Nivået av VIII faktor for blodkoagulasjon fra 0 til 1% forårsaker ekstremt alvorlig form sykdommer, fra 1 til 2% - alvorlig, fra 2 til 5% - moderat, over 5% - en mild form, men med fare for alvorlig og til og med dødelig blødning under skader og kirurgiske inngrep.
Blant alle mulige manifestasjoner hemofili i første omgang er blødninger i de store leddene i ekstremitetene (hofte, kne, ankel, skulder og albue), dype subkutane, intermuskulære og intramuskulære blødninger, rikelig og langvarig blødning med skader, utseende av blod i urinen. Andre blødninger er noe mindre vanlig, inkludert så alvorlige og farlige som retroperitoneale blødninger, blødninger i organer bukhulen, gastrointestinal blødning, intrakraniell blødning (slag).
Med hemofili kan man ganske tydelig spore utviklingen av alle manifestasjoner av sykdommen etter hvert som barnet vokser, og senere som voksen. Ved fødselen, mer eller mindre omfattende blødninger under periosteum av hodeskallebenene, subkutane og intradermale blødninger, sen blødning fra navlestrengen. Noen ganger oppdages sykdommen ved første intramuskulære injeksjon, noe som kan forårsake et stort, livstruende intramuskulært hematom. Tenner er ofte ledsaget av ikke særlig kraftige blødninger. I de første leveårene er det ofte blødninger fra munnslimhinnen forbundet med traumer til ulike skarpe gjenstander. Når et barn lærer å gå, blir fall og blåmerker ofte ledsaget av kraftige neseblod og hematomer på hodet. Blødninger i bane, samt postorbitale hematomer, kan føre til tap av syn. Hos et barn som har begynt å krype er blødninger i baken typisk. Deretter kommer blødninger i de store leddene i lemmene i forgrunnen. De vises jo tidligere, jo mer alvorlig er hemofilien. De første blødningene disponerer for gjentatte blodutstrømninger i de samme leddene. Hos hver enkelt person som lider av hemofili, påvirkes 1-3 ledd med spesiell utholdenhet og hyppighet av blødninger. Kneleddene er oftest påvirket, etterfulgt av ankel-, albue- og hofteleddene. Blødninger i de små leddene i hender og føtter (mindre enn 1 % av alle lesjoner) og ledd mellom ryggvirvlene er relativt sjeldne. I hver person, avhengig av alder og alvorlighetsgrad av sykdommen, påvirkes fra 1-2 til 8-12 ledd.
Det er nødvendig å skille mellom akutt hemartrose (primær og tilbakevendende), kronisk hemoragisk-destruktiv artrose (artropati), sekundær immunrevmatoid syndrom som en komplikasjon av den underliggende prosessen.
Akutt hemartrose viser seg som en plutselig oppstart (ofte etter en mindre skade) eller en kraftig økning i leddsmerter. Leddet er ofte forstørret, huden over den er rød, varm å ta på. Etter den første transfusjonen av blodkomponenter avtar smerten raskt (innen noen få timer), og med samtidig fjerning av blod fra leddet forsvinner den nesten umiddelbart.
IV stadier av leddskade skilles. I I, eller tidlig stadium, kan leddvolumet økes som følge av blødning. I den "kalde" perioden er leddets funksjon ikke svekket, men røntgenundersøkelse bestemmer de karakteristiske tegnene på lesjonen. I trinn II noteres progresjonen av prosessen, som avsløres i henhold til dataene røntgenstråler. PÅ Trinn III leddet øker kraftig i størrelse, deformeres, ofte ujevnt og humpete å ta på, uttalt hypotrofi av musklene i det berørte beinet bestemmes. Mobiliteten til de berørte leddene er mer eller mindre begrenset, noe som er forbundet både med skade på selve leddet og med endringer i muskler og sener. I dette stadiet dannes det uttalt osteoporose, brudd inne i leddene oppstår lett. PÅ femur krater- eller tunnellignende ødeleggelse av beinsubstansen, typisk for hemofili, er notert. Patella er delvis ødelagt. Intraartikulære brusk blir ødelagt, mobile fragmenter av disse bruskene finnes i leddhulen. Ulike typer subluksasjoner og forskyvninger av bein er mulig. I stadium IV er leddets funksjon nesten helt tapt. Leddbrudd er mulig. Med alderen utvikler alvorlighetsgraden og forekomsten av skade på leddapparatet og blir mer alvorlig når hematomer oppstår rundt patologisk endrede ledd.
