Статията предоставя преглед на литературата относно клиничните и лабораторни прояви, диагностика, лечение и прогноза на наследствена микросфероцитна анемия. Описани са резултатите от нашите собствени наблюдения на двама пациенти, подложени на лечение в онкохематологичния отдел на детската градска болница в Йошкар-Ола.
Наследствена микросфероцитоза (болест на Минковски - Шауфард)
Статията представя литературен преглед на клиничните и лабораторни прояви, диагностика, лечение и прогноза на наследствената микросфероцитна анемия. Той описва резултатите от собствените си наблюдения на двама пациенти, лекувани в онкохематологичния кабинет в градската детска болница в Йошкар-Ола.
Наследствената микросфероцитоза е описана за първи път през 1900 г. от Минковски, а по-късно по-подробно от Шофар. Разпространение на това заболяване- 1:5000 от населението, най-често срещано сред жителите на Северна Европа.
Патогенеза.Вродената микросфероцитна хемолитична анемия е фамилно заболяване, унаследено по автозомно-доминантен начин. Заболяването се основава на генетичен дефект в протеина на еритроцитната мембрана, в резултат на което се увеличава нейната пропускливост за натриеви йони, което води до подуване на еритроцитите, нарушаване на способността на еритроцитите да се деформират, отлепване на част от повърхността им. в далака, съкращаване на продължителността на живота им и унищожаване от макрофагите на далака. Патологията на еритроцитите се проявява чрез морфологична аномалия - микросфероцитоза. Времето на престой на микросфероцитите в циркулиращата кръв е рязко намалено, среден срокпрестоят им в кръвния поток може да бъде 12-14 дни (вместо нормалните 120-125 дни).
Клинична картина. Централно място в клиничната картина заема хемолитичният синдром, който се проявява с три основни признака: жълтеница, спленомегалия и анемия. Могат да се наблюдават признаци на забавено развитие, както и нарушения на лицевия скелет под формата на "череп кула", седловиден нос, високо небце, нарушение на подреждането на зъбите и тесни очни кухини. Тежестта на анемичния синдром варира. Често се наблюдава умерено понижение на хемоглобина. Някои пациенти изобщо нямат анемия. Най-драматична анемизация се наблюдава по време на хемолитичната криза. Микросфероцитната хемолитична анемия има хроничен ход и е придружена от периодични кризи и ремисии. Хемолитичната криза възниква под въздействието на провокиращи фактори (инфекция, хипотермия, претоварване, бременност и други) и се проявява чрез рязко увеличаване на симптомите на фона на непрекъснато протичаща хемолиза. В същото време температурата се повишава поради масивния разпад на червените кръвни клетки, интензитетът на жълтеницата се увеличава, хепатомегалията е изразена, далакът е плътен и гладък, често болезнен в резултат на напрежението на капсулата по време на пълнене с кръв или периспленит . Хемолитичната болест често се усложнява от пристъпи на чернодробни колики, поради образуването на пигментни камъни в жлъчния мехур и в жлъчните пътища. Поради пристъпи на чернодробна колика и стагнация на жлъчката в черния дроб, пациентите могат да получат симптоми на ангиохолецистит и паренхимен хепатит с появата на директен билирубин в кръвта. Когато заболяването се влоши, има склонност към кървене от носа. Въпреки вродената си природа, заболяването рядко се проявява в първите дни след раждането; симптомите обикновено се появяват в детството, обикновено на 3-10 годишна възраст, или зряла възраст.
Лабораторна диагностика.При микроскопско изследване на препарати от периферна кръв се откриват сфероцити, характеризиращи се с намаляване на средния диаметър (по-малко от 7,2-7,0 µm) на фона на нормален среден обем MCV и повишена стойност на MCHC. Кривата на разпределение на размера на червените кръвни клетки (кривата на Прайс-Джоунс) на графиката е изместена наляво. Анемията е нормохромна по природа. Стойността на RDW надвишава 12% (анизоцитоза). Ретикулоцитоза - 15%-30%. Броят на белите кръвни клетки обикновено е нормален. При хемолитични кризи се наблюдава неутрофилна левкоцитоза с изместване вляво. Броят на тромбоцитите варира в нормални граници. Съдържанието на индиректен билирубин в кръвта е умерено повишено и като правило не надвишава 50-70 µmol / l. Автоантитела не се откриват върху мембраната на еритроцитите, директният тест на Coombs е отрицателен. Характеристика лабораторен знаке намаляване на осмотичната резистентност на еритроцитите по отношение на хипотонични разтвори на натриев хлорид. Начало на хемолиза при наследствена микросфероцитозаотговаря на 0,6-0,7%, а край - 0,4% вместо 0,48-0,22% нормално. Намаляването на осмотичната резистентност показва преобладаването на сферични еритроцити в кръвта - сфероцити, които са по-малко устойчиви на осмотична хемолиза от нормалните макропланоцити (фиг. 1).
Фигура 1. Морфология на микросфероцити в натривки от периферна кръв на пациент (вляво), здрав (вдясно)
Диференциална диагнозанаследствената микросфероцитоза се свежда до диагнозата хемолитична анемия като цяло. Много пациенти погрешно са диагностицирани със синдром на Гилбърт, хроничен хепатитили дори цироза на черния дроб, а анемията се счита за последица от тези заболявания. При всички случаи на жълтеница е необходимо обстоен прегледпациент, независимо от съдържанието на хемоглобин.Преобладаващото увеличение на съдържанието на индиректен билирубин, ретикулоцити, открити при преглед на намазка от микросфероцитоза, осигурява основата за правилната диагноза. Тогава е необходима диференциална диагноза на автоимунна хемолитична анемия и микросфероцитоза, тъй като автоимунните хемолитични анемии често предизвикват симптоматична микросфероцитоза. В тази ситуация помага задълбочено установяване на медицинската история, продължителността на заболяването, наличието на подобно заболяване при роднини, идентифициране на скелетни промени и тестване за откриване на автоантитела (директен тест на Coombs).
Лечение и прогноза.Лечението по време на хемолитична криза е насочено към елиминиране на анемия, хипоксия и хипербилирубинемия. Методът на избор за лечение на наследствена сфероцитоза е спленектомия, оптимална на възраст 4-5 години. Спленектомията осигурява практическо възстановяване, въпреки запазването на сфероцитозата. Показания за спленектомия за микросфероцитоза са постоянна анемия или протичаща под формата на кризи, значителна хипербилирубинемия, дори без анемия, появата на болка в десния хипохондриум и изоставане в развитието на децата. Преливането на кръв (на червени кръвни клетки) е показано в случаи на тежка хемолитична криза. Прогнозата за наследствена микросфероцитоза е благоприятна. Вероятността за развитие на заболяването при деца, ако един от съпрузите има микросфероцитоза, е малко по-малка от 50%.
Клиничен случай №1.Пациент С., 1 година 10 месеца, от 01.06.09 г. до 09.06.09 г. беше на стационарно изследване в онкохематологичния отдел на детската градска болница в Йошкар-Ола. От анамнезата е известно, че детето от първа бременност е родено недоносено, с тегло 900 грама. Кърмеше се в отделението за втори етап на кърмене на недоносени бебета. Наследствеността е неизвестна, тъй като той е осиновен на възраст от четири месеца. От раждането се наблюдава намаляване на нивата на хемоглобина в кръвните изследвания, жълтеница кожата. От декември 2008 г. е под наблюдение от хематолог за недоносена анемия и приема препарати с желязо. При получаване на оплакване от летаргия, слабост, треска до фебрилни нива, бледност и иктерично обезцветяване на кожата. При палпация черният дроб излиза под ръба на ребрената дъга с 2,5 cm, далакът с 2 cm, мек и еластичен.
Общ кръвен тест от 01.06.09 г.: HGB - 106 g/l, RBC - 3.9×10¹²/l, WBC - 11.6×10 9 /l, Ht - 26%, MCV - 68.8 fl, MCH - 25.8 pg, MCHC - 375 g/l, RDW - 20,5%, PLT - 434×10 9 /l, ESR - 6 mm/h, в левкоцитната формула: еозинофили - 10%, s / i неутрофили - 34%, лимфоцити - 47%, моноцити - 9%.
