенимоноцити и макрофаги, които помагат за насочване и регулиране на имунните отговори
  • Лимфокини.Протеиновите медиатори обикновено се произвеждат от лимфоцити (бели кръвни клетки), за да насочват реакцията на имунната система чрез предаване на сигнали между нейните клетки.
  • Фактор на туморна некроза:регулира възпалителните и имунните реакции

Има също еритропоетин, наричан още хематопоетин, който е цитокинов хормон, който регулира производството на червени кръвни клетки (RBC).

Имоти цитокини

1. Регулиране на имунната система

Цитокините играят много важна роля в нашия имунен отговор. Двамата основни производители на цитокини са Т-хелперните клетки и макрофагите. Какво е? Т хелперните клетки подпомагат други клетки в имунния отговор чрез разпознаване на чужди антигени и секретиране на цитокини, които след това активират Т и В клетките. Макрофагите обграждат и убиват микроорганизми, поглъщат чужд материал, премахват мъртвите клетки и засилват имунните реакции.

Като влияят и взаимодействат с клетките на имунната система, цитокините са в състояние да регулират реакцията на организма към болести и инфекции. Цитокините влияят както на нашия вроден, така и на адаптивен имунен отговор (). Оптималното производство и поведение на нашите цитокини е от ключово значение за здравето на нашата имунна система.

Една научна статия, публикувана през 2014 г., разглежда ефекта на цитокини като интерферони (INF) и интерлевкини (IL) върху микобактериалните инфекции, особено туберкулозата. Изследователите заключават: „Като цяло семейството цитокини IFN изглежда критично за микотичния резултат. бактериална инфекция"и играе важна роля в инхибирането на растежа на бактерии ().

3. Намалете болката при артрит

Тъй като цитокините регулират различни възпалителни реакции, не е изненадващо, че изследванията показват важната роля, която тези протеини играят при артрит, възпалително ставно заболяване. Както бе споменато по-рано, свръхпроизводството или неправилното производство на определени цитокини от тялото може да доведе до заболяване.

Според научна статия, публикувана през 2014 г., озаглавена „Ролята на възпалителните и противовъзпалителните цитокини в патогенезата на остеоартрита“, смята се, че интерлевкин-1-бета и тумор некротизиращ фактор-алфа са основните възпалителни цитокини, участващи в остеоартрита (ОА ). Докато интерлевкин-15 е свързан с патогенезата ревматоиден артрит(RA) ().

Въпреки че е ясно, че провъзпалителните цитокини са при повишени нивапри пациенти с артрит техните противовъзпалителни варианти също са открити в синовиума и в синовиалната течностпациенти с РА. Към днешна дата научните изследвания върху животински модели демонстрират способността на противовъзпалителните цитокини да намаляват болката в резултат на артрит. Те обаче не предотвратяват увреждането на ставите. Клиничните изпитвания върху хора продължават и се надяваме скоро да видим някои полезни резултати при пациенти с артрит ().

4. Намалете възпалението

Противовъзпалителните цитокини са известни със способността си да намаляват възпалението в тялото. И знаем, че възпалението е причината за повечето заболявания (). Според научна статия, озаглавена "Цитокини, възпаление и болка", която е публикувана в списанието Международни анестезиологични клиникиОт всички противовъзпалителни цитокини, интерлевкин 10 (IL-10) има някои от най-мощните възпалителни свойства и е в състояние да потисне експресията на провъзпалителни цитокини като интерлевкин 6 (IL-6), интерлевкин 1 (IL- 1) и тумор некрозисфактор алфа (TNF).-α).

IL-10 също е в състояние да инхибира провъзпалителни цитокинови рецептори, така че е в състояние да намали производството, както и функцията на провъзпалителни цитокинови молекули на множество нива. Според тази статия, прилагането на IL-10 протеин е показало облекчаване на болката при различни състояния като периферен неврит, екситотоксично увреждане на гръбначния мозък и увреждане на периферните нерви.

В допълнение, последните клинични проучвания показват, че ниски нивав кръвта IL-10 и интерлевкин 4 (също противовъзпалителен цитокин) може да бъде важни фактори, когато става въпрос за хронична болка. Тъй като е установено, че пациентите, борещи се с хронична широкоразпространена болка, имат ниски концентрации на тези два цитокина ().

4. Антитуморна активност

Някои цитокини в момента се използват в имунотерапията на рак, включително лечението на левкемия, лимфом, меланом, рак Пикочен мехури рак на бъбреците. Телата ни естествено произвеждат цитокини. Но когато се използват за естествено лечение на рак, тези протеини се създават в лабораторията и след това се инжектират в големи дозиотколкото тялото обикновено прави само.

Според Националния институт по рака, интерлевкин-2 е първият цитокин, който има терапевтичен ефектза рак. През 1976 г. Robert Gallo, MD, и Frances Ruschetti, PhD, демонстрираха, че този цитокин може "значително да стимулира растежа на Т клетките и естествените клетки убийци, които са неразделна част от човешкия имунен отговор."

Близо 10 години по-късно друга група изследователи, ръководени от д-р Стивън Розенберг, според съобщенията успешно са лекували няколко пациенти с напреднал метастазирал бъбречноклетъчен карцином (вид рак на бъбреците) и меланом, като им е дал интерлевкин-2. Интерлевкин-2 е първата имунотерапия срещу рак, одобрена от FDA в Съединените щати. Днес той все още се използва за лечение на метастатичен меланом и рак на бъбреците ().

Странични ефектиСимптомите на интерлевкин-2 могат да включват втрисане, висока температура, умора, наддаване на тегло, гадене, повръщане, диария и ниско кръвно налягане. Рядко са наблюдавани и нарушения на сърдечния ритъм, болка в гърдите и други сърдечни проблеми. Други интерлевкини продължават да се изследват като възможни лечения за рак ().

Как да осигурим здравословен цитокинов баланс

Цитокините са важна тема на научните изследвания, които продължават и до днес. Но все още се смята, че здравословната диета, богата на полезни хранителни вещества, упражненията и намаляването на стреса могат да помогнат за поддържането на здравословен баланс на цитокините в тялото.

Предполага се, че състоянието на цитокините зависи от хранителния статус. Хроничните хранителни дефицити влияят отрицателно върху нашия имунен отговор, който включва намалено производство и активност на цитокини (). Следователно, яденето на цели храни и противовъзпалителни храни е ключов начин за повишаване на статуса на цитокини в нашето тяло.

Проучванията in vitro също показват, че екстрактът от канела повишава нивата на интерлевкин-10, като същевременно потиска провъзпалителните цитокини в експериментални модели на индуцирано възпалително заболяване на червата ().

Един билков продукт, който намалява провъзпалителните цитокини, е конопеното масло. Прочетете повече за това на нашия уебсайт.

Има и храни, които трябва да се избягват. На първо място това е:

  • рафинирана захар
  • млечни продукти.

Както посочва Фондацията за артрит САЩ, изследванията показват, че преработените захари предизвикват освобождаването на възпалителни цитокини ().

В проучване, публикувано в Вестник по физиология, Изследван е ефектът от дългосрочните физически упражнения върху провъзпалителните и противовъзпалителните цитокини. Изследователите установяват, че докато упражненията повишават някои провъзпалителни цитокини, плазмените нива на противовъзпалителния интерлевкин-10 показват 27-кратно увеличение веднага след тренировка и също се освобождават цитокинови инхибитори. Като цяло проучването предполага, че упражненията могат да увеличат противовъзпалителните цитокини, които помагат за намаляване на възпалителния отговор, който може да бъде резултат от продължителна напрегната дейност ().