Sekundært revmatoid syndrom (Barkagan-Egorova syndrom) er en vanlig form for leddskade hos pasienter med hemofili. Først dette syndromet ble beskrevet i 1969. I mange tilfeller blir det sett av leger, siden det oppstår på bakgrunn av allerede eksisterende hemartrose og destruktive prosesser som er karakteristiske for hemofili i leddene. Sekundært revmatoid syndrom er ledsaget av en kronisk inflammatorisk prosess (ofte symmetrisk) i de små leddene i hender og føtter, som ikke tidligere var påvirket av blødninger. Deretter, ettersom prosessen skrider frem, gjennomgår disse skjøtene en typisk deformasjon. I store ledd vises periodisk sterk smerte, kan du merke den uttalte morgenstivheten i leddene. Uavhengig av utseendet til nye blødninger, utvikler den artikulære prosessen seg jevnt. I dette øyeblikket avslører en blodprøve utseendet eller en kraftig økning i det eksisterende laboratorieskilt inflammatorisk prosess, inkludert immunologiske.
Hos de fleste med hemofili opptrer syndromet i alderen 10-14 år. I en alder av 20 når frekvensen 5,9%, og med 30 - opptil 13% av alle sykdomstilfellene. Med alderen utvikler utbredelsen og alvorlighetsgraden av alle leddlesjoner jevnt, noe som fører til funksjonshemming, tvinger bruk av krykker, rullestoler og andre enheter. Progresjonen av leddskade avhenger av hyppigheten av akutte blødninger, aktualiteten og nytten av behandlingen deres (det er veldig viktig å gjennomføre en tidlig transfusjon av blod og dets komponenter), kvaliteten på ortopedisk behandling, riktig søknad fysioterapi, fysioterapeutiske og balneologiske effekter, yrkesvalg og en rekke andre forhold. Alle disse problemene er for tiden ekstremt relevante, ettersom forventet levealder ved hemofili har økt dramatisk på grunn av suksessen med korrigerende behandling.
Omfattende og intense subkutane, intermuskulære, subfasciale og retroperitoneale hematomer er svært vanskelige og farlige. Gradvis økende kan de nå en enorm størrelse, inneholde fra 0,5 til 3 liter blod eller mer, føre til utvikling av anemi, forårsake kompresjon og ødeleggelse av omkringliggende vev og karene som mater dem, nekrose. Så for eksempel ødelegger retroperitoneale hematomer ofte store områder av bekkenbenene (diameteren på ødeleggelsessonen kan nå 15 cm eller mer), hematomer på bena og armene ødelegger rørformede bein, calcaneus. Undergang beinvev fører til dannelse av blødninger under periosteum. Prosessen med slik ødeleggelse av bein på røntgenbilder blir ofte forvekslet med svulstprosess. Ofte blir kalsiumsalter avsatt i hematomer, noe som noen ganger fører til dannelse av nye bein, som kan lukke leddene og immobilisere dem fullstendig.
Mange hematomer, som legger press på nervestammene eller musklene, forårsaker lammelser, sensoriske forstyrrelser og raskt progressiv muskelatrofi. Spesielt farlig er omfattende blødninger i mykt vev submandibulær region, nakke, svelg og svelg. Disse blødningene forårsaker innsnevring av den øvre luftveier og kvelning.
seriøst problem med hemofili skaper de rikelig og vedvarende nyreblødning, observert hos 14-30% av personer med denne blodsykdommen. Disse blødningene kan oppstå både spontant og i forbindelse med skader. korsryggen assosiert med pyelonefritt. I tillegg kan nyreblødning oppstå på grunn av økt utskillelse av kalsium i urinen på grunn av ødeleggelse av benvev ved hemofili. Utseendet eller intensiveringen av slik blødning kan forenkles ved bruk av smertestillende midler (acetylsalisylsyre, etc.), massive blod- og plasmatransfusjoner, noe som fører til ytterligere skade på nyrene. Nyreblødning innledes ofte av langvarig urinutskillelse av blodpartikler som kun kan påvises ved laboratorieundersøkelser.