Анемията е нормохромна по природа. В кръвните натривки преобладават микросфероцитите, характеризиращи се с липсата на централно изчистване, характерно за нормалните еритроцити, което се потвърждава графично на кривата на Price-Jones, отразяваща количествените съотношения на еритроцитите с различни диаметри. Върхът на кривата на Price-Jones е разтегнат и изместен наляво към микроцитите. Освен това в кръвните натривки се виждат нормоцити и единични макроцити, което потвърждава увеличение на индекса RDW - 20,5%. В много червени кръвни клетки се откриват базофилна точка и полихроматофилия. Ретикулоцитоза - 27%. Осмотична резистентност на еритроцитите: min - 0,52%, max - 0,34% (при норма 0,48-0,22%) - определя се намаляване на устойчивостта към хипотонични разтвори трапезна сол. Биохимичен анализот 02.06.09 г.: концентрация на индиректен билирубин - 29,9 µmol/l, ALT - 15 U/l, AST - 26 U/l, ал. фосфатаза - 415 U/l, LDH - 273 U/l, показателите за обмяна на желязо са в нормални граници: серум Fe - 14,4 µm/l, THC - 69,9 µm/l. Отрицателният резултат от директния тест на Coombs ни позволи да изключим автоимунна хемолитична анемия.
При наследствена микросфероцитоза кръвната картина се характеризира с патологична триада от страна на еритроцитите: 1) микросфероцитоза; 2) ретикулоцитоза; 3) намалена осматична резистентност. В нашия случай и трите фактора са добре изразени. Пациентът е диагностициран с наследствена микросфероцитна хемолитична анемия.
Детето е изписано в стабилно състояние на 09.06.09 г. с препоръки: наблюдение от хематолог и педиатър, общи и биохимични кръвни изследвания веднъж на 3 месеца.
На 24.06.2009 г. пациентът С. е приет повторно в отделението по онкохематология. При постъпване състоянието е тежко, оплаквания от летаргия, липса на апетит, лош сън, температура до 39,6 ° C, бледност, жълтеникавост на кожата, тъмен цвятурина. Фаринксът е хиперемиран и отпуснат. Лимфните възли на цервикалната група са увеличени. Коремът е увеличен по обем, черният дроб излиза изпод ръба на ребрената дъга с 3,5 cm, далакът с 5 cm.
Общ кръвен тест от 24 юни 2009 г.: HGB - 89 g/l, RBC - 3.4×10¹²/l, WBC - 27.7×10 9 /l, Ht - 21%, MCV - 68.6 fl, MCH-25.5 pg, MCHC - 381 g/l, RDW - 20,8%, PLT - 260×10 9 /l, ESR - 12 mm/h, във формулата: еозинофили - 4%, базофили - 1%, p/i неутрофили - 4%, p/ i неутрофили - 15%, лимфоцити - 20%, моноцити - 1%, атипични мононуклеарни клетки— 55%. Ретикулоцитоза - 46,7%. Кръвните натривки съдържат до 50% микросфероцити. Индиректен билирубин - 41 µmol/l, ALT - 19 U/l, AST - 45 U/l, ал. фосфатаза - 316 U/l, LDH - 295 U/l. Решен повишено съдържаниестеркобилин в изпражненията. В урината се наблюдава уробилинурия, екскреция на урати и кристали пикочна киселина, обяснява се с повишено разграждане на червените кръвни клетки. ELISA за вирус на Epstein-Barr (инфекциозна мононуклеоза) - положителен.
Като се има предвид интоксикацията на детето, треска, увеличени цервикални лимфни възли, висока левкоцитоза в кръвта, мононуклеарни клетки до 55%, положителен ELISA, се диагностицира инфекциозна мононуклеоза, която от своя страна е причина за развитието на хемолитична криза в момче.
Приложено лечение: диета, почивка на легло, инфузионна и антивирусна терапия. В резултат на терапията треската спря, размерът на черния дроб, далака и лимфни възли. Общ кръвен тест от 07/06/09: HGB - 104g/l, RBC - 3.9×10¹²/l, WBC - 10.7×10 9 /l, Ht - 28%, MCV - 73.3 fl, MCH — 26.4 pg, MCHC — 360 g/l, RDW — 21,8%, PLT — 452×10 9 /l, ESR — 2 mm/h, в левкоцитната формула: еозинофили — 5%, p/n неутрофили — 5%, неутрофили — 25%, лимфоцити - 47%, моноцити - 8%, атипични хомонуклеари - 10%. Ретикулоцитоза - 9,3%. Броят на микросфероцитите намалява до 23%. Индиректен билирубин - 18,8 µmol/l. Апетитът и сънят се нормализират. В стабилно състояние на 9 юли 2009 г. детето е изписано вкъщи с препоръки: наблюдение от хематолог веднъж на 3 месеца, общ анализкръв с ретикулоцити и биохимичен кръвен тест веднъж на всеки 3 месеца, ултразвуково наблюдение на коремната кухина веднъж годишно.
Клиничен случай №2.Пациент Г., на 12 години, на 22 септември 2009 г. е преместен в онкохематологичния отдел на детската градска болница в Йошкар-Ола от инфекциозната болница. Ако получите оплакване от запушен нос, болки в гърлото, обща слабост, увеличение на цервикалните и тилните лимфни възли, температура до 39,2°C, иктер на кожата, хепатоспленомегалия с изразена плътност на паренхимните органи. От анамнезата е известно, че бащата на момичето страда от синдром на Гилбърт и от раждането момичето е развило пожълтяване на кожата и склерата поради треска и ARVI.
Общ кръвен тест от 23 септември 2009 г.: HGB - 61g/l, RBC - 1.8×10¹²/l, WBC - 10.7×10 9 /l, Ht - 16%, MCV - 85 fl, MCH - 32.5 pg, MSHC - 382g/l, RDW - 20,3%, PLT - 162×10 9 /l, ESR - 48 mm/h, в левкоцитната формула: миелоцити - 1%, метамиелоцити - 2%, p.i. неутрофили - 29%, s / i неутрофили - 9%, лимфоцити - 24%, моноцити - 4%, атипични мононуклеари - 31%. Ретикулоцитоза - 82,5%. Кръвните натривки съдържат значителен брой микросфероцити. Осмотична резистентност на еритроцитите: min - 0,72%, max - 0,42%, определя се рязко намаляване на резистентността към хипотонични разтвори на готварска сол. Повишени нива на уробилин в урината и стеркобилин в изпражненията. Биохимичен кръвен тест от 23 септември 2009 г.: ALT - 71 U/l, AST - 78 U/l, LDH 1234 U/l, директен билирубин - 5,68 µmol/l, индиректен - 54,8 µmol/l. Директният тест на Coombs е отрицателен.
Тежка нормохромна анемия, откриването на значителен брой микросфероцити в кръвните продукти, изразена ретикулоцитна криза, рязко намаляване на осмотичната резистентност на еритроцитите, хипербилирубинемия, както и наличието на подобни симптоми при бащата дадоха основание за диагностициране на момичето с хемолитична криза на наследствена микросфероцитна анемия, провокирана от инфекциозна мононуклеоза (Epstein вирус ELISA - Barr - положителен). Прегледът при инфекционист потвърждава диагнозата инфекциозна мононуклеоза.
На пациента е предписана инфузия, антибактериална и антивирусна терапия, витамини. По време на лечението състоянието на пациента се стабилизира. Общ кръвен тест от 10/12/09: HGB - 106g/l, RBC - 3.5×10¹²/l, WBC - 3.9×10 9 /l, Ht - 29.3%, MCV - 83.8 fl, MCH - 30.4 pg, MCHC - 362 g/l, RDW - 217,8%, PLT - 170 × 10 9 /l, ESR - 8 mm/h, във формулата: базофили - 1%, p/n неутрофили - 4%, неутрофили - 62%, лимфоцити - 20%, моноцити - 4%, атипични мононуклеарни клетки - 9%. Ретикулоцитоза - 13,1%. Биохимичен кръвен тест: ALT - 41 U/l, AST - 32 U/l, директен билирубин - 2,75 µmol/l, индиректен - 24,35 µmol/l. Според абдоминалния ултразвук се отбелязва положителна динамика под формата на намаляване на размера на черния дроб и далака. Момичето е изписано вкъщи на 13 октомври 2009 г. с препоръки: наблюдение от хематолог, инфекционист и педиатър, пълна кръвна картина с ретикулоцити веднъж на 3 месеца, ехографско наблюдение на коремната кухина.
И двамата пациенти се наблюдават от хематолог.