Изследванията показват, че стресът може първоначално да причини понижаване на възпалителните цитокини и повишаване на регулацията на противовъзпалителните цитокини. Дългосрочният хроничен стрес обаче допълнително увеличава провъзпалителните цитокини, които след това водят до възпалителни реакции и в крайна сметка могат да причинят различни заболявания (). Така че това е още една причина да практикувате медитация ежедневно, горещо или студен и горещ душкато естествен начин за облекчаване на стреса.

Ключови моменти за цитокините

  • Цитокините са група протеини, създадени от имунната система, които действат като химически пратеници.
  • Има няколко семейства от тези сигнални протеини, включително възпалителни или противовъзпалителни цитокини.
  • Те са особено важни за имунната функция и възпалителните реакции.
  • Изследванията на цитокините продължават, но засега настоящите или потенциалните ползи включват: стимулиране на имунната система, облекчаване на болката при артрит, намаляване на възпалението и растежа на тумора.

Методи за стимулиране здравословна функцияи цитокиновият баланс включват здравословна диета, базирана на цели храни, които съдържат противовъзпалителни компоненти и изключват възпалителни храни като захар и мляко. Намаляването на стреса, включително редовните упражнения, може също да насърчи оптималния статус на цитокини.

Доскоро ракът в стадий 4 всъщност беше смъртна присъда за пациента. Традиционните методи на лечение не бяха от голяма полза; цялата терапия беше ограничена до облекчаване на симптомите. Въпреки това, преди няколко десетилетия те започнаха активно да развиват имуноонкологията и по-специално цитокиновата терапия - метод на лечение с лекарства, базирани на телесни протеини, който според прегледите е много ефективен. Клиниката по онкоимунология и цитокинова терапия в Москва се счита за една от най-добрите в света въз основа на положителни показатели.

Какво представлява терапията с цитокини

Този метод на лечение е разработен въз основа на имуноонкологията, клон на онкологията, който изучава функционирането на имунната система при рак. Методът се основава на лечението на рак и други заболявания с лекарства, базирани на протеини (цитокини) на човешкото тяло. При определени условия те могат да унищожат различни патогени: чужди клетки, вируси, антигени, ендотоксини и др. Принципът на действие на цитокините:

  • активиране на имунологичния отговор на организма към атака на патогени;
  • контрол на функционирането на имунната система, клетки убийци (елементи, които се борят директно с болестта);
  • провокиране на обновяване на клетъчната маса до здрава;
  • нормализиране на функционирането на системите на тялото.

Положително действие

Добавяне на работа с цитокини при комплексно лечениеОнкологията помага да се постигне абсолютно положителна терапия при 10-30% от пациентите, а частичният успех достига 90%. Това може да не изглежда много, но за тежките ракови заболявания в късен стадий това е огромно постижение. Освен това техниката може и трябва да се комбинира с традиционни методи(лекарство, химиотерапия).

Цитокинотерапията действа качествено и прецизно срещу тумори и метастази и няма токсично действие върху организма. Отделно, заслужава да се отбележи положителното подобрение в качеството на химиотерапията. Техниката вече е доказала своята ефективност при клинични изследвания(в Руската федерация повече от 50 патологии от различни видове вече са разрешени за лечение с тази техника). С изключение онкологични заболявания, цитокиновата терапия успешно се бори с други патологии:

  • онкология до 4 стадий;
  • вирусен хепатит B, C;
  • меланом;
  • Сарком на Капоши, дължащ се на HIV;
  • СПИН и ХИВ;
  • ARVI, грип, бактериални чревни и ротавирусни инфекции;
  • туберкулоза;
  • херпес зостер;
  • шизофрения;
  • множествена склероза.

Онкоимунология и цитокинова терапия

Почти всички тежки злокачествени тумори възникват на фона на потиснат имунитет. Онкоимунолозите (специалисти по имуноонкология) разработват нови методи за лечение и лекарства на фона на клинични проучвания ракови заболяваниявъз основа на действията на имунната система. Методът на цитокиновата терапия се основава на използването на цитокини и специални протеини, а самата техника се появява през 80-те години на 20 век. Основният проблем беше високата токсичност на лекарствата. Съвременни средствана базата на цитокини имат 100 пъти по-ниска токсичност.

Функции на цитокините в организма

В човешкото тяло има огромен брой цитокини, всички те действат различни функции. Цитокиновата терапия използва това разнообразие за лечение на широк спектър от заболявания и активиране на вътрешните процеси в организма. Доказано е, че всъщност човешките системи могат да се борят с всеки проблем. Основното нещо е да стартирате необходимите процеси. Функции на цитокините в организма:

  • контрол върху продължителността и качеството на имунния отговор;
  • противовъзпалителните цитокини контролират възпалителните процеси;
  • стимулиране на развитието на автоимунни реакции (противовъзпалителни и провъзпалителни цитокини);
  • участие в механиката на алергиите;
  • намаляване или унищожаване на тумора;
  • стимулиране или инхибиране на клетъчния растеж;
  • забавяне на развитието на онкологията;
  • координация на имунната, ендокринната и нервни системи;
  • предотвратяване на рецидив на тумора;
  • поддържане на хомеостазата (здравословно постоянство) на тялото.

Броят на изследваните цитокинови протеини вече надхвърля 200 имена. Типовете цитокинови взаимодействия са сложен комплекс с различни функции. Първоначално те са разделени по вид дейност. Опростената класификация включва разделяне според биологичните ефекти: регулатори на възпалението (противовъзпалителни и провъзпалителни цитокини), регулиране на клетъчния имунитет и хуморален имунен отдел. По-прецизната систематизация разгражда протеините според естеството им на действие. Видове цитокини:

  • регулатори на имунната активност (интерлевкините и техните биологични функции осигуряват правилното взаимодействие на имунната система с други системи на тялото);
  • антивирусни регулатори – интерферони;
  • TNF (тумор некротизиращи фактори) – регулаторни или токсични ефекти върху клетките;
  • хемокини – контролират движението на всички видове левкоцити и други клетки;
  • растежни фактори – контролират клетъчния растеж;
  • колониестимулиращи фактори - стимулиране на развитието на хематопоетични клетки.

Цитокините като лекарства

Ingaron е цитокинов терапевтичен агент за засилване на ефекта от химиотерапията, като същевременно предпазва организма от токсични последици. Допълнително намалява възможната поява на метастази и тумори. Лекарството Ingaron провокира развитието на имунитет, който след химиотерапия няма да позволи развитието на инфекциозни заболявания, ще намали необходимостта от антибактериални лекарства. Продуктът има минимална токсичност в сравнение със западните аналози.

Лекарството Refnot е насочено към ограничаване на развитието на тумори поради цитокина TNF в състава. Продуктът е и с качествено намалена токсичност, което позволява подкожно или венозно приложение и стимулира деструкцията злокачествени туморибез увреждане на свързаните тъкани. За определяне на динамиката на лечението са необходими 1-2 курса. За да се постигне максимален ефект, двете лекарства се използват в комбинация за активиране на необходимите цитокини в онкологията.

Странични ефекти

Лечението с цитокини може да предизвика негативни ефекти в зависимост от морфологията на заболяването, общото състояние на пациента и комбинацията от лекарства. В по-голямата си част страничните ефекти не представляват опасност за пациента, но показват реакцията на тумора към лекарството. Ако се появят вторични реакции, курсът на терапия се преустановява или режимът на лечение се коригира. Възможни негативни прояви на тялото:

  • повишаване на телесната температура с 2-3 градуса 4-6 часа след приложението на цитокини;
  • болезнени усещанияи зачервяване на мястото на инжектиране;
  • отравяне на тялото с продукти на туморен разпад (в случай на голям размеробразование).

Кой не е подходящ за терапия с цитокини?

