Продължителност на хроничната миелоидна левкемия. Методи за лечение на миелоидна левкемия и как протича болестта. Остра миелоидна левкемия

Хронична миелоидна левкемия- туморно заболяване на кръвта. Характеризира се с неконтролиран растеж и размножаване на всички кръвни зародишни клетки, докато младите злокачествени клетки са в състояние да узреят в зрели форми.

Хронична миелоидна левкемия (синоним - хронична миелоидна левкемия) – туморно заболяване на кръвта. Развитието му е свързано с промени в една от хромозомите и външния вид химерен („сшит” от различни фрагменти) ген, който нарушава хемопоезата в червения костен мозък.

По време на хронична миелоидна левкемия в кръвта се повишава съдържанието на специален вид левкоцити - гранулоцити . Те се образуват в червения костен мозък в огромни количества и навлизат в кръвта, без да имат време да узреят напълно. В същото време съдържанието на всички други видове левкоцити намалява.

Някои факти за разпространението на хроничната миелоидна левкемия:

• Всеки пети тумор заболяване на кръвта е хронична миелоидна левкемия.
• Сред всички кръвни тумори хроничната миелоидна левкемия е на 3-то място в Северна Америка и Европа и на 2-ро място в Япония.
• Всяка година хронична миелоидна левкемия се среща при 1 на 100 000 души по света.
• През последните 50 години разпространението на болестта не се е променило.
• Най-често заболяването се открива при хора на възраст 30-40 години.
• Мъжете и жените боледуват приблизително с еднаква честота.

Причини за хронична миелоидна левкемия

Причините за хромозомни аномалии, водещи до хронична миелоидна левкемия, все още не са добре разбрани.

Счита се, че следните фактори са уместни:

В резултат на хромозомни разпадания в клетките на червения костен мозък се появява ДНК молекула с нова структура. Образува се клонинг от злокачествени клетки, които постепенно изместват всички останали и заемат по-голямата част от червения костен мозък. Порочният ген осигурява три основни ефекта:

• Клетките се размножават неконтролируемо, като раковите клетки.
• Механизмите за естествена смърт спират да работят за тези клетки.

Те напускат червения костен мозък много бързо в кръвта, така че нямат възможност да узреят и да се превърнат в нормални бели кръвни клетки. В кръвта има много незрели левкоцити, които не могат да се справят с обичайните си функции.

Фази на хронична миелоидна левкемия

• Хронична фаза. По-голямата част от пациентите, които посещават лекар, са в тази фаза (около 85%). Средната продължителност е 3 – 4 години (в зависимост от това колко навременно и правилно е започнало лечението). Това е етап на относителна стабилност. Пациентът е загрижен за минимални симптоми, на които може да не обърне внимание. Понякога лекарите откриват хроничната фаза на миелоидната левкемия случайно, когато общ анализкръв.
• Фаза на ускорение. През тази фаза се активира патологичният процес. Броят на незрелите бели кръвни клетки в кръвта започва бързо да нараства. Фазата на ускорение е като че ли преходна от хронична към последната, трета.
• Терминална фаза. Последният стадий на заболяването. Възниква при увеличаване на промените в хромозомите. Червеният костен мозък е почти напълно заменен от злокачествени клетки. По време на терминален стадийпациентът умира.

Прояви на хронична миелоидна левкемия

Симптоми на хроничната фаза:

По-рядко срещани симптоми на хроничната фаза на миелоидна левкемия :

• Признаци, свързани с нарушена функция на тромбоцитите и белите кръвни клетки : различни кръвоизливи или, напротив, образуване на кръвни съсиреци.
• Признаци, свързани с увеличаване на броя на тромбоцитите и в резултат на това повишено съсирване на кръвта : нарушения на кръвообращението в мозъка (главоболие, световъртеж, намалена памет, внимание и др.), инфаркт на миокарда, замъглено зрение, задух.

Симптоми на фазата на ускорение

По време на фазата на ускорение знаци хроничен стадийрастат. Понякога по това време се появяват първите признаци на заболяването, което принуждава пациента да посети лекар за първи път.

Симптоми на терминалния стадий на хронична миелоидна левкемия:

• Остра слабост , значително влошаване на общото здраве.
• Дългосрочен болезнена болкав ставите и костите . Понякога те могат да бъдат много силни. Това се дължи на растежа злокачествена тъканв червения костен мозък.
• Обилно изпотяване .
• Периодични безпричинно повишениетемпература до 38 - 39⁰C, при което се появява силно втрисане.
• Отслабване .
• Повишено кървене , появата на кръвоизливи под кожата. Тези симптоми се появяват в резултат на намаляване на броя на тромбоцитите и намалено съсирване на кръвта.
• Бързо нарастванеразмер на далака : стомахът се увеличава по размер, появява се чувство на тежест и болка. Това се случва поради растежа на туморна тъкан в далака.

Диагностика на заболяването

Към кой лекар трябва да се обърнете, ако имате симптоми на хронична миелоидна левкемия?

Хематолог лекува заболявания на кръвта с туморен характер. Много пациенти първоначално се обръщат към общопрактикуващ лекар, който след това ги насочва за консултация към хематолог.

Преглед в лекарския кабинет

Записването в кабинета на хематолога се извършва, както следва:

• Разпитване на пациента . Лекарят изяснява оплакванията на пациента, изяснява времето на тяхното възникване и задава други необходими въпроси.
• Опипване на лимфните възли : подмандибуларни, цервикални, аксиларни, надключични и подключични, лакътни, ингвинални, подколенни.
• Опипване на корема за определяне на увеличението на черния дроб и далака. Черният дроб се опипва под дясното ребро в легнало положение по гръб. Далакът е от лявата страна на корема.

Кога лекарят може да подозира, че пациентът има хронична миелоидна левкемия?

Симптомите на хронична миелоидна левкемия, особено в началните етапи, са неспецифични - те могат да се появят при много други заболявания. Следователно лекарят не може да постави диагноза само въз основа на прегледа и оплакванията на пациента. Обикновено подозрението възниква въз основа на едно от двете изследвания:

• Общ кръвен анализ . Съдържа повишен брой левкоцити и голям брой незрели техни форми.
• Ултразвук на корема . Открива се увеличение на размера на далака.

Как се извършва пълен преглед при съмнение за хронична миелоидна левкемия??

Заглавие на изследването	Описание	Какво разкрива?
Общ кръвен анализ	При съмнение за заболяване се извършва рутинен клиничен преглед. Общият кръвен тест помага да се определи общото съдържание на левкоцити, техните отделни разновидности, незрели форми. Кръвта за анализ се взема от пръст или вена сутрин.	Резултатът зависи от фазата на заболяването. Хронична фаза: постепенно увеличаване на съдържанието на левкоцити в кръвта поради гранулоцити; появата на незрели форми на левкоцити; увеличаване на броя на тромбоцитите. Фаза на ускорение: съдържанието на левкоцити в кръвта продължава да се увеличава; делът на незрелите бели кръвни клетки се увеличава до 10–19%; Броят на тромбоцитите може да бъде увеличен или намален. Терминална фаза: броят на незрелите левкоцити в кръвта се увеличава с повече от 20%; намален брой на тромбоцитите;
Пункция и биопсия на червен костен мозък	Червеният костен мозък е основният хемопоетичен органчовекът, който е в костите. По време на изследването се получава малък фрагмент с помощта на специална игла и се изпраща в лабораторията за изследване под микроскоп. Провеждане на процедурата: Пункцията на червен костен мозък се извършва в специално помещение при спазване на правилата за асептика и антисептика. Лекарят извършва локална анестезия - инжектира мястото на пункцията с анестетик. Специална игла с ограничител се вкарва в костта, така че да проникне до желаната дълбочина. Иглата за пробиване е куха отвътре, като игла за спринцовка. Малко количество тъкан от червен костен мозък се събира и изпраща в лабораторията за изследване под микроскоп. За пункция се избират кости, които са разположени плитко под кожата.: гръдна кост; крила на тазовите кости; калканеус; глава пищял; прешлени (рядко).	В червения костен мозък се открива приблизително същата картина като при общ кръвен тест: рязко увеличаване на броя на прекурсорните клетки, които пораждат левкоцити.
Цитохимично изследване	Когато към проби от кръв и червен костен мозък се добавят специални багрила, определени вещества могат да реагират с тях. Това е основата за цитохимично изследване. Той помага да се установи активността на определени ензими и служи за потвърждаване на диагнозата хронична миелоидна левкемия, като помага да се разграничи от други видове левкемия.	При хронична миелоидна левкемия цитохимичното изследване разкрива намаляване на активността на специален ензим в гранулоцитите - алкална фосфатаза .
Химия на кръвта	При хронична миелоидна левкемия съдържанието на определени вещества в кръвта се променя, което е индиректно диагностичен знак. Кръвта се взема за анализ от вената на празен стомах, обикновено сутрин.	Вещества, чието съдържание в кръвта е повишено при хронична миелоидна левкемия: витамин B 12; ензими лактат дехидрогеназа; транскобаламин; пикочна киселина.
Цитогенетично изследване	По време на цитогенетично изследване се изучава целият геном (набор от хромозоми и гени) на човек. За изследването се използва кръв, която се взема от вената в епруветка и се изпраща в лабораторията. Резултатът обикновено е готов след 20 - 30 дни. Лабораторията използва специални съвременни тестове, по време на които се идентифицират различни части от ДНК молекулата.	При хронична миелоидна левкемия цитогенетичното изследване разкрива хромозомно разстройство, което се нарича Филаделфийска хромозома . В клетките на пациентите хромозома № 22 е съкратена. Изгубеният участък се добавя към хромозома № 9. На свой ред, фрагмент от хромозома № 9 се присъединява към хромозома № 22. Възниква един вид обмен, в резултат на който гените започват да работят неправилно. Резултатът е миелоидна левкемия. Откриват се и други патологични промени на хромозома № 22. По тяхното естество може частично да се прецени прогнозата на заболяването.
Ехография на коремни органи.	Ултразвукът се използва при пациенти с миелоидна левкемия за откриване на увеличение на черния дроб и далака. Ултразвукът помага да се разграничи левкемията от други заболявания.