Диагнозата на вродена микросфероцитоза понякога представлява определени трудности. Повечето типични проявихемолиза - пожълтяване на склерата и кожата - не винаги се оценяват правилно от лекар. Описано от нас клинични случаиса пряко потвърждение за това. И при двамата пациенти иктерът на склерите и кожата се установява от раждането, но не е извършен подробен преглед на пациентите преди развитието на хемолитична криза. Наличието на подобни симптоми при бащата на момичето (синдром на Gilbert?) предполага, че пациентът G. е наследил заболяването от баща си. Наследствеността на пациента С. е неизвестна.
И в двата случая провокиращият фактор за развитието на хемолитичната криза е вирусът на Epstein-Barr. Децата са страдали от вирусни инфекции и преди, но те не са предизвикали развитие на хемолитична криза. Може би не всеки, но само определена групавирусите могат да причинят кризи. Този въпрос остава отворен, тъй като въз основа на примера на два случая не може да се твърди, че вирусът на Epstein-Barr винаги провокира развитието на хемолитична криза при пациенти с наследствена микросфероцитоза.
Е.В. Ширданина, З.С. Гордеева
Йошкар-Олинская детска школа градска болница, Йошкар-Ола
Ширданина Екатерина Валериевна – лекар от клинико-диагностичната лаборатория
Тагове:, МИКРОСФЕРОЦИТНА ХЕМОЛИТИЧНА АНЕМИЯ (БОЛЕСТ НА МИНКОВСКИ-ШОФАРД) се отнася до наследствени заболявания, които се основават на нарушение на протеиновата структура в мембраната на еритроцитите.Литература:
1. Погорелов В.М., Козинец Г.И., Ковалева Л.Г. Лабораторна и клинична диагностика на анемия. - Москва. Медицинска информационна агенция, 2004. - с. 136-137.
2. Коколина В.Ф., Румянцев А.Г. Практическо ръководствовърху детските болести. Детска хематология/онкология. - Том 4. - М.: Медпрактика-М, 2004. - С. 169-172.
3. Воробьов А.И. Ръководство по хематология. - Том 2. - М.: Медицина, 1985. - С. 46-54.
4. Кишкун А.А. Ръководство лабораторни методидиагностика М .: GEOTAR-Media, 2007. - стр. 468-680.
5. Касирски I.A., Алексеев G.A. Клинична хематология. - М.: Медицина, 1970. - С. 235-242.
6. Lugovskaya S.A., Pochtar M.E. Хематологичен атлас. - М.: Триада, 2004. - 227 с.
7. Колоколов Г. Р., Герасина Е. В., Ананьев О. Л. и др. Анализи. Пълно ръководство. - М.: Ексмо, 2008. - С. 497-499.
8. Максимов В.А., Дамидович К.К., Федорчук А.Н. и др. Редки болести, клинични синдромии симптоми на храносмилателни заболявания. - М.: Адамант, 2007. - С. 128-129.
9. Рукавицин О.А., Скворцов С.В., Зенина М.Н. Хематология. Атлас-справочник. Санкт Петербург: Детство-Прес, 2009. - С. 219-220.
10. Погорелов В.М., Козинец Г.И., Дягилева О.А. и др.Цветен атлас на клетките на кръвоносната система. - М.: Практическа медицина, 2007. - стр. 98-99.
Немският лекар Оскар Минковски изолира заболяването от групата на хемолитичните синдроми, а 7 години по-късно (през 1907 г.) френският лекар Анатол Чофард открива при тези пациенти намаляване на резистентността на еритроцитите и свързаното с това повишаване на хемолизата.
Наследствената микросфероцитоза (болест на Минковски-Чофард) е широко разпространена в европейските страни и е по-рядка в Африка. Има 200-300 случая на микросфероцитоза на 1 милион население. Това заболяване се унаследява по доминантен автозомен начин, всички пациенти са хетерозиготни носители на гена на болестта.
ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА. Повече от 100 години история на изучаване на болестта не ни позволи окончателно да разрешим въпроса за природата на сфероидните промени в еритроцитите и тяхната преждевременна смърт. Понастоящем обаче се смята, че същността на патологичния процес се крие в дефект в структурата на мембраната на еритроцитите. През 1968 г. V. Weed и F. Bawdier предполагат, че наследствената сфероцитоза се основава на генетично обусловена аномалия на мембранен протеин - ензим. Малко по-късно беше показано, че при наследствена микросфероцитоза протеинът на еритроцитната мембрана, спектрин, отсъства. В този случай костният мозък произвежда дефектни червени кръвни клетки, които се различават от нормалните по това, че са с по-малък диаметър и имат формата на двойно изпъкнала леща, а не на двойновдлъбната леща, поради което се наричат микросфероцити.
Наследствено променените протеини на клетъчната мембрана причиняват нарушаване на образуването на нормални контрактилни фибрили. Това от своя страна води до патологична промянаформи на еритроцитите. Протеин, който е претърпял мутационни промени, нарушава транспорта на катиони, което допринася за появата на сфероцитоза, намаляване на осмотичната резистентност и преждевременна смърт на еритроцитите (фиг. 92). Мембраната на такива червени кръвни клетки има повишена пропускливост за натриеви йони. Това води до тяхното подуване. Сферичната форма на червените кръвни клетки и структурните особености на протеина на тяхната мембрана нарушават способността на червените кръвни клетки да променят формата си в тесни места в кръвния поток, което води до тяхното увреждане и разрушаване. Основното място на хемолизата е далакът. Проучванията показват, че продължителността на живота на червените кръвни клетки при такива пациенти е 8-15 дни вместо 90-120 при здрави хора.
Промяната в протеина в мембраната на червените кръвни клетки е основната причина за дефекта на червените кръвни клетки. кръвни клетки; нарушаването на катионния транспорт е вторично. Понастоящем тази гледна точка се споделя от повечето изследователи. Има мнение, че промените в протеините са вторични, тъй като се откриват не само когато наследствена сфероцитоза, но и с автоимунна хемолитична анемия.
Обобщавайки литературните данни, осн патогенетични връзкинаследствената микросфероцитоза може да бъде представена в следната форма.
Наследственият дефект в мембраната на еритроцитите води до повишена пропускливост за натриеви йони, което от своя страна допринася за увеличаване на интензивността на гликолизата, повишаване на интензивността на липидния метаболизъм, загуба на повърхностни вещества, промени в клетъчния обем и образуването на стадия на макроцитите.
Макроцитите, когато се движат на нивото на далака, започват да изпитват механични затруднения и поради това се задържат дълго време в червената пулпа, като са изложени на всички видове неблагоприятни ефекти (хемоконцентрация, промени в pH, активна фагоцитна система). Неблагоприятните метаболитни условия в далака допринасят за увреждане на мембраната, което допълнително увеличава сферичността на клетката и насърчава образуването на етапа на микроцитите. Намаленото вътреклетъчно рН на микросфероцитите допринася за инхибирането на тяхната гликолитична активност в условия на недостатъчно снабдяване с глюкоза в микросъдовете на далака, което е придружено от намаляване на активността на йонния транспорт, повишаване на осмотичното съдържание на клетката и осмотичен лизис.
При това заболяване далакът, според някои автори, активно причинява увреждане на червените кръвни клетки, насърчавайки още по-голяма фрагментация на еритроцитната мембрана и сферулация. Този факт е потвърден от електронномикроскопски изследвания, които разкриват ултраструктурни промени в еритроцита, изразяващи се в удебеляване на клетъчната мембрана, нейните разкъсвания и образуване на вакуоли.
След 2-3 преминавания през далака микросфероцитът претърпява лизис и фагоцитоза. Фагоцитната хиперактивност на далака от своя страна причинява прогресивна хиперплазия на органа и по-нататъшно повишаване на неговата фагоцитна активност. Нормализирането на продължителността на живота на еритроцитите след операция показва, че само фагоцитната активност на далака е опасна за сфероцита, докато черният дроб остава непокътнат в това отношение. Същото се потвърждава и от изследвания с радиоактивен хром, разкриващи рязко увеличениерадиоактивност на черния дроб и далака при автоимунна хемолитична анемия и само на далака при сфероцитоза. Следователно при сфероцитозата хемолизата зависи главно от формата на червените кръвни клетки. Далакът е мястото на деформация и смърт на червените кръвни клетки.
Хемолитичният процес при наследствена микросфероцитоза води до анемия и хипоксия, хиперцелуларна реакция на костния мозък с освобождаване на еритроидни клетки в периферната кръв, повишено образуване и екскреция на жлъчни пигменти.