Utseendet til blod i urinen er ofte ledsaget av alvorlige vannlatingsforstyrrelser, så vel som en endring i mengden urin som skilles ut (det kan være både en økning i dets daglige volum og en reduksjon), angrep av nyrekolikk på grunn av dannelsen av blodpropp inn urin vei. Disse fenomenene er spesielt intense og uttalte under behandling, når normal tilstand blod. Opphør av utskillelse av blod i urinen innledes ofte med nyrekolikk, og ofte et midlertidig fravær av urinproduksjon med utseendet på tegn på forgiftning av kroppen med giftige metabolske produkter.
Nyreblødninger oppstår med jevne mellomrom, som over årene kan føre til alvorlige dystrofisk-destruktive endringer i dette organet, sekundær infeksjon og død fra utvikling nyresvikt.
Gastrointestinal blødning ved hemofili kan være spontan, men oftere er de forårsaket av å ta acetylsalisylsyre(aspirin), butadion og andre legemidler. Den andre kilden til blødning er åpenbare eller skjulte sår i magen eller tolvfingertarmen, samt erosiv gastritt av ulik opprinnelse. Noen ganger er det imidlertid diffuse kapillærblødninger uten noen destruktive endringer i slimhinnen. Disse blødningene kalles diapedetiske. Når de dukker opp, er tarmveggen mettet med blod i lang tid, noe som raskt fører til koma som følge av alvorlig anemi, besvimelse p.g.a. skarp nedgang blodtrykk og død. Mekanismen for utvikling av slik blødning er foreløpig uklar.
Blødninger i bukorganene etterligner ulike akutte kirurgiske sykdommer - akutt blindtarmbetennelse, tarmobstruksjon og så videre.
Blødninger i hjernen og ryggmargen og deres membraner ved hemofili er nesten alltid forbundet enten med skader eller med bruk av medikamenter som forstyrrer funksjonen til blodplater, som er direkte involvert i blodpropp. Mellom skadeøyeblikket og utviklingen av blødning kan det være et lett intervall som varer fra 1-2 timer til et døgn.
karakteristisk trekk hemofili er langvarig blødning under skader og operasjoner. rifter mye farligere enn lineære brudd. Blødning oppstår ofte ikke umiddelbart etter skade, men etter 1-5 timer.
Fjerning av mandlene ved hemofili er mye farligere enn abdominal kirurgiske inngrep.
Uttrekking av tenner, spesielt molarer, er ofte ledsaget av mange dager med blødning, ikke bare fra dentale stikkontakter, men også fra hematomer dannet på stedet for vevsinfiltrasjon med novokain, noe som fører til utvikling av anemi. Disse hematomene forårsaker ødeleggelse av kjeven. Med hemofili fjernes tenner mot bakgrunnen av virkningen av antihemofile legemidler under generell anestesi. Ekstraksjon av flere tenner gjøres best samtidig.
En del av komplikasjonene ved hemofili skyldes blodtap, kompresjon og ødeleggelse av vev av hematomer, infeksjon av hematomer. En stor gruppe komplikasjoner er også forbundet med immunforstyrrelser. Den farligste av dem er utseendet i blodet i i stort antall immunhemmere ("blokkere") av blodkoagulasjonsfaktor VIII (eller IX), transformerer hemofili til den såkalte hemmende formen, der hovedbehandlingsmetoden - transfusjonsterapi (transfusjon av blod eller dets komponenter) - nesten fullstendig mister sin effektivitet. Dessuten forårsaker gjentatt administrering av antihemofile legemidler ofte en rask økning i mengden av inhibitor i blodet, som et resultat av at transfusjon av blod og dets komponenter, som opprinnelig hadde en viss effekt, snart blir ubrukelig. Frekvensen av den hemmende formen for hemofili, ifølge forskjellige forfattere, varierer fra 1 til 20%, oftere fra 5 til 15%. Ved hemmende former svekkes blodplatefunksjonen merkbart, blødninger i leddene og utskillelse av blod i urinen blir hyppigere, leddskadene er betydelig høyere.