Лабораторни показатели

Общ кръвен анализ

• Левкоцити:значително се повишава от 30,0 10 9 /l до 300,0-500,0 10 9 /l
• Изместване на левкоцитната формула наляво:преобладават млади форми на левкоцити (промиелоцити, миелоцити, метамиелоцити, бластни клетки)
• Базофили:увеличено количество 1% или повече
• Еозинофили:повишено ниво, повече от 5%

• Тромбоцити: нормални или повишени

Химия на кръвта

• Левкоцитната алкална фосфатаза е намалена или липсва.

Генетични изследвания

• При генетичен анализкръв се открива анормална хромозома (Филаделфийска хромозома).

Симптоми

Проявата на симптомите зависи от фазата на заболяването.
Фаза I (хронична)

• Дълго време без симптоми (от 3 месеца до 2 години)
• Тежест в лявото подребрие (поради увеличен далак; колкото по-високо е нивото на левкоцитите, толкова по-голям е размерът му).
• Слабост
• Намалена производителност
• изпотяване
• Отслабване

Възможно е развитие на усложнения (инфаркт на далака, оток на ретината, приапизъм).

• инфаркт на далака - остри болкив левия хипохондриум, температура 37,5 -38,5 °C, понякога гадене и повръщане, докосването на далака е болезнено.

• Приапизмът е болезнена, прекалено продължителна ерекция.

II фаза (ускорение)
Тези симптоми са предвестници на сериозно състояние (бластна криза) и се появяват 6-12 месеца преди началото му.

• Ефективността на лекарствата (цитостатици) намалява
• Развива се анемия
• Увеличава се процентът на бластните клетки в кръвта
• Се влошава общо състояние
• Слезката се увеличава

Фаза III (остра или бластна криза)

• Симптомите съответстват на клиничната картина на остра левкемия ( вижте Остра лимфоцитна лейоза).

Как се лекува миелоидната левкемия?

Цел на лечениетонамаляват растежа на туморните клетки и намаляват размера на далака.

Лечението на заболяването трябва да започне веднага след поставяне на диагнозата. Прогнозата до голяма степен зависи от качеството и навременността на терапията.

Лечението включва различни методи: химиотерапия, лъчетерапия, отстраняване на далак, трансплантация на костен мозък.

Лечение с лекарства

Химиотерапия

• Класически лекарства: Myelosan (Mileran, Busulfan), Hydroxyurea (Hydrea, Litalir), Cytosar, 6-mercaptopurni, алфа-интерферон.
• Нови лекарства: Gleevec, Sprycel.

Лекарства, използвани при хронична миелоидна левкемия

Име	Описание
Лекарства с хидроксиурея: хидроксиурея; хидроксиурея; хидрея.	Как действа лекарството: Хидроксиуреята е химично съединение, което може да инхибира синтеза на ДНК молекули в туморните клетки. Кога могат да назначат: За хронична миелоидна левкемия, придружена от значително увеличение на броя на левкоцитите в кръвта. Как се предписва: Лекарството се освобождава под формата на капсули. Лекарят ги предписва на пациента в съответствие с избрания режим на дозиране. Възможни странични ефекти: храносмилателни нарушения; алергични реакциивърху кожата (петна, сърбеж); възпаление на устната лигавица (рядко); анемия и намалено съсирване на кръвта; нарушения на бъбреците и черния дроб (рядко). Обикновено след спиране на лекарството всички странични ефекти изчезват.
Gleevec (иматиниб мезилат)	Как действа лекарството: Лекарството потиска растежа на туморните клетки и засилва процеса на тяхната естествена смърт. Кога могат да предпишат: във фазата на ускорение; в крайната фаза; по време на хроничната фаза, ако се лекува интерферон (вижте по-долу) няма ефект. Как се предписва: Лекарството се предлага под формата на таблетки. Режимът на употреба и дозировката се избират от лекуващия лекар. Възможни странични ефекти: Страничните ефекти на лекарството са трудни за оценка, тъй като пациентите, които го приемат, обикновено вече имат тежки нарушения в различни органи. Според статистиката лекарството трябва да бъде преустановено поради усложнения доста рядко: гадене и повръщане; редки изпражнения; мускулни болки и мускулни крампи. Най-често лекарите успяват да се справят с тези прояви доста лесно.
Интерферон-алфа	Как действа лекарството: Интерферон-алфа повишава имунната сила на организма и потиска растежа на раковите клетки. Кога се предписва?: Интерферон-алфа обикновено се използва за дългосрочна поддържаща терапия, след като броят на белите кръвни клетки се нормализира. Как се предписва: Лекарството се използва под формата на инжекционни разтвори, прилагани интрамускулно. Възможни странични ефекти: Интерферонът има доста голям брой странични ефекти и това е свързано с определени трудности при употребата му. Ако лекарството е предписано правилно и състоянието на пациента се наблюдава постоянно, рискът от нежелани ефектимогат да бъдат сведени до минимум: грипоподобни симптоми; промени в кръвния тест: лекарството има известна токсичност за кръвта; отслабване; депресия; неврози; развитие на автоимунни патологии.

Трансплантация на костен мозък

Трансплантацията на костен мозък дава възможност за пълно възстановяване на пациенти с хронична миелоидна левкемия. Ефективността на трансплантацията е по-висока в хроничната фаза на заболяването, в други фази е много по-ниска.

Трансплантацията на червен костен мозък е най-много ефективен методлечение на хронична миелоидна левкемия. Повече от половината пациенти с трансплантация изпитват трайно подобрение за 5 години или повече.

Най-често възстановяването настъпва, когато червен костен мозък се трансплантира на пациент под 50-годишна възраст в хроничната фаза на заболяването.

Етапи на трансплантация на червен костен мозък:

• Намиране и подготовка на донор. Най-добрият донор на стволови клетки от червен костен мозък е близък роднина на пациента: близнак, брат, сестра. Ако няма близки роднини или не са подходящи, се търси донор. Провеждат се редица тестове, за да се гарантира, че донорският материал ще се вкорени в тялото на пациента. Днес развитите страни са създали големи донорски банки, съдържащи десетки хиляди донорски проби. Това дава възможност за бързо намиране на подходящи стволови клетки.
• Подготовка на пациента. Обикновено този етап продължава от седмица до 10 дни. Прилагат се лъчева терапия и химиотерапия, за да се унищожат колкото е възможно повече Повече ▼туморни клетки, предотвратяващи отхвърлянето на донорни клетки.
• Действителната трансплантация на червен костен мозък. Процедурата е подобна на кръвопреливане. Във вената на пациента се поставя катетър, чрез който стволовите клетки се инжектират в кръвта. Те циркулират известно време в кръвния поток, след което се установяват в костния мозък, вкореняват се там и започват да действат. За да се предотврати отхвърлянето на донорския материал, лекарят предписва противовъзпалителни и антиалергични лекарства.
• Намален имунитет. Донорните клетки от червен костен мозък не могат да пуснат корени и да започнат да функционират веднага. Това отнема време, обикновено 2-4 седмици. През този период имунитетът на пациента е силно намален. Той е настанен в болница, напълно защитен от контакт с инфекции, предписани антибиотици и противогъбични средства. Този период е един от най-трудните. Телесната температура се повишава значително, в тялото могат да се активират хронични инфекции.
• Присаждане на донорски стволови клетки. Здравето на пациента започва да се подобрява.
• Възстановяване. В продължение на няколко месеца или години функцията на червения костен мозък продължава да се възстановява. Постепенно пациентът се възстановява и работоспособността му се възстановява. Но все още трябва да бъде под наблюдението на лекар. Понякога новият имунитет не може да се справи с някои инфекции, в който случай ваксинациите се правят около година след трансплантацията на костен мозък.

