Описани през 1878 г. от Paul Ehrlich, мастоцитите се разглеждат предимно като ефектори на алергии. Но през последните две десетилетия те получиха широко признание поради участието си в много физиологични и патологични процеси. Универсалните ефекторни клетки на имунната система допринасят както за вроден, така и за адаптивен имунитет към патогени, но също така имат вредни ефекти в контекста на възпалителни заболявания.

Мастни клетки: основна концепция в имунологията, структура и къде се намират?

Въпреки че мастните клетки са описани за първи път преди повече от век, техният произход остава спорен в продължение на няколко десетилетия. Поради връзката им със съединителната тъкан, първоначално се предполагаше, че те са получени от недиференцирани мезенхимни клетки. Лимфоцити, мултипотентни прогенитори и миелоидни клетки са предложени като прогенитори. Поради морфологични и физиологични прилики, базофилите също са посочени като прекурсори. Но двата типа се развиват от различни хематопоетични линии.

Филогенеза

Филогенетичните изследвания показват възможен примитивен аналог на мастоцитите в Ciona intestinalis - ларвен хордат, считан за модел на предшественик на главохордовите и гръбначните животни. Тази примитивна клетка е подобна на мастоцита: съдържа метахроматични гранули с електронна плътност и също така е способна да освобождава хистамин и простагландини при активиране. Съответно мастоцитите могат да се появят много преди развитието на адаптивния имунен отговор.

Структура

Морфологична особеност на мастоцитите е високото съдържание на гранули в цитоплазмата, изпълнени с множество секреторни съединения, включително хепарин (отрицателно зареден полизахарид) или хондроитин сулфат протеогликани като серглицин. Функционално, мастоцитните протеогликани улесняват съхранението на други съединения в гранулите, включително биоактивни моноамини и различни клетъчно-специфични протеази. Освен това е показано, че гранулираните протеогликани регулират протеазната ензимна активност и насърчават апоптозата. Мастните клетки показват поразително метахроматично оцветяване с различни катионни багрила (като оцветяване с толуидиново синьо).

Произход

Хематопоетичният произход на мастните клетки беше потвърден след това алогенна трансплантация костен мозъкпри левкемичен пациент. 198 дни след трансплантацията мастните клетки, изолирани от костния мозък на реципиента, отразяват генотипа на донора.

1. Класификация: хематогенна диференциална; клетки на имунната система.
2. Произхождат от плурипотентни прогениторни клетки от костен мозък и узряват под влиянието на c-kit лиганд (CD11 рецепторен тирозин киназен протеин, който при хората е кодиран от KIT гена) и фактор на стволови клетки в присъствието на други различни растежни фактори, осигурени от микросредата от тъканта, където се намират.
3. IN нормални условиязрелите мастоцити не циркулират в кръвта.
4. Прекурсорите на мастоцитите обаче мигрират в тъканите и се диференцират под въздействието на фактори на стволови клетки и различни цитокини.

Разпределение

Къде се намират мастните клетки? Присъства в лигавиците и епителните тъкани на тялото, с изключение на централната нервна системаи ретината (съставляват 10% от рехавите фиброзни клетки съединителната тъкан). Разположени на местата на навлизане на антиген в зони под епитела в съединителната тъкан около кръвните клетки, гладките мускули, лигавиците и космени фоликули (стомашно-чревния тракт, кожа, респираторен епител) - с други думи, са в близък контакт с външна среда, в зони с потенциално проникване на патогени. Поради това те са идеално пригодени да участват в ранното разпознаване на патогени.

Какви функции изпълняват мастоцитите в тялото?

Активирането и дегранулацията на мастоцитите модулира много аспекти на физиологичните и патологични състояния. Известно е, че по отношение на нормалното физиологични функциите регулират вазодилатацията (разширяване кръвоносни съдове), съдова хомеостаза, вродена и адаптивна имунни реакции, ангиогенеза и детоксикация. От друга страна, те играят роля в патофизиологията на много заболявания: алергии, бронхиална астма, анафилаксия, стомашно-чревни разстройства, много видове злокачествени новообразувания, сърдечно-съдови заболявания, синдром на парене в устата (нарушение на активирането на мастоцитите в тъканта на устната кухина и езика).