Лекарствата на базата на цитокини практически нямат противопоказания и могат да се използват за всеки пациент. Въпреки това, както и за др лекарства, има редица пациенти, на които не се препоръчва използването на този метод на лечение. Цитокиновата терапия не се използва при бременни жени, по време на кърмене, при наличие на автоимунни заболявания или редки индивидуални алергии на организма към лекарства.

Цената на цитокиновата терапия

Ефективното използване на цитокинови лекарства се постига в специализирани центрове (например Центъра за онкоимунология и цитокинова терапия в Москва - най-добрата клиникаспоред прегледи на спасени пациенти). Цената на този вид лечение варира значително в зависимост от вида на използваното лекарство и специфично заболяване. Приблизителни цени за някои цитокинови лекарства в Москва.

Провъзпалителните цитокини се синтезират, секретират и действат чрез своите рецептори върху таргетните клетки на ранна фазавъзпаление, участващо в стартирането на специфичен имунен отговор, както и в неговата ефекторна фаза. По-долу предоставяме Кратко описаниеосновни провъзпалителни цитокини.

IL-1– съединение, секретирано при антигенна стимулация от моноцити, макрофаги, Лангерхансови клетки, дендритни клетки, кератиноцити, мозъчни астроцити и микроглия, ендотелни, епителни, мезотелни клетки, фибробласти, NK лимфоцити, неутрофили, В лимфоцити, гладкомускулни клетки, клетки на Лайдиг и Сертоли и др. Приблизително 10% от базофилите и мастни клетки също произвеждат IL-1. Тези факти показват, че IL-1 може да се секретира директно в кръвта, тъканната течност и лимфата. Всички клетки, в които се произвежда този цитокин, не са способни на спонтанен синтез на IL-1 и реагират с неговото производство и секреция в отговор на действието на инфекциозни и възпалителни агенти, микробни токсини, различни цитокини, активни комплементни фрагменти, някои активни кръвосъсирвания фактори и други. В образния израз на A. Bellau, IL-1 е семейство от молекули за всички случаи. IL-1 се разделя на 2 фракции - a и b, които са продукти на различни гени, но имат сходни биологични свойства. И двете форми се образуват от съответните прекурсорни молекули с еднакво молекулно тегло - 31 kDa. В резултат на биохимични трансформации в крайна сметка се образуват едноверижни биологично активни полипептиди с молекулно тегло 17,5 kDa. Почти целият IL-1a остава вътре в клетката или е свързан с мембраната. За разлика от IL-1a, IL-1b се секретира активно от клетките и е основната секреторна форма на IL-1 при хора. В същото време и двата интерлевкина имат еднакъв спектър на биологична активност и се конкурират за свързване към един и същи рецептор. Трябва обаче да се има предвид, че IL-1a е главно медиатор на локални защитни реакции, докато IL-1b действа както на локално, така и на системно ниво. Експерименти с рекомбинантен IL-1 показват, че този цитокин има поне 50 различни функции, а мишените са клетки на почти всички органи и тъкани. Ефектът на IL-1 е насочен главно към Th1, въпреки че е способен да стимулира Th2 и B лимфоцитите. В костния мозък под негово влияние се увеличава броят на хемопоетичните клетки в стадия на митоза. IL-1 може да действа върху неутрофилите чрез повишаване на тяхната подвижност и по този начин насърчаване на фагоцитоза. Този цитокин участва в регулирането на функциите на ендотела и системата за кръвосъсирване, предизвиквайки прокоагулантна активност, синтеза на провъзпалителни цитокини и експресията на повърхността на ендотела на адхезивни молекули, които осигуряват търкалянето и прикрепването на неутрофили и лимфоцити , което води до развитие на левкопения и неутропения в съдовото русло. Въздействайки върху чернодробните клетки, той стимулира образуването на острофазови протеини. Установено е, че IL-1 е основният медиатор за развитието на локално възпаление и острофазов отговор на телесно ниво. Освен това ускорява растежа на кръвоносните съдове след тяхното увреждане. Под влияние на IL-1 концентрацията на желязо и цинк в кръвта намалява и се увеличава екскрецията на натрий. И накрая, както беше установено наскоро, IL-1 е в състояние да увеличи количеството на циркулиращия азотен оксид. Известно е, че последният играе изключително важна роля в регулацията кръвно налягане, насърчава дезагрегацията на тромбоцитите и засилва фибринолизата. Трябва да се отбележи, че под въздействието на IL-1 се засилва образуването на розетки от неутрофили и лимфоцити с тромбоцити, което играе важна роля в осъществяването на неспецифична резистентност, имунитет и хемостаза (Yu.A. Vitkovsky). Всичко това предполага, че IL-1 стимулира развитието на цял комплекс от защитни реакции на организма, насочени към ограничаване на разпространението на инфекцията, елиминиране на нахлуващи микроорганизми и възстановяване на целостта на увредените тъкани. IL-1 засяга хондроцитите, остеокластите, фибробластите и В-клетките на панкреаса. Под негово влияние се повишава секрецията на инсулин, АКТХ и кортизол. Добавянето на IL-1b или TNFa към първичната клетъчна култура на хипофизата намалява секрецията на тироид-стимулиращ хормон.

IL-1 се произвежда в централната нервна система, където може да действа като медиатор. Под влияние на IL-1 възниква сън, придружен от наличието на а-ритъм ( бавен сън). Той също така насърчава синтеза и секрецията на растежен фактор на нервните влакна от астроцитите. Доказано е, че съдържанието на IL-1 се увеличава по време на мускулна работа. Под въздействието на IL-1 се увеличава производството на самия IL-1, както и на IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и TNFa. Последният, в допълнение, индуцира синтеза на IL-1, IL-6 и IL-8.

Много провъзпалителни ефекти на IL-1 се осъществяват в комбинация с TNFa и IL-6: предизвикване на треска, анорексия, ефект върху хемопоезата, участие в неспецифична антиинфекциозна защита, секреция на протеини в острата фаза и други (A.S. Simbirtsev ).

IL-6– мономер с молекулно тегло 19-34 kDa. Произвежда се от стимулирани моноцити, макрофаги, ендотелни клетки, Th2, фибробласти, хепатоцити, клетки на Сертоли, клетки на нервната система, тироцити, клетки на Лангерхансовите острови и др. Заедно с IL-4 и IL-10 осигурява растежа и диференциацията на В-лимфоцитите, насърчавайки прехода на последните в производители на антитела. Освен това, подобно на IL-1, той стимулира хепатоцитите, което води до образуването на протеини остра фаза. IL-6 действа върху хематопоетичните прогениторни клетки и по-специално стимулира мегакариоцитопоезата. Това съединение има антивирусна активност. Има цитокини, които са част от семейството на IL-6 - това са онкостатин М (OnM), левкемичен инхибиторен фактор, цилиарен невротропен фактор, кардиотропин-1. Тяхното влияние не засяга имунната система. Семейството IL-6 проявява ефект върху ембрионални стволови клетки, причинява миокардна хипертрофия, синтез на BOM, поддържане на пролиферацията на миеломни клетки и хематопоетични прекурсори, диференциация на макрофаги, остеокласти, нервни клетки, повишена тромбоцитопоеза и др.

Трябва да се отбележи, че мишки с целенасочена инактивация (нокаут) на гена, кодиращ общия компонент на рецепторите за цитокини от семейството на IL-6, развиват множество аномалии в различни системи на тялото, които са несъвместими с живота. Заедно с нарушението на кардиогенезата в ембрионите на такива мишки се наблюдава рязко намаляване на броя на прекурсорните клетки от различни хематопоетични серии, както и рязко намаляване на размера на тимуса. Тези факти показват изключителното значение на IL-6 в регулацията физиологични функции(А.А. Ярилин).