Лъчетерапия

Провежда се при липса на ефект от химиотерапията и при увеличен далак след прием на лекарства (цитостатици). Метод на избор при развитие на локален тумор (гранулоцитен сарком).

В коя фаза на заболяването се прилага лъчетерапия?

Лъчевата терапия се използва в напреднал стадий на хронична миелоидна левкемия, която се характеризира със следните симптоми:

• Значителна пролиферация на туморна тъкан в червения костен мозък.
• Растеж на туморни клетки в тръбести кости 2 .
• Силно уголемяване на черния дроб и далака.

Как се провежда лъчетерапията при хронична миелоидна левкемия?

Използва се гама терапия - облъчване на областта на далака с гама лъчи. Основната задача е да унищожи или спре растежа на злокачествените туморни клетки. Дозата на облъчване и режимът на облъчване се определят от лекуващия лекар.

Отстраняване на далака (спленектомия)

Отстраняването на далака рядко се използва за ограничени показания (инфаркт на далака, тромбоцитопения, тежък коремен дискомфорт).

Операцията обикновено се извършва в крайната фаза на заболяването. Заедно с далака голям брой туморни клетки се отстраняват от тялото, като по този начин се облекчава хода на заболяването. След операцията ефективността на лекарствената терапия обикновено се увеличава.

Какви са основните показания за операция?

• Разкъсване на далака.
• Заплаха от руптура на далака.
• Значително увеличение на размера на органа, което води до силен дискомфорт.

Пречистване на кръвта от излишни левкоцити (левкафереза)

При високи нива на левкоцити (500,0 · 10 9 /l и повече) може да се използва левкофереза ​​за предотвратяване на усложнения (оток на ретината, приапизъм, микротромбоза).

С развитието на бластна криза лечението ще бъде същото като при остра левкемия (вижте остра лимфоцитна левкемия).

Левкоцитафереза - лечебна процедура, която наподобява плазмафереза (пречистване на кръвта). От пациента се взема определено количество кръв, която преминава през центрофуга, в която се пречиства от туморните клетки.

В коя фаза на заболяването се извършва левкоцитафереза?
Подобно на лъчетерапията, левкоцитаферезата се извършва в напреднал стадий на миелоидна левкемия. Често се използва в случаите, когато няма ефект от употребата лекарства. Понякога левкоцитоферезата допълва лекарствената терапия.

Хроничната миелоидна левкемия е заболяване на кръвта с туморна етиология. По време на развитието му се наблюдава неконтролиран растеж и размножаване на всички зародишни кръвни клетки. Патологични променив една от хромозомите те причиняват образуването на мутирал ген, който причинява нарушение на хематопоезата в червения костен мозък и като следствие - повишен клетъчен растеж.

Международната класификация на болестите, десета ревизия (МКБ 10) присвоява код на болестта С92. Може да се появи в 3 форми, в зависимост от стадия. Като вземете предвид колко навременна е диагностицирана хронична миелоидна левкемия, определете максимална продължителностживота на пациента.

Причини за развитие

Растеж и функциониране здрави клеткив тялото се случва въз основа на информацията, съдържаща се в хромозомите. Когато определена клетка се дели, тя създава ново копие на ДНК в хромозомите. Ако този процес на делене е нарушен, могат да се образуват мутиращи гени, които влияят върху развитието на онкологични патологии.

Човешкото тяло съдържа гени, които стимулират процеса на развитие на клетките - онкогени. Те също така съдържат гени, които забавят растежа им, което е необходимо за смъртта на клетките в точното време - супресори. Когато дейността на такива гени се наруши, здравите клетки се израждат в ракови и супресорите се изключват от този процес.

Съвременната медицина няма достатъчно конкретна информация защо се развива хронична миелоидна левкемия, включително остра. Този въпрос е в процес на проучване. Има предположения, че развитието на заболяването се влияе от някои предразполагащи фактори:

1. Въздействие на радиоактивното лъчение върху тялото. Доказателство за това може да се види в случаите на Нагасаки и Хирошима. Медицинската история (ICD 10 - C92) на японците в района на инцидента гласи, че повечето от тях са били предразположени към развитие на хронична миелоидна левкемия.
2. Вирусно увреждане на тялото, както и електромагнитни лъчи и химически вещества , засягащи тялото. Такъв фактор като потенциална причина за развитието на болестта все още се разглежда от изследователите днес.
3. Наследствена предразположеност. Хората, страдащи от вродени хромозомни патологии, са изложени на повишен риск от развитие на миелоидна левкемия. В повечето случаи това са лица, диагностицирани със синдром на Даун или Клайнфелтер.
4. Лечение на тумороподобни неоплазминякои лекарства като цитостатици в комбинация с радиация.

Всички тези предразполагащи фактори причиняват структурно разрушаване на клетъчните хромозоми в червения костен мозък и образуването на нова ДНК с анормална структура. В същото време броят на последните започва да нараства толкова много, че те изместват здравите клетки. По това време има неконтролиран растеж на анормални клетки, подобни на раковите клетки.

Етапи на развитие на болестта

Повечето хора (около 80%) отиват в болницата още когато заболяването прогресира хроничен ход. По това време се наблюдават леко изразени симптоми на миелоидна левкемия, които често се бъркат с обикновена умора: общо неразположение, намалена работоспособност, повишено изпотяване.

Хроничната форма на заболяването може да бъде безсимптомна в продължение на 2-3 месеца, а понякога и много по-дълго - до няколко години. В някои случаи миелоидната левкемия се диагностицира напълно случайно, като се използва кръвен тест за откриване на друга патология в тялото.

Хроничната миелоидна левкемия може да бъде придружена от усложнения под формата на повишаване на общата температура до високи стойности, болка в левия хипохондриум и др. Ако има усложнения, тази форма на заболяването се развива в продължение на 4 или повече години.

Ако лечението на хроничен стадий на заболяването не започне своевременно, то преминава в етап 2 - ускорение. Интензивно се произвеждат незрели левкоцити, които достигат обем от 10-19%. Този етап продължава около година. На този етап от развитието се появяват други симптоми, които влошават общото състояние на пациента: развива се анемия, далакът се увеличава, а лекарствата, използвани при лечението, не дават същата ефективност, както в началния стадий на развитие на заболяването.

Ако лечението не започне на етапа на акселерация, заболяването навлиза в терминалния стадий, чиято патогенеза се характеризира с увеличаване на броя на злокачествените клетки в костния мозък и пълно отсъствиесъдържа здрави клетки. В този случай изходът е най-неблагоприятен и предписаното от лекаря лечение често се оказва неефективно.

Симптоми

Хроничната миелоцитна левкемия (ХМЛ) може да има различни симптоми в зависимост от етапа, в който се развива заболяването. Симптомите, общи за всички етапи, включват:

• тежко общо неразположение;
• отслабване;
• намалена или пълна загуба на апетит (в зависимост от стадия на заболяването);
• далакът и черният дроб се увеличават при хронична миелоидна левкемия;
• бледност на кожата;
• болка в костите;
• повишено изпотяване.

Ако разгледаме клиничната картина на заболяването, като вземем предвид неговия етап, то изглежда така:

1. Хронична: бързо засищане по време на хранене, болка в левия хипохондриум, задух и усещане за липса на въздух по време на физическа активност, главоболие, разстройство зрителна функция. Мъжете могат да получат продължителни, болезнени ерекции.
2. Етап на ускорение. На този етап се развива прогресивна анемия, общите патологични симптоми се увеличават, патологичните левкоцитни клетки са с повишено ниво в кръвта.
3. Терминал. Общото състояние на пациента се влошава до критични нива. Появява се фебрилен синдром, общата температура се повишава до максимум. Също така, развитието на терминална миелоза се характеризира с кървене през лигавиците, кожата и червата. Поради увеличаването на далака и чернодробните дялове се появява болка в левия хипохондриум и усещане за тежест.

Диагностика

На различни етапинеобходимо е развитие на болестта специфична диагностика. В началния етап на курса се предписва следното:

1. Провеждане на общ кръвен тест. Проучването помага да се идентифицира леко намаляване на кръвните компоненти: хемоглобин и червени кръвни клетки. Често нивата им остават нормални на този етап от заболяването. Може да се установи наличието на умерена тромбоцитоза, базофилия и еозинофилия. Кръвната картина при хронична миелоидна левкемия показва левкоцитоза с нива 15-30*109/l.
2. Извършване биохимичен анализ . Диагностиката показва увеличение на количеството пикочна киселина в организма.
3. Извършване на стернална пункция на костното вещество. Мегакариоцитите са превишени в съдържанието си, както и гранулоцитните клетки на младите форми.

На етапа на ускорение са необходими следните диагностични мерки:

В терминалния стадий патологията може да бъде идентифицирана чрез:

1. Общ кръвен тест, което помага да се открие критично намаляване на обема на червените кръвни клетки, тромбоцитите и хемоглобина, увеличаване на обема на базофилите до 20%. Левкоцитозата достига 500-1000*109/l.
2. Стернална пункция, което помага да се идентифицира критично увеличение на съдържанието на злокачествени клетки в медулата, както и базофили и еозинофили.
3. Цитогенетичен анализ, което помага да се идентифицира наличието на филаделфийската хромозома в тялото.