1. Участват в увеличаване на ангиогенезата (растеж на кръвоносните съдове). Секретират проангиогенни фактори, секретират протеази и хепарин (освобождават се проангиогенни фактори, които се свързват с хепарина). Хистаминът, освободен от мастоцитите, индуцира пропускливостта на микроциркулацията, което също индуцира развитието на кръвоносните съдове.
2. Насърчаване на хомеостазата в имунна система. Те служат като първа линия на защита срещу навлизането на антигени в тялото поради местоположението им в кожата и лигавиците. Тяхната роля в хомеостазата на коменсалните чревни бактерии е особено важна. Храносмилателната системапостоянно изложени на различни антигени, като бактерии (коменсални и патологични) и хранителни антигени.
3. Играят важна роля във вродения и адаптивен имунитет. Те разпознават вредните антигени чрез директно свързване с патогени или с молекулен фрагмент, свързан с патогена.

Те също така регулират функциите на много видове клетки (дендритни, макрофаги, Т-клетки, В-лимфоцити, фибробласти, еозинофили, ендотелни, епителни). Играят важна роля в регулирането на растежа костна тъкан, ремоделиране, минерална хомеостаза.

Какво представляват стабилизаторите на мембраната на мастоцитите?

Лекарствата, наречени "стабилизатори на мембраната на мастоцитите", включват кромони (натриев кромогликат и недокромил) и кетотифен. Те инхибират дегранулацията на мастоцитите чрез стабилизиращ мембраната ефект (предотвратяват освобождаването на медиатори на мастоцитите (като хистамин) чрез стабилизиране на мембраните). Агентите са най-ефективни, когато се използват преди излагане на антигена.

Натриевият кромогликат (кромолин натрий) се предлага в интралезионна форма и се счита за лекарство от първа линия за лечение на леки алергични реакции в допълнение към други формулировки. Прилага се до 4 пъти на ден и е относително без странични ефекти. Кромолин натрий се използва и като орално лекарствопо време на лечението рядко заболяванемастоцитоза (мастоцитна левкемия), която се характеризира с пролиферация (прекомерно натрупване) на мастоцити в засегнатата тъкан и хранителни алергии.

Недокромил натрий - по-мощен агент - се използва като инхалационен агентза лечение на астма.

Друг стабилизатор, кетотифен, се различава от кромоните по своя комбиниран антихистаминов ефект. Лекарството е предназначено за превантивно лечение алергична астма, ринит и алергичен конюнктивит, прояви на хранителни алергии.

Механизмът на действие на блокерите в човешкото тяло и имената на търговските лекарства

Стабилизатори на мастоцитите – хромонови препарати. Потенциален фармакодинамичен механизъм – блокиращ IgE-регулиран калциеви канали. Без вътреклетъчен калций хистаминовите везикули не могат да се слеят с клетъчната мембранаи дегранулират. Използват се като инхалатори за лечение на астма, като спрейове за нос при сенна хрема (алергичен ринит) и като капки за очи при алергичен конюнктивит. В перорална форма - при лечение на мастоцитоза.

Списък (фармакология: инхибитори на дегранулация на мастоцитите) – примери:

1. Кромоглицинова киселина.
2. кверцетин.
3. Бета адренергични агонисти.
4. Метилксантини.
5. Pemirolast.
6. Олопатадин.
7. Меполизумаб.
8. Омализумаб.
9. Подрязване.
10. Азеластин.
11. Траниласт.
12. Витамин D

През последното десетилетие бяха идентифицирани широка гама от стабилизиращи мастоцитите съединения - естествени, биологични и синтетични източници за лекарства, които вече се използват клинично и за показания, различни от алергии. В много случаи точният начин на действие на молекулите е неясен, но всички вещества показват активност по начин, който предполага стабилизиране и следователно могат да имат потенциал терапевтични показанияза лечение на алергични и подобни заболявания, при които интензивно участват мастоцитите. Въпреки това, поради тяхната хетерогенност и молекулярни цели, потенциалът на всеки нов стабилизатор може да бъде реализиран само след оценка на неговите свойства в разширена гама от предклинични in vitro, ex vivo и in vivo модели: ефикасност и токсичност, странични ефектии противопоказания.

Мастни клетки и хистамин. Ролята на хормона при възпаление на бронхите

Мастните клетки (и базофилите) са най-много важен източникхистамин в имунната система. Хистаминът се съхранява в цитоплазмени гранули заедно с други амини (напр. серотонин), протеази, протеогликани, цитокини/хемокини и ангиогенни фактори и се освобождава бързо, когато се задейства от различни стимули. Освен това, няколко активиращи и инхибиторни рецептори играят регулаторна роля в освобождаването на хистамин: „включването“ на различни рецептори може да предизвика различни начиниосвобождаване на хистамин и дегранулация.