Съществуват много сложни взаимни регулаторни връзки между провъзпалителни цитокини, които действат като синергисти. Така IL-6 инхибира производството на IL-1 и TNFa, въпреки че и двата цитокина са индуктори на синтеза на IL-6. В допълнение, IL-6, действайки върху хипоталамо-хипофизната система, води до повишено производство на кортизол, който инхибира експресията на гена IL-6, както и гените на други провъзпалителни цитокини.

Семейството IL-6 също включва онкостатин М (OnM),с изключително широк спектър на действие. Молекулното му тегло е 28 kDa. Установено е, че OnM е в състояние да инхибира растежа на редица тумори. Под негово влияние се стимулира образуването на IL-6, плазминогенен активатор, вазоактивни чревни пептиди и BOV. От горното следва, че OnM трябва да играе важна роля в регулирането на имунния отговор, коагулацията на кръвта и фибринолизата.

IL-8принадлежи към така нареченото семейство хемокини, които стимулират хемотаксиса и хемокинезата и наброява до 60 отделни вещества със собствени структурни характеристики и биологични свойства. Зрелият IL-8 съществува в няколко форми, вариращи по дължина на полипептидната верига. Образуването на една или друга форма зависи от специфични протеази, действащи върху N-края на негликозилираната прекурсорна молекула. В зависимост от това кои клетки синтезират IL-8, той съдържа различен номераминокиселини. Формата на IL-8, състояща се от 72 аминокиселини, има най-голяма биологична активност (A.S. Simbirtsev).

IL-8 се освобождава от полиморфонуклеарни левкоцити, моноцити, макрофаги, мегакариоцити, неутрофили, Т лимфоцити (Тх), фибробласти, хондроцити, кератиноцити, ендотелни и епителни клетки, хепатоцити и микроглия.

Производството на IL-8 възниква в отговор на действието на биологично активни съединения, включително провъзпалителни цитокини, както и IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, различни митогени, липополизахариди, лектини, продукти на вирусно разграждане, докато противовъзпалителните цитокини (IL-4, IL-10) намаляват производството на IL-8. Неговото активиране и освобождаване също се извършва под въздействието на тромбин, плазминогенен активатор, стрептокиназа и трипсин, което показва тясна връзка между функцията на този цитокин и хемостатичната система.

Синтезът на IL-8 се извършва под въздействието на различни ендогенни или екзогенни стимули, които възникват във фокуса на възпалението по време на развитието на локални защитна реакцияза въвеждане на патогенен агент. В това отношение производството на IL-8 има много общо с други провъзпалителни цитокини. В същото време синтезът на IL-8 се потиска стероидни хормони IL-4, IL-10, Ifa и Ifg.

IL-8 стимулира хемотаксиса и хемокинезата на неутрофилите, базофилите, Т-лимфоцитите (в по-малка степен) и кератиноцитите, причинявайки дегранулация на тези клетки. Когато IL-8 се прилага интраваскуларно, се наблюдава бърза и тежка гранулоцитопения, която е строго последвана от повишаване на нивото на неутрофилите в периферната кръв. В този случай неутрофилите мигрират към черния дроб, далака, белите дробове, но не и към увредените тъкани. Освен това, експериментът показа, че интравенозното приложение на IL-8 блокира миграцията на неутрофили в интрадермалните области на възпаление.

В нестимулираните неутрофили IL-8 предизвиква освобождаването на протеин, свързан с витамин В12 от специфични гранули и желатиназа от секреторни везикули. Дегранулацията на азурофилните гранули в неутрофилите настъпва само след тяхното стимулиране с цитохалазин-В. В този случай се освобождават еластаза, миелопероксидаза, b-глюкуронидаза и други еластази и се появява експресия на адхезивни молекули върху левкоцитната мембрана, осигурявайки взаимодействието на неутрофила с ендотела. Трябва да се отбележи, че IL-8 не е в състояние да предизвика респираторен взрив, но може да засили ефекта на други хемокини върху този процес.

IL-8 е в състояние да стимулира ангиогенезата поради активирането на пролиферативните процеси в ендотелните клетки и гладкомускулните клетки, което играе важна роля в възстановяването на тъканите. В допълнение, той може да потисне синтеза на IgE, който възниква под въздействието на IL-4.

Очевидно IL-8 играе важна роля в локалния имунитет на лигавиците. При здрави хора се открива в секретите на слюнчените, слъзните, потни жлези, в коластра. Установено е, че гладкомускулните клетки в човешката трахея са способни да произвеждат малки количества IL-8. Под въздействието на брадикинина производството на IL-8 се увеличава 50 пъти. Блокерите на протеиновия синтез инхибират синтеза на IL-8. Има всички основания да се смята, че локалният IL-8 осигурява хода на защитните реакции при излагане на патогенна флорав горните дихателни пътища.

IL-12открит преди повече от десет години, но свойствата му са проучени едва през последните години. Произвежда се от макрофаги, моноцити, неутрофили, дендритни клетки и активирани В-лимфоцити. В много по-малка степен IL-12 е способен да секретира кератиноцити, Лангерхансови клетки и В-лимфоцити в покой. В допълнение, той се произвежда от микроглиални клетки и астроцити, което изисква тяхното сътрудничество. IL-12 е хетеродимер, състоящ се от две ковалентно свързани полипептидни вериги: тежка (45 kDa) и лека (35 kDa). Биологичната активност е присъща само на димера, всяка от отделните вериги няма подобни свойства.

Все пак основните таргетни клетки за IL-12 остават NK, Т-лимфоцитите (CD4+ и CD8+) и в по-малка степен В-лимфоцитите. Може да се счита, че той служи като връзка между макрофагите и моноцитите, като насърчава повишаването на активността на Th1 и цитотоксичните клетки. По този начин този цитокин има значителен принос за осигуряване на антивирусна и антитуморна защита. Индуктори на синтеза на IL-12 са микробни компоненти и провъзпалителни цитокини.

IL-12 е хепарин-свързващ цитокин, което предполага участието му в процеса на хемостаза.

През последните години беше доказано, че IL-12 е ключов цитокин за усилване на клетъчно-медиираните имунни отговори и ефективна антиинфекциозна защита срещу вируси, бактерии, гъбички и протозои. Защитните ефекти на IL-12 при инфекции се медиират от Ifg-зависими механизми, повишено производство на азотен оксид и Т-клетъчна инфилтрация. Основният му ефект обаче е синтезът на Ifg. Последният, натрупвайки се в тялото, насърчава синтеза на IL-12 от макрофагите. Най-важната функция на IL-12 е да насочва диференциацията на Tx0 към Th1. В този процес IL-12 е синергист на Ifg. Междувременно, след диференциация, Th1 вече не изисква IL-12 като костимулираща молекула. Естеството на имунния отговор до голяма степен зависи от IL-12: дали ще се развие според клетъчния или хуморален имунитет.

Един от основни функции IL-12 рязко засилва диференциацията на В-лимфоцити в клетки, произвеждащи антитела. Този цитокин се използва за лечение на пациенти с алергии и бронхиална астма.

IL-12 има инхибиторен ефект върху производството на IL-4 от Т-лимфоцитите на паметта, медииран чрез APC. На свой ред IL-4 потиска производството и секрецията на IL-12.

Синергистите на IL-12 са IL-2 и IL-7, въпреки че и двата цитокина често действат върху различни прицелни клетки. IL-10, типичен противовъзпалителен цитокин, който инхибира Th1 функцията, служи като физиологичен антагонист и инхибитор на IL-12.

IL-16– секретирани от Т-лимфоцити, главно стимулирани от CD4+, CD8+, еозинофили и бронхиални епителни клетки. Повишена секреция на IL-16 беше открита, когато Т клетките бяха третирани с хистамин. По химична природа той е хомотетрамер с молекулно тегло 56 000-80 000 D. Той е имуномодулиращ и провъзпалителен цитокин, тъй като е хемотаксичен фактор за моноцитите и еозинофилите, както и за Т-лимфоцитите (CD4+), повишавайки тяхната адхезия.