Как да се лекува болестта

Миелоидната болест на кръвта изисква специфично лечение, чийто вид се определя, като се вземе предвид етапът на нейната прогресия. В случай, че клиничната картина на заболяването е слабо изразена или напълно липсва, се предписва правилна диета, витаминни добавки и общи възстановителни процедури. В този случай е необходимо системно наблюдение от лекуващия лекар.

Ако се появят очевидни симптоми, се предписват цитостатични лекарства, които блокират растежа на патологичните клетки. Въпреки високата ефективност на лекарствата, те могат да причинят странични ефекти: гадене, общо неразположение, косопад, възпаление на стомаха или червата.

В тежки случаи се извършват трансплантации на костен мозък и кръвопреливане. Понякога такова лечение помага завинаги да се отърве човек от болестта. Единственото условие е пълната съвместимост на донорното вещество с костния мозък на пациента.

Народни средства за лечение хронична левкемияняма да е ефективен. Те се използват само за укрепване на човешката имунна система и повишаване на защитните сили на организма. Отлично лекарстваПри лечението на заболяването се разглежда Gleevec, с помощта на който е възможно да се предизвика хематологична ремисия на патологията. Веществата, включени в лекарството, блокират и разрушават филаделфийската хромозома.

В изключително тежки случаи е необходима пълна резекция (отстраняване) на далака, което може да подобри общото състояние на пациента и да повиши ефективността на терапията.

Прогноза и продължителност на живота на пациенти с левкемия

Това заболяване е доста опасно и може да бъде придружено от незабавно фатален. До 10% от хората умират през първите 2 години след започване на терапията.

В напреднал стадий на развитие на левкемия (терминален стадий) продължителността на живота не надвишава 6 месеца. Ако е възможно да се постигне ремисия на заболяването на този етап, преживяемостта се удължава до максимум 12 месеца. Във всеки случай не е необходимо да се отчайвате и да се отказвате, защото най-вероятно статистиката не включва всички случаи на пациенти с левкемия, включително тези, които се характеризират с възможността за удължаване на живота с години или дори десетилетия.

2707 0

Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)е неопластично клонално заболяване на мултипотентна хематопоетична стволова клетка, включваща предимно гранулоцитната клетъчна линия.

Заболяването е описано за първи път от R. Virchow в средата на 19 век под името "левкемия на далака". ХМЛ представлява приблизително 20% от всички левкемии в Европа.

Най-често са засегнати хора на средна и напреднала възраст, със средна възраст около 50 години, въпреки че ХМЛ може да се развие на всяка възраст.

Няма зависимост в заболеваемостта от пол и етническа принадлежност.

Етиологията на ХМЛ е неизвестна. Сред оцелелите от атомните бомбардировки в Япония се наблюдава увеличение на честотата на ХМЛ след латентен период от 3 години, достигайки пик след 7 години. При група пациенти в Обединеното кралство, които са получили лъчетерапия за анкилозиращ спондилит, е имало увеличение на честотата на хронична миелоидна левкемия след латентен период от 13 години.

Като цяло, по-малко от 5% от пациентите с ХМЛ имат анамнеза за излагане на йонизиращо лъчение. Установен е контакт с миелотоксични агенти изолирани случаи. Въпреки че при ХМЛ е отбелязано повишаване на честотата на експресия на HLA-Cw3 ​​​​и HLA-Cw4 антигени, няма съобщения за случаи на фамилна ХМЛ. Честотата на ХМЛ е 1,5 на 100 000 души от населението.

През 1960 г. G. Nowell и D. Hungerford откриват скъсяване на дългото рамо на една хромозома (Xp), която според тях е 21-вата двойка, при пациенти с ХМЛ. Те нарекоха тази хромозома Филаделфия или Ph-хромозома.

Въпреки това през 1970 г. T. Caspersson et al. установи, че при хронична миелоидна левкемия има делеция на една от 22-та двойка Chr. През 1973 г. J. Rowley показа, че образуването на Ph хромозомата се дължи на реципрочна транслокация (взаимен трансфер на част от генетичния материал) между Xp9 и Xp22. Тази модифицирана хромозома от 22-ра двойка със скъсено дълго рамо се обозначава като Ph хромозома.

В началния период на цитогенетично изследване на ХМЛ са описани два варианта - Ph+ и Ph-. Сега обаче трябва да се признае, че Ph-CML не съществува и описаните случаи вероятно са били миелодиспластични състояния. Ph хромозома, t (9; 22) (q34; q11) се открива при 95-100% от пациентите с ХМЛ.

В други случаи може да има следните опции за транслокация:

Сложни транслокации, включващи Xp9, 22 и всяка трета хромозома,
- маскирани транслокации със същите молекулярни промени, но неопределени от конвенционалните цитогенетични методи,
- наличие на t (9; 22) без прехвърляне на региона Xp22 към Xp9.

По този начин, във всички случаи на ХМЛ, има промени в Xp9 и Xp22, със същото генно пренареждане в специфична област на Xp22 (2).

На дългото рамо на Xp9 (q34) има протоонкоген ABL (Abelson), който кодира, чрез синтеза на специфична иРНК, образуването на протеина p145, който принадлежи към семейството тирозин кинази (TK)- ензими, които катализират фосфорилирането на аминокиселините в клетъчния цикъл. Регионът на M-BCR (главен клъстерен регион на точка на прекъсване) е разположен на дългата ръка на Xp22 (q 11).

Генът, разположен в този регион, се обозначава като BCR ген. Той кодира образуването на протеина p160BCR, който участва в регулирането на определени функции на неутрофилите. В резултат на транслокация t(9;22)(q34;q11), протоонкогенът c-acr се прехвърля в bcr региона на Xp22.

Обикновено прекъсване в BCR гена възниква между екзони b2 и b3 или екзони b3 и b4 и екзон 2 на ABL гена се слива с останалата част от BCR гена на Xp22 (с екзон b2 или b3). В резултат на това се образува химерен ген BCR-ABL, кодиращ абнормни 8,5 kb рибонуклеинова киселина (mRNA), който произвежда слетия протеин p210BCR-ABL, който има тирозин киназна активност.

Понякога точката на прекъсване на BCR гена се намира в m-BCR (малка точка на прекъсване на клъстерен регион), а производството на химерния ген е 7,5 kb от иРНК, кодираща протеина p190BCR-ABL. Този тип транслокация е свързана с участието на клетки от лимфоидната линия в процеса и често причинява развитие на Ph+ остра лимфобластна левкемия (ВСИЧКО).

Поради активирането на ABL гена в резултат на сливането му с BCR гена, p210BCR-ABL протеинът има значително по-изразена тирозин киназна активност от своя нормален прототип p145ABL. МС фосфорилират тирозин в протеини, които регулират растежа и диференциацията на клетките, включително хематопоетичните.

Мутациите на тирозинкиназите с повишаване на тяхната активност водят до нерегулирано фосфорилиране на тирозин и съответно до нарушаване на клетъчния растеж и диференциация. Това обаче не е единственият и не е основният механизъм в патогенезата симптоми на ХМЛ.

Биологичният ефект на химерния BCR-ABL ген се свежда до следните основни смущения в живота на клетката:

Повишена митогенна активност поради повишено предаване на сигнала за пролиферация чрез активиране на рецепторите на хематопоетичните клетки поради повишено фосфорилиране. Това не само увеличава пролиферацията, независимо от регулаторното влияние на растежните фактори, но също така нарушава диференциацията на прогениторните клетки;

Нарушена клетъчна адхезия към стромата, което води до намаляване на времето за взаимодействие строма/хемопоетични клетки. Последицата от това е, че нормалната последователност на пролиферация/узряване е нарушена, така че прогениторните клетки прекарват по-дълго време в късната прогениторна пролиферативна фаза преди диференциация. Това води до увеличаване на времето за пролиферация и циркулация на прогениторните клетки и появата на огнища на екстрамедуларна хематопоеза;

Инхибиране на апоптозата поради защитния ефект на протеина p210 и активиране на гена MYC, който е инхибитор на апоптозата, както и поради свръхекспресия на гена BCL-2. В резултат на това белите кръвни клетки при ХМЛ живеят по-дълго от нормалните клетки. Характерна особеностпротеинът p210BCR-ABL е способен на автофосфорилиране, което води до автономна клетъчна активност и нейната почти пълна независимост от външни регулаторни механизми;

Появата на нестабилен клетъчен геном поради намаляване на функцията на ABL гена, тъй като неговата делеция намалява ролята му като супресор на туморния растеж. В резултат на това клетъчната пролиферация не спира. В допълнение, по време на процеса на пролиферация се активират други клетъчни онкогени, което води до допълнително увеличаване на клетъчната пролиферация.