Голям интерес представляват проучвания, в които е показано, че в еритроцитите на пациенти с наследствена микросфероцитоза, инкубирани в среда без глюкоза, има прогресивно намаляване на съдържанието на липиди (главно холестерол, сфингомиелин и лецитин), което предхожда намаляване на осмотичните съпротива. Добавянето на глюкоза забавя, но не предотвратява загубата на клетъчни липиди от сфероцитите. Установено е, че фосфолипидите участват в транспорта на катиони през клетъчната мембрана, а обменът им се ускорява с увеличаване на скоростта на навлизане на натрий в клетката. Тези компоненти са необходими за поддържане на постоянството на структурата на липопротеиновия слой на мембраната и техния ускорен метаболизъм в сфероцитите, поради повишена скоростнатриев транспорт, води до загуба на компоненти на клетъчната мембрана.
В еритроцитите, които губят както холестерол, така и фосфолипиди (което се провокира от нарушена хемостаза, главно по отношение на глюкозата, и води до прогресиране на микросфероцитоза), увреждането на мембраната е необратимо и такива клетки не са жизнеспособни in vivo. Намаленото съдържание на АТФ в клетката има известно значение за промяна на формата на еритроцитите, тъй като механичните свойства на еритроцитите (способността за деформиране и филтруване) рязко намаляват, когато нивото на този макроерг в клетката спадне, което е придружено от появата на микросфероцитоза.
Поради това еритроцитите на пациенти с наследствена микросфероцитоза имат следните функцииметаболизъм: повишена автохемолиза, частично коригирана от глюкоза и АТФ, повишена скорост на гликолиза (последната е необичайно чувствителна към лишаване от глюкоза), повишена скорост на преминаване на натрий през клетъчната мембрана, повишена загуба на холестерол при инкубиране в среда, съдържаща глюкоза, и ускорена и равномерна загуба на липиди (холестерол и фосфолипидни фракции), когато тези клетки се инкубират в среда, лишена от глюкоза.
Разрушаването на червените кръвни клетки започва в периферната кръв и завършва в макрофагите, в които билирубинът се образува от хемоглобина и се освобождава в периферната кръв. Този неконюгиран (свободен) билирубин не се екскретира от бъбреците, тъй като съдържа съединението с високо молекулно тегло глобин, задържано от вътрешния слой на капсулата на Шумлянски-Боуман. С кръвния поток билирубинът навлиза в черния дроб, където хепатоцитите се отделят от глобина и образуват ново съединение, състоящо се от порфиринова верига. Това съединение се секретира от жлъчката и се нарича конюгиран билирубин. Като нискомолекулно съединение, последното свободно преминава през бъбречния филтър. Неконюгиран билирубин (дава "непряка" реакция с диазореагента), неразтворим във вода, се свързва с глюкуронова киселина в чернодробната клетка, което му придава разтворимост във вода, способността да преминава през бъбречния филтър и бърза (директна) реакция с диазореактива.
Неконюгиран билирубин (хемобилирубин) във високи концентрации е токсичен, разтворим в мазнини и лесно прониква в нервните клетки на кората на главния мозък, нарушавайки процесите на окислително фосфорилиране в тях. За проникването на неконюгиран билирубин в чернодробната клетка е необходимо наличието на активен ензим глюкуронил трансфераза. По този начин нивото на хипербилирубинемия зависи както от броя на вътреклетъчно разпадащите се червени кръвни клетки, така и от функционалната способност на чернодробната клетка да "неутрализира" този билирубин и да го превърне във водоразтворим билирубинов диглюкуронид.
КЛИНИЧНИ ПРОЯВЛЕНИЯ. Първите признаци на заболяването могат да се появят в детство, но по-често - в младостта и зрелостта. Когато заболяването е микросфероцитоза, се наблюдават жълтеница, анемия, спленомегалия и промени в скелета.
Дълго време единственият признак на заболяването е иктерично обезцветяване на склерата и кожата. Течението е вълнообразно. Причината за повишена хемолиза и съответно влошаване на състоянието най-често е инфекция, хипотермия и бременност. По време на физическа активност се развива слабост, задух и ускорен пулс. Интензивността на жълтеницата може да варира: от лека до тежка. При всяко обостряне жълтеницата се засилва. При деца в първите месеци от живота с функционална слабост на хепатоцитите, хипербилирубинемията е особено висока с изразена жълтеница и увреждане на мозъчните ядра (kernicterus).
При по-големи деца проявата на заболяването (кризи) често се усложнява от холелитиаза и билирубиновите камъни не се откриват по време на флуороскопско изследване. Те започват да се определят само в случаите, когато се образуват смесени камъни (холестерол-билирубин). Ако микросфероцитозата е усложнена от обструктивна жълтеница, билирубинът може да достигне много високи стойности, в такива случаи се отбелязва билирубинурия, въпреки че обикновено не се открива билирубин в урината на пациентите. Както при други хемолитични анемии, нивото на уробилин може да бъде повишено в урината и стеркобилин в изпражненията.
Характерен признак на заболяването е увеличаването на далака, а впоследствие и на черния дроб. Далакът може да се увеличи до значителни размери. Увеличаването му се дължи на повишена хемолиза на червените кръвни клетки в него.
Анемията с микросфероцитоза зависи от степента на хемолиза. В тежки случаи, по време на кризи, особено при малки деца, нивото на хемоглобина рязко спада (под 70 g/l), с жълтеница, бледност, задух, тахикардия, често придружени с гадене, повръщане, болки в корема и висока температура. При по-големи деца анемията може да е незначителна или да настъпят кризи без анемия. Слезката при тези пациенти обикновено е увеличена, плътна, неболезнена, от 1-2 cm до 8-10 cm под ръба на ребрената дъга. Често се наблюдават колебания в неговия размер: значително увеличение по време на кризи и намаляване в периоди на относителен просперитет. При по-големи деца, претърпели много кризи, черният дроб може да бъде увеличен. Достига и значително по-големи размери, когато тежко протичанезаболявания при малки деца.
Скелетът се деформира по време на ранното развитие на заболяването. При такова дете след няколко години ясно се вижда череп с кула, високо (готическо) небце с нарушено разположение на зъбите, скъсени малки пръсти, деформация на първото ребро и може да има страбизъм.
Разпознаването на заболяването се основава преди всичко на откриването на микросфероцити - малки червени кръвни клетки със среден диаметър по-малък от 6,3 микрона, интензивно оцветени, без изчистване в центъра. Средният диаметър на нормалните червени кръвни клетки е 7,2-7,5 микрона с централно изчистване.
Еритроцитометричната крива на Price-Jones при микросфероцитозата се разтяга поради анизоцитоза, тъй като има червени кръвни клетки с диаметър от 4 до 9 μm или повече. Съдържанието на хемоглобин в такива червени кръвни клетки е нормално или по-високо от нормалното, цветният индекс е около 1. Симптомът на микросфероцитозата е неспецифичен, среща се и при автоимунна хемолитична анемия. От значение е нарастването на броя на ретикулоцитите, което зависи от степента на хемолизата. По време на хемолитични кризи техният брой се увеличава значително, в периферната кръв могат да се появят единични нормоцити. Броят на тромбоцитите винаги е нормален. Броят на левкоцитите по време на кризи се увеличава, често с неутрофилна промяна, но по-често е в рамките на нормата.
Характерен признак на микросфероцитозата е промяната в осмотичната резистентност на еритроцитите. Чупливостта на червените кръвни клетки се увеличава особено след ежедневна инкубация при стерилни условия. Хемолизата започва при концентрация на натриев хлорид, близка до неговия изотоничен разтвор, докато обикновено започва при концентрация от 0,55%.
Степента на хипербилирубинемия зависи от тежестта на хемолитичната криза; по време на тежки кризи билирубинът може да достигне много високи стойности (до 40 µmol / l и по-високи с преобладаване на неконюгиран билирубин (с норма 8,55-20,5 µmol / l) Продължителността на живота на еритроцитните микросфероцити е около две седмици, тестът на Coombs обикновено е отрицателен.
По този начин, наследствената микросфероцитоза се характеризира с изместване вляво на кривата на Price-Jones, намаляване на осмотичната резистентност на еритроцитите, хипербилирубинемия с преобладаване на неконюгиран билирубин и висока ретикулоцитоза; Костният мозък е много богат на клетъчни елементи поради хиперплазия на червения зародиш.