Трябва да се отбележи, че предварителното третиране на CD4+ рекомбинантен IL-16 потиска активността на промотора на HIV-1 с приблизително 60%. Въз основа на горните факти е изложена хипотеза, че ефектът на IL-16 върху репликацията на HIV-1 се наблюдава на ниво вирусна експресия.

IL-17образувани от макрофаги. Понастоящем е получен рекомбинантен IL-17 и са изследвани неговите свойства. Оказа се, че под въздействието на IL-17 човешките макрофаги интензивно синтезират и секретират провъзпалителни цитокини – IL-1b и TNFa, което е в пряка зависимост от дозата на изследвания цитокин. Максималният ефект се наблюдава приблизително 9 часа след началото на инкубацията на макрофаги с рекомбинантен IL-17. В допълнение, IL-17 стимулира синтеза и освобождаването на IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2, RIL-1 антагонист и стромализин. Противовъзпалителните цитокини IL-4 и IL-10 напълно премахват IL-17-индуцираното освобождаване на IL-1b, докато GTFb 2 и IL-13 само частично блокират този ефект. IL-10 потиска индуцируемото освобождаване на TNFa, докато IL-4, IL-13 и GTFb 2 потискат секрецията на този цитокин в по-малка степен. Представените доказателства категорично предполагат, че IL-17 трябва да играе важна роля в инициирането и поддържането възпалителен процес.

Ил-18по отношение на биологичните ефекти той е функционален резервен и синергист на IL-12. Основните производители на IL-18 са макрофагите и моноцитите. Структурата му е изключително подобна на IL-1. IL-18 се синтезира като неактивна прекурсорна молекула, която изисква участието на IL-1b-конвертиращия ензим, за да го превърне в активната му форма.

Под въздействието на IL-18 се повишава антимикробната резистентност на организма. По време на бактериална инфекция, IL-18, заедно с IL-12 или Ifa/b, регулира производството на Ifg от Tx и NK клетки и повишава експресията на Fas лиганд върху NK и Т лимфоцити. Наскоро беше установено, че IL-18 е активатор на CTL. Под негово влияние се повишава активността на CD8+ клетките спрямо клетките злокачествени тумори.

Подобно на IL-12, IL-18 насърчава преференциалната диференциация на Th0 към Th1. В допълнение, IL-18 води до образуването на GM-CSF и по този начин засилва левкопоезата и инхибира образуването на остеокласти.

Ил-23се състои от 2 субединици (p19 и p40), които са част от IL-12. Поотделно, всяка от тези субединици няма биологична активност, но заедно те, подобно на IL-12, усилват пролиферативна активностТ-лимфобласти и секреция на Ifg. IL-23 има по-слаба активност от IL-12.

TNFе полипептид с молекулно тегло около 17 kDa (състои се от 157 аминокиселини) и е разделен на 2 фракции - a и b. И двете фракции имат приблизително еднакви биологични свойства и действат върху едни и същи клетъчни рецептори. TNFa се секретира от моноцити и макрофаги, Th1, ендотелни и гладкомускулни клетки, кератиноцити, NK лимфоцити, неутрофили, астроцити, остеобласти и др. В по-малка степен TNFa се произвежда от някои туморни клетки. Основният индуктор на синтеза на TNFa е бактериалният липополизахарид, както и други компоненти бактериален произход. В допълнение, синтезът и секрецията на TNFa се стимулират от цитокини: IL-1, IL-2, Ifa и b, GM-CSF и др. Синтезът на TNF се инхибира от вируса Epstein-Barr, Ifa/b, IL-4 , IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb и др.

Основната проява на биологичната активност на TNFa е неговият ефект върху определени туморни клетки. В този случай TNFa води до развитие на хеморагична некроза и тромбоза на аферентните кръвоносни съдове. В същото време под въздействието на TNFa се повишава естествената цитотоксичност на моноцитите, макрофагите и NK клетките. Регресията на туморните клетки настъпва особено интензивно при комбинираното действие на TNFa и Ifg.

Под влияние на TNFa се инхибира синтеза на липопротеин киназа, един от основните ензими, регулиращи липогенезата.

TNFa, като медиатор на цитотоксичността, е способен да инхибира клетъчната пролиферация, диференциация и функционална активност на много клетки.

TNFa участва пряко в имунния отговор. Той играе изключително важна роля в първите моменти на възпалителната реакция, тъй като активира ендотела и подпомага експресията на адхезионни молекули, което води до адхезията на гранулоцитите към вътрешна повърхностсъд. Под влияние на TNFa се осъществява трансендотелна миграция на левкоцити към мястото на възпалението. Този цитокин активира гранулоцитите, моноцитите и лимфоцитите и индуцира производството на други провъзпалителни цитокини - IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, които са синергисти на TNFa.

Образуван локално, TNFa на мястото на възпалението или инфекциозен процесрязко повишава фагоцитната активност на моноцитите и неутрофилите и, засилвайки процесите на пероксидация, насърчава развитието на пълна фагоцитоза. Действайки заедно с IL-2, TNFa значително увеличава производството на Ifg от Т лимфоцитите.

TNFa също участва в процесите на разрушаване и възстановяване, тъй като предизвиква растеж на фибробласти и стимулира ангиогенезата.

През последните години е установено, че TNF е важен регулатор на хемопоезата. Директно или заедно с други цитокини, TNF засяга всички видове хематопоетични клетки.

Под негово влияние се засилва функцията на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната система, както и на някои жлези. вътрешна секреция– щитовидна жлеза, тестиси, яйчници, панкреас и други (А.Ф. Возианов).

Интерферониобразувани от почти всяка клетка човешкото тяло, обаче, тяхното производство се извършва главно от клетките на кръвта и костния мозък. Синтезът на интерферони се осъществява под въздействието на антигенна стимулация, въпреки че много малка концентрация от тези съединения може да се открие нормално в костния мозък, бронхите, различни органи на стомашно-чревния тракт, кожата и др. Нивото на синтез на интерферон винаги е по-високо в неделящите се клетки, отколкото в бързо делящите се клетки.

цитокини- това е обширно семейство от биологично активни пептиди, които имат хормоноподобен ефект и осигуряват взаимодействието на клетките на имунната, хемопоетичната, ендокринната и нервната система.

В зависимост от продуциращите клетки се разграничават интерлевкини, монокини и лимфокини. Събирането на цитокини от имунната система образува „каскада от цитокини“. Антигенната стимулация води до секреция на цитокини от „първо поколение” - фактор на туморна некроза α, интерлевкини -1 β и - δ, които индуцират биосинтезата на централния регулаторен цитокин IL-2, както и IL-3, IL-4, IL-5, γ-интерферон (цитокини от второ поколение). На свой ред цитокините от второ поколение влияят върху биосинтезата на ранните цитокини. Този принцип на действие позволява все по-голям брой клетки да участват в реакцията.

Основните производители на цитокини са Т-хелперните клетки и макрофагите.

В процеса на растеж и диференциация на кръвните клетки, както и развитието на имунния отговор, възниква модулация (индукция, усилване, отслабване) на рецепторната експресия, в резултат на което способността на определена клетка да реагира на специфичен цитокинови промени. Цитокините често служат като модулатори на рецепторната експресия и в някои случаи цитокинът може да промени експресията на своя собствен рецептор.

Основни свойства на цитокините:

  • синтезиран по време на имунния отговор;
  • регулират процеса на имунен отговор;
  • са активни при много ниски концентрации;
  • са фактори на клетъчния растеж и диференциация;
  • способен да изпълнява няколко функции в широк спектър от тъкани и клетки (плейотропен ефект);
  • способни да произвеждат подобни биологични ефекти (феномен на дублиране);
  • могат да бъдат произведени от голямо разнообразие от клетки.