Така че, печалба пролиферативна активност, намалена чувствителност към апоптоза, нарушени процеси на диференциация, повишена способност на незрели хематопоетични прогениторни клетки да излизат от костния мозък в периферната кръв са основните характеристики на левкемичните клетки при хронична миелоидна левкемия.

Хронична миелоидна левкемия: фази на развитие, критерии за рискови групи

В своето развитие ХМЛ преминава през три фази: хронична фаза (CP), фаза на ускорение (PA)и фаза бластна криза (BC).

Хроничната фаза (ХФ) на заболяването в повечето случаи е почти или напълно безсимптомна. Оплаквания относно повишена умора, слабост, понякога тежест в епигастриума. По време на прегледа може да се установи увеличение на далака и много рядко увеличение на черния дроб.

Клиничната и хематологичната картина може да бъде асимптомна, броят на левкоцитите и тромбоцитите може да бъде нормален или леко повишен; може да се наблюдава умерено ляво изместване на левкоцитната формула - единични метамиелоцити и миелоцити, понякога леко увеличение на броя на базофилите. Цитологичното изследване разкрива само Ph хромозомата без допълнителни промени от страна на други хромозоми.

Във фазата на ускорение пациентите отбелязват повишена умора при извършване на обичайна работа, дискомфорт в левия хипохондриум; загуба на тегло, периодичното "немотивирано" повишаване на телесната температура отразява наличието на хиперкатаболизъм. По правило се открива увеличен далак и в 20-40% от случаите увеличен черен дроб.

Основният признак на прехода на заболяването към FA са промените в кръвните тестове: левкоцитозата, неконтролирана от цитостатични лекарства, се увеличава с количествено преобладаване на незрели форми на левкоцити, увеличава се броят на базофилите, по-рядко се увеличава броят на еозинофилите или моноцитите.

Броят на тромбоцитите може да се увеличи с развитието на тромботични усложнения в началото на ФА с последващо развитие на тромбоцитопения с прояви хеморагичен синдромспоред петехиално-петнистия тип. В костния мозък FA показва леко увеличение на броя на бластните клетки (обикновено по-малко от 20%) и увеличаване на съдържанието на промиелоцити и миелоцити. Цитогенетичните изследвания при FA, в допълнение към наличието на Ph хромозома, могат да разкрият допълнителни промени в други хромозоми, което показва появата на по-злокачествен клетъчен клон.

Във фазата на бластна криза се появява тежка обща слабост, тежка осалгия поради субпериостална инфилтрация на бластни клетки, периодична треска, изпотяване и изразена загуба на телесно тегло. Хепатоспленомегалията се увеличава. По правило има изразена хеморагична диатеза. Хематологичните прояви се характеризират с увеличаване на броя на бластните клетки в периферната кръв и/или костния мозък над 20% с променлив брой левкоцити.

Преобладаващият вариант на CD е миелобластният вариант - приблизително 50% от всички случаи; лимфобластни и недиференцирани варианти - около 25% от случаите всеки. Лимфобластният CD е изключително злокачествен по природа, което е свързано с промени в бластните клонове и следователно резистентност към терапията.

Понякога се характеризира CD рязко увеличениеброй базофили различни степенизрялост в периферната кръв и костния мозък без голям брой бластни клетки. В някои случаи базофилията отстъпва на моноцитоза.

Обикновено има нормохромна анемия и тромбоцитопения с различна тежест, нормобластоза и фрагменти от мегакариоцити в кръвната натривка. При приблизително 10-15% от пациентите във фазата на CD се появяват екстрамедуларни бластни инфилтрати.

По-рядко се срещат лезии на централната нервна системасъс симптоми на невролевкемия или увреждане на периферните нерви. Някои пациенти с CD имат кожни левкемиди или приапизъм в резултат на левкостаза и левкемична инфилтрация на кавернозните тела. Трябва да се отбележи, че в някои случаи, при наличие на екстрамедуларни огнища на бластна инфилтрация, картината на периферната кръв и костния мозък може да не показва признаци на преход на CML към фазата на CD.

Според класификацията на СЗО (2002 г.) за FA и CD са идентифицирани следните критерии.

Фаза на ускорение при наличие на един или повече признаци:

Бласти 10-19% в периферна кръв или костен мозък,
- базофили под 20% в периферната кръв,
- персистираща тромбоцитопения (по-малко от 100,0x10 9 /l) или персистираща тромбоцитоза над 1000,0x10 9 /l, въпреки лечението,
- увеличаване на размера на далака и повишаване на нивото на левкоцитите, въпреки терапията,
- цитогенетични доказателства в полза на клонова еволюция (в допълнение към цитогенетичните аномалии, идентифицирани по време на диагностицирането на CP CML),
- мегакариоцитна пролиферация под формата на клъстери в комбинация със значителна ретикулинова и колагенова фиброза и/или тежка гранулоцитна дисплазия.

Фазата на криза на властта при наличие на един или повече признаци:

20% или повече бласти в периферна кръв или костен мозък,
- екстрамедуларна бластна пролиферация,
- големи натрупвания или клъстери от бласти в костния мозък по време на трепанобиопсия.

Хроничната фаза на ХМЛ се установява при липса на критерии за ПА и фаза на БК.

Спленомегалия и хепатомегалия от всякакъв размер не са признаци на FA и BCCML.

Важно е да се определи не само фазата на ХМЛ, но и рисковата група за прогресиране на заболяването в началото на заболяването, като се вземат предвид данните от първоначалния преглед на пациента. J.E. Sokal и др. през 1987 г. те предлагат прогностичен модел, като вземат предвид четири признака: възрастта на пациента по време на диагностицирането, размера на далака, броя на тромбоцитите и броя на бластите в кръвта. Този модел е най-разпространеният и се използва в повечето изследвания.

Прогностичният индекс се изчислява по формулата:

Индекс на Sokal = exp(0.0116(възраст - 43.4) + 0.0345(размер на далака - 7.51) + 0.188[(брой тромбоцити: 700)2 - 0.563] + 0.0887(брой бласти в кръвта - 2.10)).

Exp (експонента) -2,718 се повдига на степен на числото, което се получава във къдрави скоби.

Ако индексът е по-малък от 0,8 - група с нисък риск; с индекс 0,8-1,2 - средна рискова група; с индекс над 1,2 - група с висок риск.

Методи за диагностициране на хронична миелоидна левкемия

Диференциална диагнозаХМЛ трябва да се извършва с левкемоидни реакции от миелоиден тип и със заболявания, представляващи хронични миелопролиферативни неоплазми.

Задължителните методи за изследване на пациенти за установяване на диагноза ХМЛ включват:

Морфологично изследване на периферна кръв с изчисляване на левкоцитната формула и броя на тромбоцитите,
- морфологично изследване на пунктат от костен мозък,

Тъй като единственият надежден критерий за диагностициране на хронична миелоидна левкемия е наличието на Ph хромозома, е необходимо цитогенетично изследване на костния мозък с анализ на най-малко 20 метафазни пластини; при отрицателен отговор - отсъствие на t (9; 22) (q34; q11) - при висока вероятност за диагностициране на ХМЛ е необходимо използването на молекулярно-генетични техники - FISH (флуоресцентна in situ хибридизация) или полимеразна верижна реакция (PCR),
- палпация и ултразвуково определяне на размера на далака, черния дроб, лимфните възли. Тъй като спленомегалия или хепатомегалия от всякакъв размер не са критерии за FA или CD фаза, специфичното увреждане на други органи и тъкани трябва да се разглежда като признак за трансформация на заболяването в CD,

HLA типизиране за потенциални кандидати за алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ало-HSCT)показан за пациенти с ХМЛ при FA и CD, които нямат противопоказания за употребата на това метод на лечение,
- за пациенти в CD фаза на ХМЛ са показани цитохимично изследване и имунофенотипиране за определяне на вида на бластите.

Изпитните методи по избор включват:

Биопсия с трефин за оценка на наличието и степента на фиброза в костния мозък,
- инструментални методипрегледи - ехография(ултразвук), ядрено-магнитен резонанс (MRI), лумбална пункция за определяне на наличието на екстрамедуларни огнища на хематопоеза,
- преди започване на терапията тирозин киназни инхибитори (TKI)Препоръчително е да се извърши PCR, за да се определи първоначалното ниво на експресия на BCR-ABL гена.

Лечение на хронична миелоидна левкемия

В продължение на няколко десетилетия терапията на ХМЛ остава палиативна. Лечение хидроксиурея (HU), бусулфан (миелозан, милеран) подобряват качеството на живот на пациентите, но не повишават общата преживяемост.

Стандартната терапия за Ph+ CML, препоръчана от експерти от Американското дружество по хематология през 1998 г., включва HU, рекомбинантен интерферон а (rINF)без или в комбинация с ниска доза цитозар (LDAC), TKI (тирозин киназни инхибитори) - иматиниб мезилат и ало-HSCT. Установено е предимство за комбинацията от rINF + LDAC в сравнение с HU; предимство на използването на IM в доза от 400 mg/ден в сравнение с rINF+LDAC.