Hovedmetoden for behandling og forebygging av blødning og blødning av enhver lokalisering og enhver opprinnelse i hemofili er intravenøs administrering av tilstrekkelige doser av blodprodukter som inneholder faktor VIII. Faktor VIII er variabel og praktisk talt ikke konservert i hermetisk blod, naturlig og tørr plasma. For erstatningsbehandling er kun direkte blodoverføringer fra donor og blodprodukter med bevart koagulasjonsfaktor VIII egnet. Direkte blodoverføringer fra en giver ty til bare når legen ikke har andre antihemofile legemidler. Det er en alvorlig feil å overføre blod fra moren, siden hun er bærer av sykdommen, og nivået av faktor VIII i blodet er kraftig redusert. På grunn av den korte levetiden til faktor VIII i blodet til mottakeren (ca. 6-8 timer), bør blodtransfusjoner, samt transfusjoner av antihemofilt plasma, gjentas minst 3 ganger daglig. Slike blod- og plasmatransfusjoner er uegnet for å stoppe massiv blødning og pålitelig dekning for ulike kirurgiske inngrep.
Et likt volum antihemofilt plasma er omtrent 3-4 ganger mer effektivt enn ferskt blod. Daglig dose 30-50 ml/kg kroppsvekt av antihemofilt plasma gir en viss tid til å opprettholde et 10-15 % nivå av faktor VIII. Hovedfaren ved slik behandling er en overbelastning av blodsirkulasjonen i volum, noe som kan føre til utviklingen Lungeødem. Bruken av antihemofil plasma i konsentrert form endrer ikke situasjonen, siden en høy konsentrasjon av det injiserte proteinet forårsaker en intensiv bevegelse av væske fra vevene inn i blodet, som et resultat av at volumet av sirkulerende blod øker i samme slik som når plasma infunderes i en normal fortynning. Konsentrert tørt antihemofilt plasma har bare fordelen at det inneholder mer konsentrert faktor VIII av blodkoagulasjon, og i et lite volum introduseres det raskere i blodet. Tørt antihemofilt plasma fortynnes med destillert vann før bruk. Behandling med antihemofilt plasma er tilstrekkelig for å stoppe de fleste akutte blødninger i leddene (unntatt de mest alvorlige), samt for å forebygge og behandle mindre blødninger.
De mest pålitelige og effektive i hemofili konsentrater av faktor VIII av blodkoagulasjon. Den mest tilgjengelige av dem er kryopresipitat. Det er et proteinkonsentrat isolert fra plasma ved avkjøling (kryopresipitering), som inneholder en tilstrekkelig mengde blodkoagulasjonsfaktorer, men få proteiner. Det lave innholdet av proteiner lar deg gå inn i stoffet i blodet på en veldig store mengder og øke konsentrasjonen av faktor VIII til 100 % eller mer uten frykt for sirkulasjonsoverbelastning og lungeødem. Kryopresipitat må oppbevares ved -20°C, noe som gjør det vanskelig å transportere. Når det tines, mister stoffet raskt sin aktivitet. Tørr kryopresipitat og moderne konsentrater av faktor VIII av blodkoagulasjon er fratatt disse manglene. De kan oppbevares i vanlig kjøleskap. Overdreven administrering av kryopresipitat er uønsket, siden det skaper en høy konsentrasjon av koagulasjonsfaktorer i blodet, som et resultat av at mikrosirkulasjonen i organene blir forstyrret og det er risiko for blodpropp og utvikling av DIC.
Alle antihemofile legemidler administreres intravenøst kun via strømmen, i den mest konsentrerte formen og så snart som mulig etter at de er gjenåpnet uten å blandes med andre løsninger for intravenøs administrering. En av hovedårsakene til svikt i erstatningsterapi er drypp av blodprodukter, som ikke fører til en økning i nivået av faktor VIII i plasma. Inntil en stabil blødningsstopp kan du ikke bruke noen bloderstatninger og blodprodukter som ikke inneholder antihemofile faktorer, da dette fører til en fortynning av faktor VIII og en reduksjon i konsentrasjonen i serum.