Провъзпалителните цитокини включват IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, γ-IFN, TNF-α, а противовъзпалителните цитокини включват IL-4, IL-10, IL-13.

Днес се разграничават следните класове цитокини:

  • интерлевкини (изпълняващи множество функции);
  • интерферони (ограничават разпространението на вътреклетъчни инфекции и имат имунорегулиращ ефект);
  • колонии-стимулиращи фактори (регулират диференциацията и разделянето на левкоцитните прекурсори);
  • хемокини (репетират клетъчната миграция към мястото на възпаление);
  • фактори на туморна некроза (имат провъзпалителен ефект и медиират индукцията на апоптоза на компрометирани клетки);
  • растежни фактори (регулират пролиферацията на различни клетки, което насърчава заздравяването на рани и възстановява дефекти, причинени от възпаление).

Фактор α, стимулиращ колониите на гранулоцити-макрофаги

Гранулоцит-макрофаг колония-стимулиращ фактор α (GM-CSF-α), заедно с IL-3, е ранен плурипотентен хематопоетичен фактор. Подпомага клоналния растеж на костномозъчни прекурсори на гранулоцити-макрофаги. Прицелните клетки на GM-CSF също включват зрели гранулоцити, моноцити и еозинофили. Стимулира антимикробната и противотуморната активност на неутрофилите, еозинофилите и макрофагите и индуцира тяхната биосинтеза на някои цитокини (TNF-α, IL-1, M-CSF). GM-CSF инхибира миграцията на неутрофилите, като насърчава тяхното натрупване в областта на възпалението. Производителите на GM-CSF са стимулирани Т-лимфоцити, моноцити, фибробласти и ендотелни клетки.

Фактор, стимулиращ колониите на гранулоцитите

Гранулоцит-колония-стимулиращ фактор (G-CSF) е по-късен хематопоетичен фактор от GM-CSF. Стимулира растежа на колонии почти изключително от гранулоцити и активира зрелите неутрофили. Секретира се от макрофаги, фибробласти, ендотелни и стромални клетки от костен мозък. Клинично приложение G-CSF е насочен към възстановяване на броя на неутрофилите в кръвта по време на левкопения.

Фактор, стимулиращ колониите на макрофагите

Факторът, стимулиращ колониите на макрофагите (M-CSF) стимулира заравянето на колонии на макрофаги от прекурсори на костен мозък. Предизвиква пролиферация и активира зрели макрофаги, като индуцира тяхната биосинтеза на IL-1β, G-CSF, интерферони, простагландини, повишавайки тяхната цитотоксичност към инфектирани и туморни клетки. Продуценти на цитокини са фибробласти, ендотелни клетки и лимфоцити.

Еритропоетин

Еритропоетинът е основният цитокин, който регулира образуването на червени кръвни клетки от незрели предшественици на костния мозък.Основният орган, в който се образува еритропоетинът по време на неонаталното развитие, е черният дроб. В постнаталния период се произвежда предимно през нощта.

Хемокините са специализирани цитокини, които предизвикват насочено движение на левкоцитите. Повече от 30 различни хемокини са описани при хора.

Хемокините се произвеждат от левкоцити, тромбоцити, ендотелни клетки, епител, фибробласти и някои други клетки. Регулирането на производството на хемокини се осъществява от про- и противовъзпалителни цитокини. Хемокините се класифицират въз основа на местоположението на първите два цистеинови остатъка в молекулата. В този случай се разграничават следните видове молекули:

  • α-хемокини - хемоатрактанти на неутрофили (IL-8, IL-10 и др.);
  • β-хемокини - участват в развитието на продължително възпаление (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
  • γ-хемокините са хемоатрактанти на CD4 + и CD8 + Т-лимфоцити, както и естествени клетки убийци (лимфотактин);
  • fractalkine е Т-лимфоцит-специфичен хемокин;
  • хемокини от липидна природа (по-специално фактор, активиращ тромбоцитите).

Факторът на туморна некроза α (TNF-α) е един от централните регулатори на вродения имунитет (заедно с IL-1β, α/β-IFN). Проявява много биологични активности, значителна част от които са подобни на IL-1β. Дълъг престой TNF-α в кръвния поток води до изчерпване на мускулната и мастната тъкан (кахексия) и потискане на хемопоезата. Много от биологичните ефекти на TNF-α се потенцират от γ-IFN. Основните клетки, произвеждащи цитокини, са макрофагите, които го секретират, когато са стимулирани от бактериални продукти, както и естествените клетки убийци (NK).

Лимфотоксин

Лимфотоксинът (LT, TNF-β) е един от първите описани цитокини. Спектрите на биологична активност на LT и TNF-α са идентични. Цитокинът може да играе роля в противотуморния, антивирусния имунитет и имунорегулацията. LT-продуциращите клетки са активирани Т-лимфоцити. Материал от сайта

Трансформиращият растежен фактор β (TGF-β) е многофункционален цитокин, секретиран от Т-лимфоцитите в късните етапи на активиране и има супресивен ефект върху пролиферацията на Т- и В-клетките. Може да се произвежда и от макрофаги, тромбоцити, клетки


Активирането на клетките в зоната на възпаление се проявява във факта, че клетките започват да синтезират и отделят много цитокини, които засягат близките клетки и клетките на отдалечените органи. Сред всички тези цитокини има такива, които насърчават (провъзпалителни) и такива, които предотвратяват развитието на възпалителния процес (противовъзпалителни). Цитокините причиняват ефекти, подобни на проявите на остри и хронични инфекциозни заболявания.

Провъзпалителни цитокини


90% от лимфоцитите (вид бели кръвни клетки) и 60% от тъканните макрофаги (клетки, способни да улавят и усвояват бактерии) са способни да отделят провъзпалителни цитокини. Стимулаторите на производството на цитокини са патогени и самите цитокини (или други възпалителни фактори).

Локалното освобождаване на провъзпалителни цитокини причинява образуването на огнище на възпаление. С помощта на специфични рецептори провъзпалителните цитокини се свързват и включват в процеса други видове клетки: кожа, съединителната тъкан, вътрешната стена на кръвоносните съдове, епителни клетки. Всички тези клетки също започват да произвеждат провъзпалителни цитокини.

Най-важните провъзпалителни цитокини са IL-1 (интерлевкин-1) и TNF-алфа (тумор некрозис фактор-алфа). Те предизвикват образуване на вътрешна обвивкасъдовите стени са огнища на адхезия (адхезия): първо, левкоцитите се придържат към ендотела и след това проникват в съдовата стена.

Тези провъзпалителни цитокини стимулират синтеза и освобождаването на други провъзпалителни цитокини (IL-8 и други) от левкоцитите и ендотелните клетки и по този начин активират клетките да произвеждат възпалителни медиатори (левкотриени, хистамин, простагландини, азотен оксид и други).

Когато инфекцията навлезе в тялото, производството и освобождаването на IL-1, IL-8, IL-6, TNF-алфа започва на мястото на въвеждане на микроорганизма (в клетките на лигавицата, кожата, регионалните лимфни възли ) - т.е. цитокините активират локални защитни реакции.

Както TNF-alpha, така и IL-1, освен локални ефекти, имат и системен ефект: активират имунната система, ендокринната, нервната и хемопоетичната система. Провъзпалителните цитокини могат да причинят около 50 различни биологични ефекта. Почти всички тъкани и органи могат да бъдат техни мишени.

Например, анемия в остра и хронична форма инфекциозни заболяванияе резултат от ефекта върху тялото на провъзпалителни цитокини (интерлевкин-1, интерферон-бета, интерферон-гама, TNF, неоптерин). Те потискат пролиферацията на еритроидната линия, освобождаването на желязо от клетките на макрофагите и инхибират производството на еритропоетин в бъбреците. Цитокините действат много ефективно и бързо.