Хистаминът активира четири G протеин (свързващ имуноглобулин) рецептора, а именно H1, H2, H3 (експресирани главно в мозъка) и по-скоро идентифицирания H4. Докато активирането на H1 и H2 се свързва предимно с определени алергични разстройства, медиирани от мастни клетки и базофили, селективната експресия на H4 върху имунните клетки разкрива нови роли за хистамин (вероятно получен от мастни клетки и базофили) при алергични, възпалителни и автоимунни заболявания. По този начин един задълбочен анализ на освобождаването на хистамин от мастоцитите и базофилите, неговите биологични ефекти ни позволява да идентифицираме нови терапевтични пътища за широк обхватразстройства.

Продуцираният хистамин е важен медиатор в патогенезата на бронхиалната астма и алергичния ринит. Предполага се, че астмата и алергичният ринит трябва да се разглеждат като едно заболяване на дихателните пътища: коморбидността на астма и алергичен ринит е много висок процент (70-80%) и те имат сходно алергично възпаление. Лекото активиране на рецептора за биогенни амини води до бронхоспазъм и обструкция на дихателните пътища.

В зависимост от степента, плазмените нива на хистамин корелират с тежестта на астмата; когато хистаминовият рецептор е активиран, се наблюдава нестабилност или повишаване на съдовата пропускливост, производство на слуз и свиване. мускулни клеткигладка мускулатура. H1-блокерите се препоръчват като първа линия за лечение на бронхиална астма и алергичен ринит (най-популярният и най-продаван H1-блокер от трето поколение в света е fexofenadine). Но хистаминът може да играе различни ролипри възпаление на алергичните дихателни пътища чрез Н1, Н2 и Н4 рецептори в имунните клетки, включително Т лимфоцити и дендритни клетки. Следователно са необходими повече изследвания в тази област.

Какво е дегранулация на мастоцитите и как протича този процес?

Дегранулацията е клетъчен процес, който освобождава антимикробни цитотоксични или други молекули от секреторни везикули (гранули). Използва се от различни клетки, участващи в имунната система, чиято основна цел е да унищожат нахлуващите микроорганизми.

Метод за дегранулация на мастоцитите:

1. В рамките на минути след стимулация, мастните клетки освобождават предварително формирани медиатори, присъстващи в цитоплазмените гранули (хистамин, триптаза и химаза), предварително образуван тумор некрозисфактор-алфа.
2. След това те могат да произвеждат липиди.
3. Повишаване на транскрипцията на цитокини и хемокини може да се наблюдава в рамките на часове.
4. Всеки от отговорите възниква самостоятелно или се произвежда в комбинация в зависимост от стимула.

Какви медиатори се отделят по време на защитния феномен на мастоцитите?

Уникален, стимулиращ специфичен набор от мастоцити се освобождава чрез дегранулация след активиране на рецепторите на клетъчната повърхност. Медиаторите на мастните клетки, които се освобождават в извънклетъчната среда по време на дегранулация на мастни клетки, включват серотонин, серинови протеази, хистамин (2-5 пикограма на мастни клетки), протеогликани, главно хепарин (активен като антикоагулант) и някои хондроитин сулфат протеогликани, лизозомни ензими, цитокини...

Много от медиаторите, на които мастоцитите са богати, привличат левкоцитите (еозинофили, базофили, Т-хелпер 2, неутрофили) към мястото на възпалението и засилват възпалителния отговор. Предупредителните невротрансмитери показват повишаване на пропускливостта на кръвоносните съдове, така че имунни клеткиможе да премине от кръвния поток в засегнатата тъкан. След дегранулация те ресинтезират медиатори и запълват отново гранулите.

Мастните клетки са потенциални източници на хистамин в яйчника. Няколко проучвания са установили промени в количеството и дегранулация в яйчника по време на цикъла.

В какъв случай се предписва кръвен тест с помощта на метода за дегранулация на мастоцитите при деца и възрастни?