Нуждата за диференциална диагнозасе среща най-често при малки деца, особено при липса на признаци за наследствен характер на анемията, както и в атипични случаи.
В неонаталния период анемията трябва да се разграничи преди всичко от хемолитична болест. Освен това може да възникне мисъл за фетален хепатит. Наследствената микросфероцитоза се различава от това заболяване чрез развитието на анемия, преобладаването на индиректния билирубин над конюгираната фракция, микросфероцитозата и намаляването на резистентността на еритроцитите. В някои случаи трябва да се изключи атрезия на жлъчните пътища. Отличителни чертиТази аномалия в развитието е: прогресираща жълтеница, достигаща шафранов цвят със зеленикав оттенък, изпражнения, обезцветени от раждането, интензивно оцветяване на урината, значително увеличение на черния дроб, развитие на билиарна цироза, поява на симптоми на портална хипертония, повишени нива на директен билирубин в кръвта; в същото време анемията е лека и се забелязват признаци на нарушения на кръвосъсирването.
Понякога е необходимо да се разграничи наследствената микросфероцитоза от жълтеница с излишък на естрогени в майчиното мляко (жълтеница на Lucea), от симптоматична жълтеница със сепсис, цитомегалия и други вътрематочни инфекции. Най-новите разновидности на жълтеница се характеризират с тежка форма общо състояние, поява на симптоми на сепсис или перинатална инфекция, температурна реакция, съответни данни от изследвания и хемокултури, серологични изследвания.
IN младенческа възрастпо-често има нужда от изключване вирусен хепатит, несфероцитна хемолитична анемия, автоимунна хемолитична анемия. В по-напреднала възраст наследствената микросфероцитоза трябва да се разграничава от наследствената пигментна хепатоза (синдром на Gilbert, Dabin-Johnson, Rotor), хроничен хепатит, билиарна цироза, миелопролиферативни заболявания и идиопатична белодробна хемосидероза. За да се изключат тези заболявания, е необходимо задълбочено клинично и лабораторно изследване.
ЛЕЧЕНИЕ. При стабилно протичане, когато заболяването се проявява като леко оцветяване на кожата с жълтеница, при добро здраве и липса на анемия, не се изискват специални методи на лечение.
Метод на избор за лечение на наследствена микросфероцитоза е спленектомия. Оптимална възрастЗа извършване на тази операция според някои автори трябва да се вземат предвид 4-5 години. Възрастта на пациента обаче не трябва да се счита за противопоказание за интервенция. Тежки хемолитични кризи, продължителна хемолитична криза, регенеративни кризи - това са индикации за спленектомия дори при малки деца. Освен това най-добри резултати са получени при деца, които са били оперирани в периода на заболяването, когато не са настъпили значителни нарушения в черния дроб, жлъчната система или миокарда. Положителен ефектспленектомия се открива в първите дни след операцията. Жълтеницата и бледността на кожата значително намаляват и до края на първата седмица цветът на кожата на повечето деца се нормализира. Бързо се подобрява общо здравословно състояниедеца. В първите часове след отстраняването на далака съдържанието на хемоглобин и броят на червените кръвни клетки се увеличава значително. При пациенти, оперирани с тежка анемия, възстановяването на еритропоезата и елиминирането на анемията настъпват едва в края на първия месец след интервенцията.
Трябва да се отбележи, че микроцитозата и сфероцитозата не се елиминират чрез спленектомия, въпреки че степента на сфероцитоза намалява и най-малките форми на сфероцитите също изчезват. Осмотичната устойчивост на еритроцитите остава намалена, но нейната степен намалява. Смята се, че в резултат на отстраняването на далака се елиминира не само мястото на разрушаване на червените кръвни клетки и образуването на антитела (при автоимунна хемолитична анемия), но и мястото на натрупване на червени кръвни клетки, причината за хемодилуцията се елиминира и кръвният поток също се намалява, т.е. пространство за разпределение на червените кръвни клетки, в резултат на което еритропоезата, както и кръвопреливането стават по-ефективни.
Постоянната помощ по време на хемолитични кризи трябва да се състои в бързо намаляване на концентрацията на билирубин и използване на плазмафереза с инфузия на криоплазма, донор на антитромбин III. Ако е необходимо, лечение на DIC синдром. Диспансерно наблюдениеТакива пациенти трябва да бъдат наблюдавани през целия им живот.
Днес почти всички автори са единодушни по въпроса за нецелесъобразността на използването хормонални лекарствапо време на хемолитична криза. Високо ниво серумно желязосъщо поставя под съмнение необходимостта от използване на добавки с желязо.
Специален терапевтична тактикапоказан в случай на развитие на арегенеративна криза. На пациентите се предписва ежедневно приложение на червени кръвни клетки (7 ml / kg), преднизолон (in дневна доза 1 - 1,5 mg/kg), витамин В12 (преди появата на ретикулоцитоза), витамин Е, както и венозно приложение 5-10% разтвори на глюкоза (10 ml/kg) с витамин С и кокарбоксилаза. Тъй като се появява реакцията на ретикулоцитите, не се извършва по-нататъшно стимулиране на хемопоезата. Дозите на преднизолон се намаляват постепенно до пълното спиране. Липсата на отговор на такъв режим на лечение трябва да послужи като причина за вземане на решение за спленектомия.
ПРОГНОЗА. Наследствената микросфероцитоза е заболяване с относително благоприятна прогноза. Спленектомията осигурява практическо възстановяване, въпреки запазването на сфероцитозата и намаляването на осмотичната резистентност на еритроцитите.
В неонаталния период развитието на керниктер с последващо изоставане в психофизическото развитие трябва да се счита за прогностично неблагоприятно. С ранното начало на заболяването и неговия тежък ход, наследствената микросфероцитоза може да бъде усложнена от развитието на холелитиаза, хемосидероза на паренхимните органи, хроничен хепатит и цироза на черния дроб.
В разгара на хемолитичната криза смъртможе да се дължи на оток и подуване на мозъка, което се причинява от анемична хипоксия.
След спленектомия може да има повишена чувствителност към инфекции и обостряне на съпътстващи заболявания. В ранните постоперативен периодсъществува заплаха от тромбоемболични усложнения, свързани с появата на хипертромбоцитоза.
Наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)- най-честата наследствена хемолитична анемия от категорията на мембранопатиите.
Немският лекар О. Минковски (1900) е първият, който описва фамилната хемолитична анемия; М.А. Chauffard (1907), френски лекар, открива при пациенти намаляване на резистентността на еритроцитите и свързаното с това повишаване на хемолизата.
Тип на наследяване: в приблизително 70% от случаите заболяването се унаследява по автозомно-доминантен начин, останалите 30% са резултат от автозомно-рецесивно унаследяване или спонтанни мутации.
Няма точни данни за разпространението на наследствената сфероцитоза, тъй като при много пациенти заболяването може да бъде асимптоматично или лека форма. Въпреки това, честотата в Северна Европа е 1 на 5000 души от населението. Честотата на заболяването е еднаква при мъжете и жените.
Патогенеза
Свързано с наследствен дефект в мембраната на еритроцитите под формата на дефицит на определени структурни протеини (спектрини, анкирини, актини). Тези протеини служат за поддържане на двойновдлъбната форма на червените кръвни клетки, като в същото време им позволяват да се деформират, докато преминават през тесни капиляри. Има изолиран частичен дефицит на спектрин, комбиниран дефицит на спектрин и анкирин (30-60% от случаите), частичен дефицит на протеин лента 3 (15-40% от случаите), дефицит на протеин 4.2 и други, по-малко значими протеини. Дефицитът на тези протеини води до дестабилизиране на липидната структура на мембраната на еритроцитите и функционирането на натриево-калиевата помпа на мембраната се нарушава. Повишава се пропускливостта на еритроцитите за натриевите йони. Когато натрият навлезе в клетката, той дърпа вода със себе си. При набъбване червените кръвни клетки придобиват сферична форма - енергийно най-изгодна. В същото време той намалява в диаметър, но дебелината му се увеличава. Такъв еритроцит, поради променената структура на мембраната, не е способен да се трансформира при преминаване през малките интерсинусоидални пространства на далака, където концентрацията на глюкоза и холестерол намалява, което допринася за още по-голямо подуване на еритроцита. Това преминаване е придружено от отделяне на липидните структури. Червените кръвни клетки стават все по-дефектни и малки. Такъв еритроцит се възприема от макрофагите на далака като чужд, уловен и унищожен. Така се случва вътреклетъчна хемолиза. Продължителността на живота на червените кръвни клетки е рязко намалена (до 12-14 дни) поради силното им износване, тъй като е необходима повече енергия за отстраняване на натриевите йони от клетката, които влизат в излишък в клетката. Компенсаторната еритроеза се увеличава в костния мозък. Поради хемолизата, количеството на индиректния билирубин в кръвта се увеличава, но рязкото му увеличение не настъпва, тъй като черният дроб значително увеличава своя функционална дейност: засилва образуването на директен билирубин, в резултат на което се повишава концентрацията му в жлъчката и съдържанието в жлъчните пътища. В този случай билирубиновите камъни често се образуват в жлъчния мехур и каналите - развива се холелитиаза. В резултат на това може да се появи обструктивна жълтеница: количеството стеркобилиноген и съдържанието на уробилин се увеличават. След 10-годишна възраст камъни жлъчен мехурсе срещат при половината от пациентите, които не са били подложени на спленектомия.