Противовъзпалителни цитокини


Действието на провъзпалителните цитокини се контролира от противовъзпалителни цитокини, които включват IL-4, IL-13, IL-10, TGF-бета. Те могат не само да потиснат синтеза на провъзпалителни цитокини, но и да стимулират синтеза на рецепторни антагонисти на интерлевкини (RAIL).

Връзката между противовъзпалителните и провъзпалителните цитокини е важен момент в регулацията на възникването и развитието на възпалителния процес. От този баланс зависи протичането на заболяването и изходът от него. Цитокините са тези, които стимулират производството на фактори на кръвосъсирването в съдовите ендотелни клетки, производството на хондролитични ензими и насърчават образуването на белези.

Цитокини и имунен отговор


Всички клетки в имунната система имат определени различни функции. Координираното им взаимодействие се осъществява от цитокини – регулатори на имунните реакции. Те осигуряват обмен на информация между клетките на имунната система и координация на техните действия.

Наборът и количеството на цитокините е матрица от сигнали (често променящи се), които действат върху клетъчните рецептори. Сложният характер на тези сигнали се обяснява с факта, че всеки цитокин може да потисне или активира няколко процеса (включително синтеза на собствени или други цитокини) и образуването на рецептори на клетъчната повърхност.

Цитокините осигуряват връзка в рамките на имунната система между специфичния имунитет и неспецифичната защитна реакция на организма, между хуморалния и клетъчния имунитет. Цитокините са тези, които комуникират между фагоцити (осигуряващи клетъчен имунитет) и лимфоцити (клетки на хуморалния имунитет), както и между лимфоцити с различни функции.

Чрез цитокини Т-хелперите (лимфоцити, които "разпознават" чужди протеини на микроорганизми) предават команда на Т-убийците (клетки, които унищожават чужди протеини). По същия начин, с помощта на цитокини, супресорните Т-клетки (вид лимфоцити) контролират функцията на Т-клетките убийци и им предават информация, за да спрат разрушаването на клетките.

Ако такава връзка бъде прекъсната, тогава смъртта на клетки (вече местни за тялото, а не чужди) ще продължи. Ето как се развиват автоимунните заболявания: синтезът на IL-12 не се контролира, клетъчно-медиираният имунен отговор ще бъде свръхактивен.

Протичането и изходът на инфекциозно заболяване зависи от способността на неговия патоген (или неговите компоненти) да индуцира синтеза на цитокин IL-12. Например гъбичният вид Candida albicans може да индуцира синтеза на IL-12, което допринася за развитието на ефективна клетъчна защита срещу този патоген. Leishmania потиска синтеза на IL-12 – развива се хронична инфекция. HIV потиска синтеза на IL-12 и това води до дефекти в клетъчния имунитет при СПИН.

Цитокините също регулират специфичния имунен отговор на организма към въвеждането на патоген. Ако местните защитни реакции са се провалили, тогава цитокините действат на системно ниво, т.е. засягат всички системи и органи, които участват в поддържането на хомеостазата.

При въздействие върху централната нервна система се променя целият комплекс от поведенчески реакции, синтезът на повечето хормони, протеиновият синтез и плазменият състав се променят. Но всички промени, които се случват, не са случайни: те са или необходими за повишаване на защитните реакции, или допринасят за превключването на енергията на тялото за борба с патогенните ефекти.

Именно цитокините, комуникиращи между ендокринната, нервната, хемопоетичната и имунната система, включват всички тези системи във формирането на сложна защитна реакция на организма към въвеждането на патогенен агент.

Макрофагът поглъща бактерии и освобождава цитокини (3D модел) - видео

Анализ на полиморфизма на цитокиновия ген

Анализът на полиморфизма на цитокиновия ген е генетично изследване на молекулярно ниво. Такива изследвания предоставят широк спектър от информация, която позволява да се идентифицира наличието на полиморфни гени (провъзпалителни варианти) в изследваното лице и да се предвиди предразположение към различни заболявания, разработване на програма за превенция на такива заболявания за конкретния човек и др.

За разлика от единичните (спорадични) мутации, полиморфните гени се срещат в приблизително 10% от популацията. Носителите на такива полиморфни гени имат повишена активност на имунната система по време на хирургични интервенции, инфекциозни заболявания и механични въздействия върху тъканите. Имунограмата на такива лица често разкрива висока концентрацияцитотоксични клетки (клетки убийци). Такива пациенти по-често изпитват септични, гнойни усложнения на заболяванията.

Но в някои ситуации такава повишена активност на имунната система може да се намеси: например по време на ин витро оплождане и ембриотрансфер. А комбинацията от провъзпалителни гени интерлевкин-1 или IL-1 (IL-1), рецепторен антагонист на интерлевкин-1 (RAIL-1), тумор некрозис фактор-алфа (TNF-алфа) е предразполагащ фактор за спонтанен аборт по време на бременност. Ако изследването установи наличие на провъзпалителни цитокинови гени, тогава е необходима специална подготовка за бременност или IVF (ин витро оплождане).

Анализът на цитокиновия профил включва откриване на 4 полиморфни генни варианта:


  • интерлевкин 1-бета (IL-бета);

  • интерлевкин-1 рецепторен антагонист (ILRA-1);

  • интерлевкин-4 (IL-4);

  • тумор-некротичен фактор-алфа (TNF-алфа).

Не е необходима специална подготовка за полагане на теста. Материалът за изследването е изстъргване от букалната лигавица.

Съвременните проучвания показват, че при повтарящи се спонтанни аборти в тялото на жените често се откриват генетични фактори на тромбофилия (склонност към образуване на кръвни съсиреци). Тези гени могат да доведат не само до спонтанен аборт, но и до плацентарна недостатъчност, забавяне на растежа на плода и късна токсикоза.

В някои случаи полиморфизмът на гените на тромбофилията при плода е по-изразен, отколкото при майката, тъй като плодът също получава гени от бащата. Мутациите на протромбиновия ген водят до почти сто процента вътрематочна смърт на плода. Ето защо особено сложните случаи на спонтанен аборт изискват преглед и съпругът.

Имунологичното изследване на съпруга ще помогне не само да се определи прогнозата за бременността, но и ще идентифицира рисковите фактори за неговото здраве и възможността за използване на превантивни мерки. Ако се установят рискови фактори при майката, препоръчително е след това да се проведе преглед на детето - това ще помогне за разработването на индивидуална програма за превенция на заболяванията при детето.

В случай на безплодие е препоръчително да се идентифицират всички известни фактори, които могат да доведат до него. Пълното генетично изследване на генния полиморфизъм включва 11 показателя. Изследването може да помогне за идентифициране на предразположеност към плацентарна дисфункция, високо кръвно налягане и прееклампсия. Точна диагнозапричини за безплодие ще ни позволи да извършим необходимо лечениеи ще направи възможно поддържането на бременността.

Разширената хемостазиограма може да даде информация не само за акушерската практика. Използвайки изследването на генния полиморфизъм, е възможно да се идентифицират генетични фактори за предразположение към развитие на атеросклероза, коронарна болестсърце, прогнозира хода му и вероятността от развитие на миокарден инфаркт. Дори вероятността внезапна смъртможе да се изчисли с помощта на генетични изследвания.

Влиянието на генния полиморфизъм върху скоростта на развитие на фиброза при пациенти с хроничен хепатит C, който може да се използва за прогнозиране на хода и изхода на хроничния хепатит.

Молекулярно-генетичните изследвания на многофакторни заболявания помагат не само за създаване на индивидуална здравна прогноза и превантивни мерки, но и за разработване на нови методи за лечение с антицитокинови и цитокинови лекарства.