Активирането на мастоцитите в имунната система причинява алергични реакции, понякога с тежки системни симптоми, както при деца, така и при възрастни. Изследователите са разработили диагностичен тест за активиране на мастоцитите, базиран на кръвен тест, който може да оцени нивата на функционална дейностчрез in vitro метод в първично култивирани мастоцити, получени от прекурсори от периферната кръв на отделни пациенти.

Хипотезата е, че методът може да се използва за прогнозиране на потенциалното in vitro състояние на активиране на мастоцитите във всеки индивид въз основа на профилите на функционално активиране, показани от техните култивирани мастоцити. Тестът, който изисква кръводаряване, е подходящ за изследване на група заболявания, при които се очаква активиране на мастоцитите. Те включват алергии, хронична идиопатична уртикария, мастоцитоза; синдром на активиране на мастоцитите.

Обяснение на резултатите от изследването

Първично култивираните мастни клетки, получени от предшественици на периферна кръв, се сенсибилизират със серум от алергични пациенти и след това се инкубират с алергена. Оценяването и дешифрирането на дегранулацията на мастоцитите се извършва с помощта на поточна цитометрия и освобождаване на медиатор. Те показват алерген-специфична и дозозависима дегранулация въз основа на експресията на маркери за повърхностно активиране (CD63, CD107a) и функционални анализи (простагландин D2 и клирънс на бета-хексозаминидаза).

Биомаркерите за активност на заболяването се използват широко при изучаване на механизмите на заболяването при човека клинична медицина, както за диагностика, така и за прогнозиране на хода на заболяването; също и за наблюдение на реакцията към терапевтични интервенции. Включва повърхностни маркери за клетъчно активиране, както и специфични възпалителни клетъчни продукти, засягащи специфични типове клетки в възпалителен процеси може да е важно в клинични изследвания, както и в решения, които включват практическа алергична имунология.

Референтни показатели

Клетки, получени от човешка кръв, сенсибилизирани със серуми от пациенти с алергии към фъстъци, тревен полен и насекоми, показват специфична за алергена и зависима от дозата дегранулация. В резултатите от теста за група пациенти с свръхчувствителноствъв фъстъците беше установено, че мастните клетки имат по-голяма ефективност на разпознаване в сравнение с други методи за тестване. Използвайки анализ на функционалния принцип, 5 модела на реактивност бяха идентифицирани в получените криви доза-отговор, които в предварителния анализ съответстваха на фенотипове на отговор.

Степен на чувствителност

В някои случаи биомаркерите ясно отразяват участието си в патогенезата на заболяването. Например хистаминът в алергичен ринити цистенални левкотриени при бронхиална астма, и двете са свързани с патология и реагират на лекарствена намеса. Триптазата се счита за полезен диагностичен инструмент за измерване на мастоцитите при мастоцитоза.

Аналог на мастните клетки

Има прилики между мастоцитите и базофилите в външен види функции. И двата вида съхраняват хистамин, който се освобождава при стимулиране. Въпреки че картината е подобна обаче, те възникват от различни клонове на хемопоезата и мастоцитите не циркулират в кръвния поток, а се намират в съединителната тъкан. Базофилите, както всички циркулиращи гранулоцити, могат да бъдат привлечени от кръвта в тъканите, когато е необходимо. Базофилите, определени от Пол Ерлих през 1879 г., са най-рядко срещаните гранулоцити (и най-големият тип), съставляващи 0,5 до 1% от циркулиращите бели кръвни клетки.

Поради тяхната относителна рядкост и фенотипно и функционално сходство с мастоцитите, те за дълго време, до 1970-1980 г. се считат за популация от гранулоцити без уникални функции. В допълнение, наличието на базофили в периферната кръв позволява те да бъдат получени по-лесно от мастните мастоцити и в резултат на това базофилите започват да се използват като заместители на мастоцитите във функционални анализи за по-добро разбиране на биологията на гранулоцитите. Въпреки това, последващи проучвания, директно сравняващи мастоцитни и базофилни популации, започнаха да разкриват, че базофилите проявяват уникални феномени на развитие, фенотипни и функционални характеристики.

Поради широкото си разпространение, мастните клетки показват висока степенхетерогенност и пластичност. Ясно е, че тяхното съзряване, фенотип и функция са продиктувани от местната микросреда, която оказва значително влияние върху способността за разпознаване и реагиране на стимули. По време на живота множество фактори могат да променят фенотипа. Комбинацията от тези промени определя хомеостатичните или патофизиологичните реакции на мастоцитите.