Ved akutte blødninger i leddene er midlertidig (ikke mer enn 3-5 dager) immobilisering (immobilisering) av det berørte lemmet i fysiologisk stilling, oppvarming av det berørte leddet (komprimerer), men ikke avkjøling nødvendig. tidlig fjerning blodet strømmet inn i leddet eliminerer ikke bare umiddelbart smertesyndrom, forhindrer ytterligere blodpropp i leddet, men reduserer også risikoen for utvikling og rask progresjon av artrose. For å forebygge og behandle sekundære inflammatoriske forandringer etter fjerning av blod, injiseres 40-60 mg hydrokortison i leddhulen. Støttende transfusjonsterapi, som utføres i løpet av de første 3-6 dagene, forhindrer ytterligere blødninger og lar deg starte treningsterapi tidlig, noe som bidrar til en raskere og mer fullstendig gjenoppretting av funksjonen til det berørte lemmet, og forhindrer muskelatrofi. Det er bedre å utvikle bevegelser i det berørte leddet i etapper. I de første 5-7 dagene etter fjerning av bandasjen, aktive bevegelser både i det berørte leddet og i andre ledd i lemmet, noe som gradvis øker frekvensen og varigheten av øvelsene. Fra 6-9. dag går de over til "belastningsøvelser", ved hjelp av sykkelergometre, pedalporter for hender, elastisk trekkraft. Fra 11-13. dag, for å eliminere gjenværende stivhet og begrense maksimal fleksjon eller ekstensjon, utføres passive belastningsøvelser med forsiktighet. Samtidig med 5-7. dag foreskrives fysioterapi - hydrokortisonelektroforese, anodisk galvanisering.
Ved blødninger i bløtvev utføres mer intensiv behandling med antihemofile legemidler enn med blødninger i leddene. Med utviklingen av anemi i tillegg foreskrevet intravenøse infusjoner erytrocyttmasse. Hvis det er tegn på infeksjon av hematomet, foreskrives bredspektret antibiotika umiddelbart. Noen intramuskulære injeksjoner med hemofili er kontraindisert, da de kan forårsake omfattende hematomer og pseudotumorer. Penicillin og dets semisyntetiske analoger er også uønskede, siden de i store doser øker blødningen.
Tidlig og intensiv behandling med antihemofile legemidler bidrar til rask regresjon av hematomer. Innkapslede hematomer fjernes, hvis mulig, kirurgisk sammen med kapselen.
Ytre blødninger fra skadet hud, neseblod og blødning fra sår i munnhulen stoppet av både transfusjonsbehandling og lokale påvirkninger- behandling av blødningsområdet med legemidler som fremmer blodpropp. I tillegg kan disse stoffene tas oralt. Trykkbandasjer eller suturer påføres sårene. På samme måte, stopp blødningen etter tanntrekking. Ved fjerning av tyggetenner utføres en litt mer intensiv transfusjonsterapi, og samtidig fjerning av flere tenner (3-5 eller flere) krever introduksjon av antihemofile medisiner de første 3 dagene.
Ved neseblod bør tett pakking unngås, siden etter fjerning av tamponger, begynner blødningen ofte med enda større kraft. En rask stopp av neseblod er vanligvis gitt av antihemofile plasma og antihemofile medisiner og samtidig skylling av neseslimhinnen med løsninger som fremmer blodpropp.
En alvorlig fare er representert av nyreblødning, der intravenøse infusjoner av antihemofilt plasma og kryopresipitat er ineffektive.
Gastrointestinal blødning stopper store doser koagulasjonsfaktorkonsentrater. Det bør huskes at mageblødning ofte provoseres ved å ta aspirin, brufen, indometacin i forbindelse med leddsmerter, tannpine eller hodepine. Hos pasienter med hemofili kan selv en enkelt dose aspirin forårsake mageblødning.
Ved forebygging og behandling av kronisk slitasjegikt og andre lesjoner i muskel- og skjelettsystemet er det nødvendig å gi ulike måter leddbeskyttelse og forebygging av lemskader. For å gjøre dette sys skumgummiskjold inn i klærne rundt kneet, ankelen og albue ledd, unngå de idrettene som involverer hopping, fall og blåmerker (inkludert sykling og motorsykkelkjøring). Viktigheten er gitt til tidlig og full behandling akutte blødninger i ledd og muskler, intensiv året rundt fysioterapiøvelser. For dette er det spesielle komplekser av atraumatiske øvelser i vann, på myke matter og belastningsenheter - sykkelergometre, manuelle porter. Klassene bør begynne i førskole- eller barneskolealder, det vil si før alvorlige lidelser i muskel- og skjelettsystemet har utviklet seg. Kompleks terapi supplere med fysioterapi (høyfrekvente strømmer, elektroforese av glukokortikosteroider) og balneologiske behandlingsmetoder, primært gjørmeterapi, saltlake og radonbad. Ved hyppige og hardnakket tilbakevendende blødninger i de samme leddene utføres røntgenbehandling og kirurgi.