Клинична картина
Тежестта и разнообразието на клиничната картина се дължи на типа структурен протеин, който липсва върху еритроцитната мембрана (дефицитът на а-веригата на спектрин се унаследява автозомно доминантно и е лек, докато дефицитът на р-верига причинява тежко заболяване, което се унаследява автозомно рецесивно). В половината от случаите наследствената сфероцитоза се проявява още в периода на новороденото, симулирайки картината на хемолитична болест на новороденото или продължителна конюгативна хипербилирубинемия. Клиничната картина на хемолитичната криза се състои от триада от симптоми: бледност, жълтеница, спленомегалия. Кризите могат да бъдат предизвикани инфекциозни заболявания, като вземете серия лекарства, но може да бъде спонтанен. В междукризисния период пациентите не се оплакват, но увеличеният им далак винаги се напипва. Колкото по-тежко е заболяването, толкова по-ясно се изразяват някои фенотипни характеристики, а именно: череп с кула, готическо небце, широк мост на носа, големи разстояния между зъбите. Тези промени в костната тъкан са свързани с компенсаторна хиперплазия на костния мозък (еритроиден зародиш) и, като следствие, остеопороза на плоските кости. В зависимост от тежестта на наследствената сфероцитоза, степента на тежест клинични симптомиможе да е различно. Понякога може да има жълтеница единственият симптом, за което пациентът се консултира с лекар. Именно за тези хора се отнася известният израз М.А. Шофара: „Те са по-скоро жълтени, отколкото болни.“ Наред с типичните класически признаци на заболяването, има форми на наследствена сфероцитоза, когато хемолитичната анемия може да бъде толкова добре компенсирана, че пациентът научава за болестта само след като се подложи на подходящ преглед.
Усложнения
Най-честото усложнение на наследствената сфероцитоза е развитието на холелитиаза поради нарушен метаболизъм на билирубина. Развитието на обструктивна жълтеница поради холелитиаза често се бърка с хемолитична криза. При наличие на камъни в жлъчния мехур е показана холецистектомия заедно със спленектомия. Самостоятелното извършване на холецистектомия не е препоръчително, тъй като продължаващата хемолиза рано или късно ще доведе до образуване на камъни в жлъчните пътища.
образование трофични язви- доста рядко усложнение, което се среща при деца. Язвите възникват поради разрушаването на червените кръвни клетки, в резултат на което възниква тромбоза на кръвоносните съдове и се развива исхемия.
Много рядко възникват така наречените арегенеративни или апластични кризи, когато повишената хемолиза в продължение на няколко дни не е придружена от повишена еритропоеза. В резултат на това ретикулоцитите изчезват от кръвта, анемията бързо се увеличава и нивото на индиректния билирубин намалява. Сега водещата етиологична роля в това усложнение се дава на парвовируса (B 19).
Диагностика
Диагнозата на това заболяване е доста проста.Диагнозата на наследствената сфероцитоза се поставя без съмнение по следните признаци: жълтеница, деформация на лицевия череп, увеличена далака, сфероцитоза на еритроцитите, тяхната намалена осмотична резистентност, висока ретикулоцитоза. Обстойното снемане на анамнеза е от голяма полза за поставяне на правилната диагноза. По правило подобни симптоми могат да бъдат открити при един от родителите на пациента, въпреки че тяхната тежест може да бъде различна (например периодичен иктер на склерата). В редки случаи родителите са напълно здрави. Трудностите при диагностицирането често се дължат на холелитиаза, обикновено съпътстваща наследствена микросфероцитоза (поради образуването на билирубинови камъни в каналите и жлъчния мехур). При холелитиаза индиректната билирубинемия, характерна за хемолизата, се заменя с директна билирубинемия - възниква обструктивна жълтеница. Болезненост в областта на жлъчния мехур, известно увеличение на черния дроб - обичайни знацис наследствена микросфероцитоза. Често в продължение на много години пациентите погрешно са смятани за страдащи от заболяване на жлъчните пътища или черния дроб. Една от причините грешна диагноза V в такъв случай- липса на информация за ретикулоцитите.
Лабораторната диагностика включва редица изследвания.
Клиничният кръвен тест разкрива нормохромна хиперрегенеративна анемия, микросфероцитоза на еритроцитите. По време на криза може да има неутрофилна левкоцитоза с изместване вляво. Характерно е повишаване на ESR.
Биохимичен анализ - кръвта отбелязва повишаване на индиректния билирубин, серумното желязо, LDH.
Необходимо е да се изследва осмотичната устойчивост на еритроцитите в разтвори на натриев хлорид с различни концентрации. При наследствена сфероцитоза се отбелязва намаляване на минималната осмотична резистентност, когато хемолизата на най-малко устойчивите червени кръвни клетки започва вече при концентрация на натриев хлорид от 0,6-0,7% (нормално 0,44-0,48%). Максималното съпротивление може да се увеличи (норма 0,28-0,3%). Сред пациентите с наследствена сфероцитоза има индивиди, при които, въпреки очевидните промени в морфологията на еритроцитите, при нормални условия осмотичната стабилност на еритроцитите е нормална. В тези случаи е необходимо да се изследва след предварителна ежедневна инкубация на червени кръвни клетки. Морфологичните характеристики на еритроцитите при наследствена сфероцитоза включват сферична форма (сфероцити), намаляване на диаметъра (среден диаметър на еритроцитите<6,4 мкм), увеличение толщины (2,5-3 мкм при норме 1,9-2,1 мкм) при обычно нормальном среднем объёме эритроцитов. В связи с этим в большинстве клеток не видно центрального просветления, так как эритроцит из двояковогнутого превращается в шаровидный.
Не е необходима пункция на костен мозък. Извършва се само в неясни случаи. Миелограмата трябва да показва компенсаторно дразнене на еритроидната линия на хематопоезата.
За да се извърши диференциална диагноза с имунна хемолитична анемия, е необходимо да се направи тест на Coombs. При наследствена сфероцитоза е отрицателен.
Диагнозата наследствена сфероцитоза може да бъде окончателно и надеждно потвърдена чрез електрофореза на протеини на еритроцитната мембрана в комбинация с количествено определяне на протеини.
Диференциална диагноза
Сфероцитоза на еритроцитите и други признаци на хемолиза (жълтеница, увеличен далак, ретикулоцитоза) също се срещат при автоимунна хемолитична анемия. Въпреки това, за разлика от наследствената микросфероцитоза, при последната няма промени в черепните кости или признаци на наследствена микросфероцитоза при нито един от родителите; при първите клинични прояви на автоимунна хемолиза все още няма значително увеличение на далака или болка в областта на жлъчния мехур, но анизоцитозата и пойкилоцитозата на еритроцитите са по-изразени, отколкото при микросфероцитозата. При съмнителни случаи е необходимо да се направи тест на Coombs, който е положителен (директен тест) в повечето случаи на автоимунна хемолитична анемия и отрицателен при наследствена микросфероцитоза.
Лечение
Изход
При лек ход на заболяването, както и при навременна спленектомия, изходът е благоприятен. Курсът на наследствената сфероцитоза е вълнообразен. След развитието на кризата клиничните и лабораторните показатели се подобряват и настъпва ремисия, която може да продължи от няколко седмици до няколко години.