Стандартният ало-HSCT причинява дългосрочна молекулярна ремисия или излекуване при 50% от пациентите, със значителни разлики, когато се вземат предвид рисковите групи. В страните, където е налична терапия с TKI и се извършва ало-HSCT, двете стратегии не се изключват взаимно, въпреки че има подчертан спад в годишния брой на ало-HSCT през последните 7 години от въвеждането на TKI в клиничната практика .

Ефективността на терапията се определя по следните критерии:

1. Наличие на хематологична ремисия: данни от кръвен тест:

- пълна клинична хематологична ремисия (CHR):
- тромбоцити под 450,0x10%,
- левкоцити под 10,0x10%,
- в левкограмата има по-малко от 5% бласти, липсват незрели гранулоцити.

2. Наличие на цитогенетична ремисия: наличие на Ph хромозома:

Пълен - 0%,
- частично - 1-35%,
- малък - 36-65%,
- минимум - 66-95%.

3. Наличие на молекулярна ремисия: наличие на BCR-ABL транскрипт:

Пълен - преписът не е открит,
- големи - 0,1%.

Пълна цитогенетика (CCyR)И частична цитогенетична ремисия (PCyR)в комбинация може да се разглежда като голяма цитогенетична ремисия (MCyR). Голяма молекулярна ремисия (MMolR)е еквивалентно на 1000-кратно намаление от базовата линия от 100%.

Пълна молекулярна ремисия (CMolR)се посочва, ако транскриптът на BCR-ABL не бъде открит от метода RQ-PCR (количествена полимеразна верижна реакция в реално време).

Възможности за лечение на хронична миелоидна левкемия

Понастоящем може да се препоръча използването на хидроксиурея (HU):

За да се постигне циторедукция,
- по време на бременност за поддържане на хематологичния отговор,
- в случаи на резистентност и/или непоносимост към интерферон или лекарства за TKI,
- ако е невъзможно да се извърши ало-HSCT,
- ако е невъзможно да се осигурят на пациенти с ХМЛ достатъчен брой TKI.

Обикновено HU терапията се състои от прилагане на това лекарство в доза от 2-3,0 грама на ден в комбинация с приемане на алопуринол в дневна доза от 600-800 mg с адекватна хидратация. Дозата се коригира в зависимост от степента на понижаване на нивото на левкоцитите, когато те намалят под 10,0x10 9 /l, се преминава към прием на поддържаща доза - 0,5 g / ден със или без алопуринол. Препоръчително е да поддържате броя на левкоцитите на ниво не по-високо от 6-8,0x10 9 /l.

Ако броят на левкоцитите намалее под 3,0x10 9 /l, лекарството трябва временно да се спре. Лекарството се понася добре, но продължителната употреба може да доведе до образуване на стомашни язви.

Въвеждането на rINF лекарства в практиката даде възможност да се получат не само дългосрочни клинични и хематологични, но и цитогенетични ремисии при някои пациенти с ХМЛ, въпреки че честотата пълен цитогенетичен отговор (CCyR)е била ниска - 1015%. Комбинацията от лекарства rINF+LDAC леко повишава честотата на CCyR (25-30%), но рано или късно заболяването прогресира при почти всички пациенти в тази група.

Метод на лечение с rINF лекарства

Първоначално на пациентите се предписва HU за намаляване на броя на белите кръвни клетки до 10,0x10 9 /l, след което се предписва rINF в следната дозировка:

1-ва седмица: 3 милиона единици/m2 подкожно дневно,
- 2-ра и 3-та седмица: 5 милиона единици/m2 подкожно дневно,
- в бъдеще лекарството се предписва в доза от 5 милиона единици / m подкожно дневно или 3 пъти седмично.

Лекарството може да причини алергични реакции, повишена телесна температура, сърбеж по кожата и мускулни болки (обикновено в началото на употребата). Терапията обикновено продължава 2 години, след което лекарството излиза извън контрол.

При комбинацията rINF+LDAC (цитозар в доза 20 g/m2 подкожно 2 пъти дневно в продължение на 10 дни месечно) цитогенетичният отговор е по-висок, отколкото при самостоятелното лечение с rINF, но няма разлика в общата преживяемост.

Сравнението на резултатите от използването на rINF в доза от 3 милиона U/m 3 пъти седмично и в доза от 5 милиона U/m дневно показа, че ниските дози са толкова ефективни, колкото и високите дози, но се понасят по-добре. Въпреки това, всички пациенти, подложени на такава терапия, са определени с минимално остатъчно заболяване, което предполага, че рецидивът е неизбежен.

В рутинната клинична практика все още не се препоръчва последователно или комбинирано използване на IMs или нови TKIs с rINF лекарства, тъй като резултатите от текущите клинични изпитвания не са известни. Понастоящем употребата на rINF може да се препоръча в същите случаи, в които се препоръчва терапия с хидроксиурея.

Провеждането на ало-HSCT като първа линия терапия при наличие на HLA-съвпадащ донор и възраст на пациента под 50-55 години се превърна в стандартна препоръка за пациенти с първоначално диагностицирана ХМЛ от началото на 90-те години на 20 век. Allo-HSCT се счита за единствения метод, способен напълно да елиминира левкемичния клетъчен клон от тялото.

Въпреки това, има няколко проблема, които ограничават широкото му използване при пациенти с ХМЛ:

Разпространение в популацията на пациенти с ХМЛ възрастова група 50-60 години,
- невъзможността за повечето пациенти да намерят HLA-съвпадащ свързан или несвързан донор,
- смъртност до 20% в ранния посттрансплантационен период от усложнения полихимиотерапия (PCT)или болест присадка срещу приемник (GVHD).

При FA решението за провеждане на ало-HSCT трябва да се вземе, като се вземат предвид следните данни:

Оценка на риска от прогресия на хронична миелоидна левкемия (според индекса Sokal),
- определяне на ефективността на TKI, като се вземат предвид цитогенетичните и PCR данни,
- оценка на риска от трансплантация и усложнения след трансплантация,
- наличие на свободен донор.

Съгласно препоръките на EBMT, в случай на CML, ало-HSCT в CP, FA или късен CP е показан от свързан или несвързан съвместим донор, но не е показан от несвързан несъвместим донор; проблемът с извършването на авто-HSCT е в процес на разработване. Във фазата на CD не е показан ало- или авто-HSCT.

Ако се вземе решение за извършване на ало-HSCT, възниква въпросът кой режим на кондициониране да се предложи на пациента: миелоаблативен или немиелоаблативен. Една от миелоаблативните схеми при провеждане на ало-HSCT при пациенти с ХМЛ е BuCy: бусулфан в доза 4 mg/kg телесно тегло на ден и циклофосфамид 30 mg/kg телесно тегло на ден за 4 дни преди ало-HSCT.

Немиелоаблативният (намален) Bu-Flu-ATG режим се състои от еднократно инжектиране на комбинация от бусулфан в доза от 8 mg/kg телесно тегло, флударабин 150 mg/m2 и заешки антитимоцитен глобулин в доза от 40 mg. Въпреки това, поради липсата на рандомизирани проучвания, тази опция не се препоръчва като стандарт на грижа.

Осъзнаване на ролята тирозин киназна активност (TKA)на BCR-ABL протеина по време на миелопролиферация доведе до синтеза на нова серия от лекарства, насочени към протеините, кодирани от BCR-ABL. Инхибирането на TKA води до прекъсване на сигналите, които контролират левкемичния фенотип. Първият от TKA инхибиторите, иматиниб мезилат (IM), има висока и относително специфична биохимична активност при ХМЛ, което доведе до бързото му въвеждане в клиничната практика.

С появата на TKI, показанията за ало-HSCT се промениха драстично. При ранна CP CML, ало-HSCT е показан в случаи на развитие на резистентност или непоносимост към TKI, поради което прилагането му при възрастни пациенти като първа линия терапия понастоящем не се препоръчва.

Има обаче две изключения от това правило:

В педиатричната практика е за предпочитане да се използва ало-HSCT като първична терапия в присъствието на HLA-съвпадащ свързан донор,
- ако цената на предложеното лечение с TKI значително надвишава цената на ало-HSCT.

Като цяло, на повечето пациенти с ХМЛ при ХП се препоръчва да преминат първоначална терапия с IM, ако е възможно.

Иматиниб мезилат (IM)- Gleevec, тирозин киназен инхибитор, е използван клинично през 1995 г. IM (2-фениламинопиримидин) ефективно блокира киназната активност на BCR-ABL протеина и може да блокира други протеини с протеин киназна активност, необходима за нормалното оцеляване на клетките.