Цитокинова терапия

Лечение на туморни заболявания
Цитокинотерапията може да се използва във всеки (дори IV) стадий на злокачествено заболяване, при наличие на тежко съпътстваща патология(чернодробно-бъбречна или сърдечно-съдова недостатъчност). Цитокините селективно унищожават само злокачествените туморни клетки и не засягат здравите. Цитокинотерапията може да се използва като самостоятелен метод на лечение или като част от комплексна терапия.

Имунологичните изследвания при пациенти с рак показват, че повечето злокачествени заболявания са придружени от нарушен имунен отговор. Степента на потискане зависи от размера на тумора и проведеното лечение (лъчева терапия и химиотерапия). Получени са данни за биологичните ефекти на цитокините (интерлевкин-2, интерферони, тумор-некротичен фактор и други).

Цитокиновата терапия се използва в онкологията от няколко десетилетия. Но преди това са били използвани главно интерлевкин-2 (IL-2) и интерферон-алфа (IFN-алфа) - ефективни само при кожен меланом и рак на бъбреците. През последните години бяха създадени нови лекарства и показанията за тяхното ефективно приложение се разшириха.

Едно от цитокиновите лекарства, факторът на туморната некроза (TNF-алфа), действа чрез рецептори, разположени върху злокачествената клетка. Този цитокин се произвежда в човешкото тяло от моноцити и макрофаги. Когато взаимодейства с рецепторите на злокачествена клетка, цитокинът задейства програмата за смърт на тази клетка.

TNF-алфа започва да се използва в онкологичната практика в САЩ и Европа още през 80-те години. Използва се и днес. Но високата токсичност на лекарството ограничава употребата му само в случаите, когато е възможно да се изолира органът с туморния процес от общия кръвен поток (бъбреци, крайници). В този случай лекарството циркулира с помощта на апарат сърце-бял дроб само в засегнатия орган и не навлиза в общия кръвен поток.

В Русия през 1990 г. е създадено лекарството Refnot (TNF-T) поради сливането на гените на тимозин-алфа и фактор на туморна некроза. Той е 100 пъти по-малко токсичен от TNF, премина клинични изпитванияи от 2009 г. е одобрен за употреба при лечение на различни по вид и локализация злокачествени тумори.

Като се има предвид намалената токсичност на лекарството, то може да се прилага интрамускулно или подкожно. Лекарството има ефект както върху първичната локализация на тумора, така и върху метастазите (включително отдалечени), за разлика от TNF-алфа лекарството, което може да има ефект само върху първичната локализация.

Друго обещаващо цитокинно лекарство е интерферон-гама (IFN-гама). На негова основа лекарството Ingaron е създадено в Русия през 1990 г. Въздейства директно върху туморните клетки или задейства програма за апоптоза (самата клетка програмира и извършва своята смърт) и повишава ефективността на имунните клетки.

Лекарството също е преминало клинични изпитвания и от 2005 г. е одобрено за употреба при лечение на злокачествени тумори. Лекарството активира тези рецептори на злокачествената клетка, с които Refnot след това взаимодейства. Следователно цитокиновата терапия с Refnot най-често се комбинира с употребата на Ingaron.

Методът на приложение на тези лекарства (мускулно или подкожно) позволява провеждането на лечение в извънболнична обстановка. Цитокинотерапията е противопоказана само по време на бременност и автоимунни заболявания. В допълнение към директния ефект върху злокачествената клетка, Ingaron и Refnot имат косвен ефект - активират собствените си клетки на имунната система (Т-лимфоцити и фагоцити) и повишават общия имунитет.

За съжаление, ефективността на цитокиновата терапия е само 30-60%, в зависимост от стадия и местоположението на тумора, вида на злокачественото заболяване, степента на разпространение на процеса и общото състояние на пациента. Колкото по-висок е стадият на заболяването, толкова по-слабо изразен е ефектът от лечението.

Но дори при наличие на множество и отдалечени метастази и невъзможност за химиотерапия (поради тежестта на общото състояние на пациента), положителни резултатипод формата на подобряване на общото благосъстояние и спиране на по-нататъшното развитие на болестта.

Основните насоки на действие на съвременните цитокинови лекарства:


  • директен ефект върху клетките на самия тумор и метастазите;

  • засилване на антитуморния ефект на химиотерапията;

  • предотвратяване на метастази и рецидиви на тумори;

  • намаляване на нежеланите реакции от химиотерапия чрез инхибиране на хематопоезата и имуносупресия;

  • лечение и профилактика на инфекциозни усложнения по време на лечението.

Възможни резултати от използването на терапия с цитокини:


  • пълно изчезване на тумора или намаляване на неговия размер (поради започване на апоптоза - програмирана смърт на туморни клетки);

  • стабилизиране на процеса или частична регресия на тумора (когато спирането на клетъчния цикъл се задейства в туморните клетки);

  • липса на ефект - туморният растеж и метастазите продължават (ако туморните клетки са нечувствителни към лекарството поради мутации).

От горното става ясно, че клиничен резултатИзползването на цитокинова терапия зависи от характеристиките на туморните клетки в самия пациент. За да се оцени ефективността на употребата на цитокини, се провеждат 1-2 курса на лечение и се оценява динамиката на процеса с помощта на различни инструментални методи за изследване.

Възможността за използване на терапия с цитокини не означава изоставяне на други методи на лечение ( хирургична интервенция, химиотерапия или лъчева терапия). Всеки от тях има своите предимства върху тумора. Във всеки конкретен случай трябва да се използват всички посочени и налични методи на лечение.

Цитокините значително улесняват поносимостта на лъчева и химиотерапия, предотвратяват появата на неутропения (намаляване на броя на левкоцитите) и развитието на инфекции по време на химиолъчева терапия. В допълнение, Refnot повишава ефективността на повечето химиотерапевтични лекарства. Използването му в комбинация с Ingaron седмица преди началото на химиотерапията и продължаването на употребата на цитокина след химиотерапия ще предпази от инфекции или ще ги излекува без антибиотици.

Режимът на цитокинова терапия се предписва индивидуално за всеки пациент. И двете лекарства практически нямат токсичност (за разлика от лекарствата за химиотерапия), нямат странични ефекти и се понасят добре от пациентите, нямат инхибиторен ефект върху хемопоезата и повишават антитуморния специфичен имунитет.

Лечение на шизофрения

Изследванията установяват, че цитокините участват в психоневроимунните реакции и осигуряват съвместното функциониране на нервната и имунната система. Балансът на цитокините регулира процеса на регенерация на дефектни или увредени неврони. Това е основата за използването на нови методи за лечение на шизофрения - цитокинова терапия: използването на имунотропни лекарства, съдържащи цитокини.

Един от начините е да се използват анти-TNF-алфа и анти-IFN-гама антитела (антитуморен некрозисфактор-алфа и анти-интерферон-гама антитела). Лекарството се прилага интрамускулно в продължение на 5 дни, 2 пъти на ден. в един ден.

Съществува и техника за използване на съставен разтвор на цитокини. Прилага се под формата на инхалации с помощта на пулверизатор, 10 ml на 1 инжекция. В зависимост от състоянието на пациента, лекарството се прилага на всеки 8 часа през първите 3-5 дни, след това за 5-10 дни - 1-2 r./ден и след това дозата се намалява до 1 r. в 3 дни за дълго време (до 3 месеца) с пълно премахване на психотропните лекарства.

Интраназалното приложение на цитокинов разтвор (съдържащ IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1бета, IFN-гама, TNF-алфа, еритропоетин) спомага за повишаване на ефективността на лечението при пациенти с шизофрения (включително по време на първия атака на заболяването), по-дълга и стабилна ремисия. Тези методи се използват в клиники в Израел и Русия.


Повече за шизофренията