- Към кои лекари трябва да се свържете, ако имате наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Какво е наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)- хемолитична анемия поради дефект в клетъчната мембрана на еритроцитите, пропускливостта на мембраната за натриеви йони става прекомерна, поради което еритроцитите придобиват сферична форма, стават крехки и лесно подлежат на спонтанна хемолиза.Наследствената сфероцитоза е широко разпространено заболяване (2-3 случая на 10 000 души от населението) и се среща при хора от повечето етнически групи, но жителите на Северна Европа са по-често засегнати.
Какво провокира наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Наследствената сфероцитоза се предава по автозомно-доминантен начин. По правило единият от родителите показва признаци на хемолитична анемия. Възможни са спорадични случаи на заболяването (в 25%), представляващи нови мутации.
Патогенеза (какво се случва?) по време на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
IN патогенеза на наследствена сфероцитоза 2 разпоредби са безспорни: наличието на генетично обусловена аномалия на протеини или спектрини на еритроцитната мембрана и елиминиращата роля на далака по отношение на сфероидно променени клетки. Всички пациенти с наследствена сфероцитоза имат дефицит на спектрини в мембраната на еритроцитите (до 1/3 от нормата), а някои имат нарушение на техните функционални свойства и е установено, че степента на дефицит на спектрин може да корелира с тежестта на заболяването.
Наследственият дефект в структурата на мембраната на еритроцитите води до повишена пропускливост за натриеви йони и натрупване на вода, което от своя страна води до прекомерно метаболитно натоварване на клетката, загуба на повърхностни вещества и образуване на сфероцит. Образуващите се сфероцити, когато се движат през далака, започват да изпитват механични затруднения, задържат се в червената пулпа и са изложени на всички видове неблагоприятни ефекти (хемоконцентрация, промени в pH, активна фагоцитна система), т.е. далакът активно уврежда сфероцитите, причинявайки още по-голяма мембранна фрагментация и сферулация. Това се потвърждава от електронномикроскопски изследвания, които позволяват да се открият ултраструктурни промени в еритроцитите (удебеляване на клетъчната мембрана с нейните разкъсвания и образуването на вакуоли). След 2-3 преминавания през далака сфероцитът претърпява лизис и фагоцитоза. Далакът е мястото на смъртта на червените кръвни клетки; чиято продължителност на живота е намалена до 2 седмици.
Въпреки че еритроцитните дефекти при наследствената сфероцитоза са генетично обусловени, в организма възникват условия, при които тези дефекти се задълбочават и настъпва хемолитична криза. Кризите могат да бъдат провокирани от инфекции, определени химикали и психични травми.
Симптоми на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Наследствената сфероцитоза може да се прояви от неонаталния период, но по-изразени симптоми се откриват към края на предучилищната и в началото на училищната възраст. Ранното проявление на заболяването предопределя по-тежко протичане. Момчетата боледуват по-често.
Наследствената сфероцитоза е хемолитична анемия с преобладаващ вътреклетъчен тип хемолиза, това също причинява клиничните прояви на заболяването - жълтеница, увеличен далак, по-голяма или по-малка степен на анемия, склонност към образуване на камъни в жлъчния мехур.
Оплакванията и клинико-лабораторните симптоми се определят до голяма степен от периода на заболяването. Извън хемолитична криза може да няма оплаквания. С развитието на хемолитична криза има оплаквания от повишена умора, летаргия, главоболие, замаяност, бледност, жълтеница, намален апетит, коремна болка, възможно повишаване на температурата до високи нива, гадене, повръщане, повишена честота на изпражненията и ужасен симптом - появата на конвулсии.
Симптомите на кризата до голяма степен се определят от анемията и зависят от степента на хемолизата.
При обективен преглед кожата и видимите лигавици са бледи или лимоненожълти. При деца с ранни прояви на наследствена сфероцитоза са възможни деформации на скелета, особено на черепа (кула, квадратен череп, промяна на позицията на зъбите и др.); Генетичните стигми не са необичайни. Пациентите показват различна степен на тежест на промени в сърдечно-съдовата система, причинени от анемия. Характерен е хепатолиенален синдром с преобладаващо увеличение на далака. Слезката е плътна, гладка, често болезнена, което очевидно се обяснява с напрежението на капсулата поради кръвопълнене или периспленит. Цветът на екскрементите по време на криза е интензивен. Трябва да се отбележи, че има възможни колебания в размера на далака: значително увеличение по време на хемолитични кризи и намаляване по време на периоди на относително благополучие.
В зависимост от тежестта на наследствената сфероцитоза, клиничните симптоми могат да бъдат леки. Понякога жълтеницата може да бъде единственият симптом, за който пациентът се консултира с лекар. Именно за тези хора се отнася известният израз на Шофар: „Те са по-скоро жълтени, отколкото болни“. Наред с типичните класически признаци на заболяването, има форми на наследствена сфероцитоза, когато хемолитичната анемия може да бъде толкова добре компенсирана, че пациентът научава за болестта само след като се подложи на подходящ преглед.
Наред с най-типичните хемолитични кризи при тежка наследствена сфероцитоза са възможни генеративни кризи със симптоми на хипоплазия на предимно червения костен мозък. Такива кризи могат да се развият остро с доста изразени симптоми на анемия-хипоксия и обикновено се наблюдават при деца след 3-годишна възраст. Арегенеративните кризи са краткотрайни (1-2 седмици) и са обратими, за разлика от истинската аплазия.
Наследствената сфероцитоза се усложнява от образуването на пигментни камъни в жлъчния мехур и жлъчните пътища; след 10 години жлъчните камъни се появяват при половината от пациентите, които не са претърпели спленектомия.
Диагностика на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Диагностика на наследствена сфероцитозадиагностициран въз основа на генеалогична история, описани по-горе клинични данни и лабораторни изследвания. Хемолитичната природа на анемията се потвърждава от нормохромна нормоцитна анемия с ретикулоцитоза, индиректна хипербилирубинемия, чиято тежест зависи от тежестта на хемолизата. Окончателната диагноза се основава на морфологичните характеристики на еритроцитите и характерен признак на наследствена сфероцитоза - промяна в осмотичната резистентност на еритроцитите.
Морфологичните особености на еритроцитите при наследствена сфероцитоза включват сферична форма (сфероцити), намаляване на диаметъра (средният диаметър на еритроцита. Характерен признак на наследствена сфероцитоза е намаляването на минималната осмотична резистентност (постоянство) на еритроцитите - започва хемолиза при 0,6-0,7% NaCl (норма 0,44-0,48% NaCl).За потвърждаване на диагнозата е важно значително намаляване на минималната осмотична резистентност.Максималната резистентност може да се увеличи (нормата е 0,28-0,3% NaCl). Сред пациентите с наследствена сфероцитоза има хора, които, въпреки очевидната сфероцитоза, при нормални условия осмотичната резистентност на еритроцитите е нормална.В тези случаи е необходимо да се изследва след предварителна ежедневна инкубация на еритроцитите.
Курс на наследствена сфероцитозавълнообразен. След развитието на кризата клиничните и лабораторните показатели се подобряват и настъпва ремисия, която може да продължи от няколко седмици до няколко години.
Диференциална диагноза.Наследствената сфероцитоза трябва да се диференцира от други вродени хемолитични анемии. С най-голяма диагностична стойност са данните от фамилната анамнеза, изследването на кръвни натривки и осмотична резистентност на еритроцитите.
Наред с други заболявания, наследствената сфероцитоза се диференцира предимно от хемолитична болест на новородени, а в по-напреднала възраст - от вирусен хепатит и автоимунна хемолитична анемия.
Лечение на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Лечение на наследствена сфероцитозаизвършва се в зависимост от клиничните прояви на заболяването и възрастта на детето. По време на хемолитична криза лечението е консервативно. Пациентът трябва да бъде хоспитализиран. Основните патологични синдроми, които се развиват по време на криза, са: анемия-хипоксия, мозъчен оток, хипербилирубинемия, хемодинамични нарушения, ацидотични и хипогликемични промени. Терапията трябва да бъде насочена към елиминиране на тези нарушения съгласно общоприетите схеми. Преливането на еритромаса е показано само при развитие на тежка анемия (8-10 ml / kg). Използването на глюкокортикоиди е неподходящо. След възстановяване от кризата режимът и диетата се разширяват и се предписват холеретични лекарства (предимно холекинетични). В случай на развитие на арегенеративна криза е необходимо заместващо кръвопреливане и стимулиране на хемопоезата (преливане на еритромаса, преднизолон 1-2 mg/kg/ден, витамин В12 до появата на ретикулоцитоза и др.).