Проучванията показват, че IM селективно инхибира клетъчната пролиферация при хронична миелоидна левкемия. Лекарството се елиминира предимно от черния дроб, като плазмената му концентрация намалява с 50% за около 18 часа. Препоръчителната начална доза на лекарството е 400 mg / ден, което ви позволява да постигнете Ппълна клинична и хематологична ремисия (CHR)в 95% и CCyR в 76% от случаите. В групата на пациентите с CCyR голяма молекулярна ремисия (MMolR)се определя само в 57% от случаите.

Използването на IM при „късна” CP в същата дозировка позволява постигане на CCyR от 41-64% с преживяемост без прогресия при 69% от пациентите. При използване на МИ при ПА в доза от 600 mg/ден, CHR е постигнато при 37%, CCyR в 19% от случаите и тригодишна PFS при 40% от пациентите. При използване на IM в същата доза при CD CML, CHR е постигнато при 25%, PFS е по-малко от 10 месеца, а общата преживяемост над 3 години е в 7% от случаите.

Тъй като честотата на CCyR е много висока при пациенти, лекувани за MI, е необходимо измерване на нивата на BCR-ABL транскрипт, за да се определи наличието на минимално остатъчно заболяване (MRD). Честотата на отсъствие на този транскрипт се счита за CMolR, е много променлива и варира от 4-34% Доказано е, че Ph+ стволовите клетки са по-малко чувствителни към MI, отколкото късните Ph+ прогенитори.

В случай на неоптимален ефект от употребата на IM при CP в доза от 400 mg/ден, се предлага дозата на лекарството да се увеличи до 600-800 mg/ден, при условие че резистентността към IM не е свързана с допълнителен BCR -ABL мутации. Приемът на IM в доза от 600 mg дневно е значително по-ефективен при ПА и БК. При пациенти със СН с хематологична и цитогенетична резистентност към IM в доза от 400 mg/ден, увеличаването на IM дозата до 800 mg на ден води до CHR при 65% и CCyR при 18% от пациентите.

При използване на IM могат да възникнат някои усложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитален оток, рядко - генерализиран оток,
- болки в костите и ставите,

- понижени нива на калций и фосфор в кръвта,
- сърбеж по кожата.

Към днешна дата има две лекарства за TKI, регистрирани за употреба като 2-ра линия терапия за ХМЛ в случаи на IM резистентност: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (Sprycel) е инхибитор на ABL кинази (инхибира общо около 50 кинази) и се различава от IM по това, че може да свързва както активни, така и неактивни (отворени и затворени) конформации на ABL киназния домен и също така инхибира Src семейството на кинази, включително Srk и Lyn.

Може да се счита за двоен инхибитор. Дазатиниб е 300 пъти по-активен от IM и също така е активен срещу повечето резистентни на IM мутантни субклонове, с изключение на клонинга T315I и вероятно F317L мутантния клонинг. Лекарството се използва за лечение на пациенти с ХМЛ, които са резистентни или непоносими към IM. Ремисия се наблюдава в еднаква степен при пациенти със и без киназни мутации, с изключение на T315I мутациите.

Лекарството може да причини усложнения като неутропения, тромбоцитопения, повръщане, диария, стомашно-чревно кървене, генерализиран оток, кожни обриви, хипертония, ХОББ. При изолирани пациенти може да се наблюдава плеврален и перикарден излив. За да коригирате усложненията, трябва да вземете почивка от приема на лекарството, да предпишете диуретици, кортикостероиди и, ако е необходимо, торакоцентеза.

Доза от 100 mg веднъж дневно е сравнима по ефективност с доза от 70 mg два пъти дневно, но се понася по-добре.

Нилотиниб (Tasigna) е аминопиримидиново производно, т.е. модифицирани производни на IM, което обяснява сходния им спектър на инхибиране (инхибира четири ТС). Лекарството има повишена способност да свързва ATP областта на онкопротеина BCR-ABL. Той е 20-50 пъти по-ефективен от IM срещу IM-чувствителни левкемични клетки и също така е активен срещу всички IM-резистентни клетъчни линии с мутации в ABL киназния домейн, с изключение на мутацията T315I и, вероятно, мутанта Y253H клонинг.

В групата на пациентите с ХМЛ, резистентна към ИМ, CHR е постигната при 71% и CCyR при 48% от пациентите. Общата 2-годишна преживяемост в тази група е 95%. Няма разлика в броя на ремисиите при пациенти със или без мутация на ABL киназния домейн. При използване на лекарството в FA, един месец след началото на терапията, CHR е регистриран в 55% от случаите, общата преживяемост след 12 месеца е 82%. Във фазата на CD, когато терапията е проведена в продължение на 12 месеца, общата преживяемост е 47%.

Сърбеж по кожата
- запек,
- повишени нива на чернодробните ензими,
- повишено ниво на индиректен билирубин,
- кожни обриви.

За дазатиниб 50% намаление на плазмените нива е 3-5 часа, за нилотиниб и IM - 15-18 часа. За дазатиниб дългосрочното инхибиране на протеина BCR-ABL не елиминира непременно левкемични клетки при хронична миелоидна левкемия. Следователно, постулатът за преобладаването на ефективността на дългосрочното инхибиране на киназата при лечението на ХМЛ не се отнася за дазатиниб.

Като цяло дазатиниб и нилотиниб имат приблизително еднаква активност при пациенти с неуспешна терапия с МИ. Нито един от тях обаче не се препоръчва за употреба при пациенти с мутантен клон N315I.

Лекарството bosutinib, което инхибира ABL и Srk киназите и следователно е двоен киназен инхибитор, е в клинични изпитвания. Той е активен срещу клетъчни линии, носещи мутации в три от четирите киназни домена. Трябва обаче да се има предвид, че употребата на горните лекарства не осигурява пълно излекуване.

След употреба на иматиниб, в случай на развитие на лекарствена резистентност, непоносимост или значителни усложнения, на пациентите трябва да се предложи 2-ра линия терапия с TKI;
- изборът на лекарство трябва да се определя от степента на неговата токсичност.

Allo-HSCT се предлага за:

Наличието на T315I мутации и други мутации,
- липса на ефект при лечението на TKI при FA и CD,
- липса на ефект при лечение с TKI от 2-ра линия на терапия.

Целта на лечението на хроничната миелоидна левкемия е да се премахнат всички анормални клетки, съдържащи гена BCR-ABL, който причинява прекомерно производство на кръвни клетки. В повечето случаи не е възможно да се премахнат всички левкемични клетки, но може да се постигне дългосрочна ремисия на заболяването.

Таргетни лекарства
Таргетните лекарства засягат специфични молекулярни механизми на растеж и делене на злокачествени клетки. „Целта“ на лекарствата, използвани за лечение на хронична миелоидна левкемия, е протеин, кодиран от BCR-ABL гена - тирозин киназа. Целеви лекарства, които блокират действието на тирозин киназата:

• Иматиниб (Gleevec)
• Дазатиниб (Sprycel)
• Нилотиниб (Tasigna)
• бозутиниб (бозулиф)
• Омаксетин (Sinribo)

Таргетните лекарства в повечето случаи са лекарства от първа линия. Ако няма отговор на лечението с едно целево лекарство, Вашият лекар може да предпише друго лекарство или други лечения. Страничните ефекти включват подуване, гадене, мускулни крампи, кожен обрив, слабост, диария.
Лекарите не са определили кога е безопасно да се спре приема на таргетни лекарства, така че повечето пациенти продължават да ги приемат дори когато кръвните изследвания показват персистираща ремисия.

Трансплантация на костен мозък
Трансплантацията на костен мозък предлага единствената възможност за трайно излекуване на хроничната миелогенна левкемия, но тя остава резервен метод за пациенти, които не са се повлияли от други видове лечение, тъй като е свързана с висок рискразвитие сериозни усложнения. Трансплантациите използват високи дози химиотерапевтични лекарства за унищожаване на собствения костен мозък на пациента. След това венозно се инжектират кръвни клетки от донора или вашите собствени, приготвени предварително.

Химиотерапия
Химиотерапията обикновено се комбинира с други лечения. Химиотерапевтичните лекарства за лечение на хронична миелоидна левкемия обикновено се приемат перорално под формата на таблетки. Страничните ефекти варират в зависимост от конкретното лекарство.

Биологична терапия
Биологичната терапия включва участието на имунната система в борбата срещу рак. За тази цел се използват интерферонови препарати - синтетични аналози на произведени вещества имунна систематяло. Интерфероните могат да помогнат за забавяне на пролиферацията на левкемични клетки. Интерфероните са показани в случаите, когато други лечения не работят или пациентът не може да приема лекарствата, например поради бременност. Страничните ефекти на интерфероните включват слабост, треска, грипоподобни симптоми и загуба на тегло.

Клинични изследвания
Проучват се клинични изпитвания най-новите методилечение на заболявания или нови употреби съществуващи методилечение. Участието в клинично изпитване може да ви даде възможност да опитате последно лечение, но не може да гарантира излекуване. Говорете с Вашия лекар какви клинични изпитвания са на Ваше разположение. Обсъдете предимствата и недостатъците на участието в клинични изследвания.