Радикален метод за лечение на наследствена сфероцитоза е спленектомия, което осигурява практическо възстановяване, въпреки запазването на сфероцитите и намаляване на осмотичната резистентност (тяхната тежест намалява). Оптималната възраст за операция е 5-6 години. Възрастта обаче не може да се счита за противопоказание за хирургично лечение. Тежките хемолитични кризи, тяхното продължително протичане, сагенеративни кризи са индикация за спленектомия дори при малки деца. Има повишена чувствителност към инфекциозни заболявания в рамките на 1 година след операцията. В тази връзка редица страни са приели месечно приложение на бицилин-5 в продължение на една година след спленектомия или имунизация с пневмококова поливаксина се извършва преди планирана спленектомия.
Прогнозаблагоприятен за наследствена сфероцитоза. Въпреки това, в тежки случаи хемолитичната криза, ако не се лекува своевременно, е сериозна (възможна смърт).
Тъй като наследствената сфероцитоза се наследява по автозомно-доминантен начин с доста висока пенетрантност на гена, трябва да се има предвид, че рискът от раждане на болно дете (от двата пола), ако един от родителите има наследствена сфероцитоза, е 50%. Децата с наследствена сфероцитоза се наблюдават постоянно в диспансера.
Диета. Въвеждане на повишено количество фолиева киселина в диетата (повече от 200 mcg / ден). Препоръчителни продукти: пълнозърнести печива, елда и овесени ядки, просо, соя, боб, нарязани сурови зеленчуци (карфиол, зелен лук, моркови), гъби, телешки черен дроб, извара, сирене.
Предотвратяване на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)
Наследствената сфероцитоза не може да бъде предотвратена. Въпреки това, хората с наследствена сфероцитоза могат да се свържат с генетичен консултант, за да обсъдят възможността за идентифициране на дефектния ген, който причинява заболяването при техните деца.
Това заболяване е широко разпространено и добре проучено. Болестта е идентифицирана за първи път през втората половина на 19 век. Разпространението на наследствената микросфероцитоза е 2-3 случая на 10 000 души от населението. Продължителността на живота на еритроцитите с микросфероцитоза е многократно по-малка от тази на еритроцитите на здрави хора. Причината за развитието на качествени промени в червените кръвни клетки в далака е свързана с първична промяна в самите червени кръвни клетки, причинена от заболяването. Далакът е основният орган, в който се извършва разрушаването на дефектните червени кръвни клетки. Микросфероцитозата се основава на генетично обусловен дефект в мембраната на еритроцитите. Той е този, който активира редица взаимосвързани механизми, които причиняват повишено разрушаване на червените кръвни клетки в далака. От тази позиция микросфероцитозата се разглежда, както следва. Дефект в мембраната на еритроцитите повишава нейната пропускливост за натриеви и водни йони, което причинява подуване на клетките. За разлика от нормалните червени кръвни клетки, сфероцитите (подути червени кръвни клетки) са по-малко еластични, поради което не могат да променят формата си, когато проникват през тесните отвори на мембраната на далака. Това води до стагнация на червените кръвни клетки в далака, където условията за тяхната жизнена дейност са неблагоприятни (концентрациите на холестерол и глюкоза са намалени). В крайна сметка част от мембраната на червените кръвни клетки се губи, докато преминава през тесните отвори в далака. След няколко кръга червените кръвни клетки умират, подлагайки се на разпадане. Болестта на Минковски-Чофард често се проявява в ранна детска възраст. Въпреки това, по-изразени признаци на заболяването се откриват в края на предучилищната и в началото на училищната възраст. Заболяването може да протече в две форми – лека и тежка. Централно място заемат три кардинални признака: жълтеница, бледа кожа и увеличен далак (спленомегалия). В тежки случаи спленомегалията е значителна, в леки случаи не е изразена. Отличителният белег на жълтеницата е липсата на жлъчни пигменти в урината, но наличието на уробилин (жълто оцветяващо вещество) в урината. Бледата кожа се причинява от анемия. В някои случаи се наблюдават промени в костния скелет: извисяващ се череп, широко разположени очни ябълки, широк мост на носа, готическо небце и зъбна редица. Ако признаците на заболяването се появят в ранна детска възраст, прогресивната анемия може да доведе до забавяне на растежа, умствена изостаналост, недоразвитие на гениталните органи и липса на вторични полови белези: пубис, подмишници - поради намалена секреция на полови хормони. При болестта на Минковски-Чофард анемията има постоянен характер: извън обострянето е по-слабо изразена, по време на криза е остра. Общото състояние е задоволително, активността е запазена. Няма промени в сърдечно-съдовата система. Може да има леко увеличение на черния дроб и далака (обикновено последния). Тежката форма на заболяването протича с периодични кризи, характеризиращи се с появата на фебрилно състояние - повишаване на температурата, слабост, болки в корема, жълто оцветяване на кожата. Кризите понякога могат да бъдат трудни. Заболяването се проявява остро и се характеризира с нарушения в общото състояние, понякога има остра болка в десния хипохондриум, черният дроб и далакът са увеличени. Изпражненията са оцветени, цветът на урината е по-наситен от обикновено. В кръвта, с лека форма, се отбелязва умерена анемия. По-подробно изследване на кръвта на пациента разкрива характерни промени: намаляване на средния диаметър на червените кръвни клетки, увеличаване на дебелината на клетките. В оцветени цитонамазки, при микроскопско изследване на кръв, сфероцитите изглеждат като малки клетки, интензивно оцветени без централно избистряне, характерно за нормалните еритроцити. Броят на микросфероцитите може да варира в широки граници - от 5-10% до абсолютното мнозинство. Съществува известен паралелизъм между броя на микросфероцитите и степента на разпадане на еритроцитите, който е толкова по-интензивен, колкото повече са променените клетки. При тежки форми на болестта на Минковски-Чофард по време на кризата се определя тежка анемия. Болестта на Минковски-Чофард може да продължи десетилетия, без да засегне значително здравето на пациента. Изходът от заболяването в леки случаи обикновено е благоприятен, но в тежки случаи е сериозен, тъй като по време на хемолитична криза може да настъпи смърт, ако не се лекува навреме. Болестта на Minkowski-Choffard може да бъде усложнена от образуването на камъни в жлъчния мехур и жлъчните пътища. В тази връзка пациентите изпитват признаци на възпаление в жлъчния мехур и черния дроб, а понякога има развитие на тромбоза (запушване) на далачната вена с последващо стомашно кървене. Лечението на наследствената микросфероцитоза се извършва в зависимост от възрастта на детето и тежестта на заболяването. Лечението може да се раздели на два етапа: първият е консервативно лечение чрез прилагане на лекарства по време на криза, вторият е хирургично лечение, което включва отстраняване на далака (спленектомия). При повечето пациенти се стига до пълно възстановяване, въпреки че съществуващият дефект на червените кръвни клетки остава. Най-оптималната възраст за операция е 4-6 години. Абсолютните признаци, които изискват операция, са чести кризи и развитие на холелитиаза като усложнение на наследствената микросфероцитоза.В периода преди спленектомия се провежда лечение, насочено към елиминиране на признаците на криза. Използва се капково приложение на 10% разтвор на глюкоза, реополиглюкин, хемодез и витамини.
При тежка анемия (хемоглобин под 70 g/l) се използва трансфузия на червени кръвни клетки. По време на периода на възстановяване не се изисква специално лечение на заболяването, с изключение на поддържащи мерки - спазване на диета, хранене.
Пациентите с наследствена микросфероцитоза подлежат на клинично наблюдение преди и след хирургично лечение. Ако признаците на заболяването не се появят в рамките на две години, децата се отписват от диспансерния регистър. Рискът от раждане на болно дете, ако един от родителите има анемия на Минковски-Чофард, е 50%.
Още по темата Болест на Минковски-Чофар (наследствена микросфероцитоза):
- Микросфероцитна хемолитична анемия (болест на Минковски-Чофард)
- ВРОДЕНА (СЕМЕЙНА) СФЕРОЦИТНА ХЕМОЛИТИЧНА АНЕМИЯ (БОЛЕСТ НА МИНКОВСКИ-ШОФАРД), НАСЛЕДСТВЕНА СФЕРОЦИТОЗА
- НАСЛЕДСТВЕНОСТ И ПАТОЛОГИЯ – ГЕННИ БОЛЕСТИ. ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ. МЕТОДИ ЗА ИЗУЧАВАНЕ НА ЧОВЕШКОТО НАСЛЕДСТВО