Начин на живот и народни средства
Много хора трябва да живеят с хронична миелоидна левкемия в продължение на много години. Много ще трябва да продължат лечението с иматиниб за неопределено време. Понякога ще се почувствате зле, дори и да не изглеждате така. Понякога ще се уморите от болестта си. Съветите, дадени тук, ще ви помогнат да се заредите с най-добро настроение и да се справите с болестта:

• Обсъдете възможните странични ефекти от заболяването с Вашия лекар. Мощните лекарства за левкемия могат да причинят различни странични ефекти, но не е нужно да ги търпите. Страничните ефекти често могат да бъдат управлявани с други лекарства.
• Не спирайте лечението сами. Ако получите някакви нежелани реакции, като кожен обрив или тежка слабост, не спирайте лечението без консултация със специалист. Освен това не спирайте приема на лекарствата си, ако се почувствате по-добре и смятате, че състоянието ви е излекувано. Ако спрете да приемате лекарствата си, заболяването ви може да се върне бързо и неочаквано, дори ако сте в ремисия.
• Потърсете помощ, ако имате проблеми да се справите с болестта си.. Хронично заболяванее източник на стрес и емоционално претоварване. Кажете на Вашия лекар за чувствата си. Поискайте направление за терапевт или друг специалист, с когото можете да говорите.

Алтернативна медицина
Нито един от методите алтернативна медицинане могат да излекуват хронична миелоидна левкемия, но могат да ви помогнат да се справите със стреса и страничните ефекти от лечението. Обсъдете методи като:

• Акупунктура
• Ароматерапия
• Масаж
• Медитация
• Техники за релаксация

Същността на болестта

Хронична миелоидна левкемия (хронична миелоидна левкемия, хронична миелоидна левкемия, CML) е заболяване, при което има прекомерно образуване на гранулоцити в костния мозък и повишено натрупване в кръвта както на самите тези клетки, така и на техните прекурсори. Думата „хроничен“ в името на заболяването означава, че процесът се развива сравнително бавно, за разлика от острата левкемия, а „миелоиден“ означава, че процесът включва клетки от миелоидната (а не лимфоидна) линия на хематопоезата.

Характерна особеностХМЛ е наличието в левкемичните клетки на т.нар Филаделфийска хромозома– специална хромозомна транслокация. Тази транслокация се обозначава като t(9;22) или по-подробно като t(9;22)(q34;q11) - т.е. определен фрагмент от хромозома 22 сменя местата си с фрагмент от хромозома 9. Като В резултат на това се образува нов, така наречен химерен ген (означен като BCR-ABL), чиято „работа“ нарушава регулацията на клетъчното делене и узряване.

Хроничната миелоидна левкемия принадлежи към групата миелопролиферативни заболявания .

Честота и рискови фактори

При възрастни ХМЛ е един от най-често срещаните видове левкемия. Всяка година се регистрират 1-2 случая на 100 хил. население. При деца се среща значително по-рядко, отколкото при възрастни: около 2% от всички случаи на ХМЛ се срещат в детска възраст. Мъжете боледуват малко по-често от жените.

Заболеваемостта се увеличава с възрастта и се увеличава сред хората, изложени на йонизиращо лъчение. Други фактори (наследственост, хранене, екология, лоши навици), очевидно не играят съществена роля.

Знаци и симптоми

За разлика от острата левкемия, ХМЛ се развива постепенно и се разделя на четири стадия: предклиничен, хроничен, прогресиращ и бластна криза.

В началния стадий на заболяването пациентът може да няма забележими прояви и заболяването може да се подозира случайно въз основа на резултатите от общ кръвен тест. Това предклиниченсцена.

След това се появяват и бавно нарастват симптоми като задух, умора, бледност, загуба на апетит и тегло, нощно изпотяване и чувство на тежест в лявата страна поради увеличения далак. Могат да се появят треска и болки в ставите поради натрупването на бластни клетки. Нарича се фазата на заболяването, при която симптомите не са силно изразени и се развиват бавно хроничен .

При повечето пациенти хроничната фаза навлиза след известно време - обикновено няколко години ускорение (ускорение). или прогресивен. Увеличава се броят на бластните клетки и зрелите гранулоцити. Пациентът чувства забележима слабост, болка в костите и увеличен далак; черният дроб също се увеличава.

Най-тежкият етап от развитието на болестта е бластна криза. при което съдържанието на бластни клетки рязко се увеличава и ХМЛ в своите прояви става подобен на агресивен остра левкемия. Пациентите могат да получат висока температура, кървене, болки в костите, трудни за лечение инфекции и левкемични кожни лезии (левкемиди). В редки случаи увеличеният далак може да се разкъса. Бластната криза е животозастрашаващо и трудно за лечение състояние.

Диагностика

Често CML се открива преди появата на каквито и да е клинични признаци, просто чрез увеличен брой бели кръвни клетки (гранулоцити) при рутинен кръвен тест. Характерна особеност на ХМЛ е увеличаването на броя не само на неутрофилите. но също и еозинофили и базофили. Лека до умерена анемия е често срещана; нивата на тромбоцитите варират и могат да бъдат повишени в някои случаи.

При съмнение за ХМЛ се извършва пункция на костен мозък. Основата за диагностициране на ХМЛ е откриването на филаделфийската хромозома в клетките. Може да се направи чрез цитогенетично изследване или молекулярно-генетичен анализ.

Филаделфийската хромозома може да се появи не само при ХМЛ, но и в някои случаи на остра лимфобластна левкемия. Следователно диагнозата ХМЛ се поставя не само въз основа на наличието му, но и на други клинични и лабораторни прояви, описани по-горе.

Лечение

За лечение на ХМЛ в хронична фаза традиционно се използват редица лекарства, които инхибират прогресията на заболяването, въпреки че не водят до излекуване. По този начин бусулфанът и хидроксиуреята (хидрея) ви позволяват да контролирате нивото на белите кръвни клетки за известно време. и употребата на интерферон алфа (понякога в комбинация с цитарабин), ако е успешна, значително забавя прогресията на заболяването. Тези лекарства са запазили известно клинично значение и до днес, но сега има много по-ефективни съвременни лекарства.

Специфичен агент, който позволява специфично „неутрализиране“ на резултата от генетично увреждане в клетките при ХМЛ, е иматиниб (Gleevec); Това лекарство е значително по-ефективно от предишните лекарства и се понася по-добре. Imatinib може драстично да увеличи продължителността и да подобри качеството на живот на пациентите. Повечето пациенти трябва да приемат Gleevec непрекъснато от момента на поставяне на диагнозата: спирането на лечението е свързано с риск от рецидив. дори ако вече е постигната клинична и хематологична ремисия.

Лечението с Gleevec се извършва амбулаторно, лекарството се приема под формата на таблетки. Отговорът към лечението се оценява на няколко нива: хематологично (нормализиране на клиничния кръвен тест), цитогенетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където Филаделфийската хромозома се открива чрез цитогенетичен анализ) и молекулярно генетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където полимеразната верижна реакция успява да открие химерния BCR-ABL ген).

Gleevec е основата съвременна терапия CML. Мощни нови лекарства също така непрекъснато се разработват за пациенти с непоносимост или неповлияващи се от терапия с иматиниб. В момента има лекарства дазатиниб (Spricel) и нилотиниб (Tasigna), които могат да помогнат на значителна част от тези пациенти.

Въпросът за лечението във фазата на бластна криза е труден, тъй като болестта на този етап вече е трудна за лечение. Възможен различни опции, включително както горните лекарства, така и например използването на подходи, подобни на индукционната терапия за остра левкемия.

В допълнение към лекарствената терапия за ХМЛ може да са необходими и спомагателни процедури. Да, с много високо ниволевкоцити, когато тяхната агрегация вътре в съдовете и повишен вискозитеткръвта възпрепятства нормалното кръвоснабдяване на вътрешните органи, може да се използва частично отстраняване на тези клетки чрез процедура на афереза ​​(левкафереза).

За съжаление, както вече споменахме, по време на терапията с Gleevec и други лекарства някои клетки с генетични увреждания могат да останат в костния мозък (минимално остатъчна болест), което означава, че не е постигнато пълно излекуване. Следователно, млади пациенти с ХМЛ в присъствието на съвместим донор. особено свързани, в някои случаи е показана трансплантация на костен мозък - въпреки рисковете, свързани с тази процедура. При успех трансплантацията води до пълно излекуване на ХМЛ.

Прогноза

Прогнозата за ХМЛ зависи от възрастта на пациента и броя на бластните клетки. отговор на терапията и други фактори. Като цяло новите лекарства като иматиниб могат да удължат продължителността на живота на повечето пациенти с много години, като същевременно значително подобрят качеството на живот.

При алогенна трансплантация на костен мозък съществува значителен риск от посттрансплантационни усложнения (реакция присадка срещу приемник. токсични ефекти на химиотерапията върху вътрешни органи, инфекциозни и други проблеми), но при успех настъпва пълно възстановяване.