Viktig i forebygging av blødning er å minimere fra tidlig barndom fare for skader og kutt. Lett knuse leker (inkludert metall og plast), samt ustabile og tunge gjenstander. Møbler skal være med avrundede kanter, de utstikkende kantene er pakket inn med bomullsull eller skumgummi, gulvet er dekket med et haugteppe. Kommunikasjon og spill av pasienter med jenter er å foretrekke, men ikke med gutter. viktig for pasienten riktig valg yrker og arbeidsplasser.
Forebygging av hemofili er ennå ikke utviklet. Fastsettelse av kjønn på det ufødte barnet ved genetisk forskning celler hentet fra fostervann, lar deg avslutte graviditeten i tide, men viser ikke om fosteret er bærer av hemofiligenet. Graviditet er bevart hvis fosteret er mannlig, siden alle sønnene til de syke er født friske. Avslutt svangerskapet hvis fosteret er kvinne, siden alle døtre av hemofilipasienter er bærere av sykdommen.
Hos kvinnelige ledere av hemofili som har 50 % sjanse for å føde et berørt barn (hvis fosteret er mann), eller som overfører hemofili (hvis fosteret er kvinne), overfører fødselen til bare jenter risikoen for å ha hemofilipasienter i familien fra første generasjon til andre, samtidig økende totalt antall sykdomssmittere.
Omtrent 20-30 % av pasientene med hemofili A utvikler antistoffer mot koagulasjonsfaktor 8
Vegetariske kapsler forhindrer komplikasjoner av hemofilibehandling hos mus. 4. september 2014 Amerikanske forskere har utviklet en strategi for å forhindre en av de mest alvorlige komplikasjoner behandling av hemofili. En tilnærming som bruker vegetabilske kapsler for å trene immunsystemet til å tolerere i stedet for å angripe proteinet koagulasjonsfaktor 8. Dette er oppmuntrende forskning for å forhindre en av de mest alvorlige komplikasjonene ved hemofilibehandling.
Blodkoagulasjonsfaktor - et mål for behandling av hemofili
Friske mennesker har proteiner i blodet – koagulasjonsfaktorer som bidrar til å stoppe blødningen raskt. Hos pasienter med hemofili er disse proteinene ikke nok, så selv små blødninger er vanskelig å stoppe. Hovedbehandlingsalternativet for personer med alvorlig hemofili er å motta kontinuerlige injeksjoner av en blodkoagulasjonsfaktor. Imidlertid utvikler 20 til 30 % av personer som får disse injeksjonene antistoffer som hemmer blodkoagulasjonsfaktoren. Når disse hemmere først er dannet hos pasienter, blir det svært vanskelig å behandle eller forhindre fremtidige blødningsepisoder.
I den nye studien prøvde forskerne å utvikle en strategi for å forhindre dannelsen av disse antistoffene. Tilnærmingen deres bruker plantecellerå lære immunsystemet å tolerere fremfor å angripe koagulasjonsfaktorproteinet. Denne studien gir håp om å forhindre en av de mest alvorlige komplikasjonene ved hemofilibehandling.
De eneste nåværende behandlingene for å danne en inhibitor koster 1 million dollar og er risikable for pasientene. Den nye teknikken bruker plantebaserte kapsler og har potensial til å være kostnadseffektiv og trygt alternativ. Dette kan potensielt være en måte å forhindre dannelse av antistoffer.
Hemofili A - mangel på blodpropp 8
Studien av forskere var fokusert på, der det er en mangel på blodkoagulasjonsfaktor 8, noe som resulterer i en defekt i koagulasjonsprosessen. På verdensbasis er omtrent én av 7500 menn født med denne sykdommen. Etter å ha fått en injeksjon med faktor 8, utvikler noen pasienter antistoffer mot det. Immunsystemet reagerer på dette fremmede proteinet som en inntrenger og angriper det.
Disse antistoffene er kjent som hemmere ved hemofili. Det er på grunn av dannelsen av antistoffer at standardbehandling er ineffektiv hos noen pasienter. For å forhindre angrep immunforsvar koagulasjonsfaktorer har forskere fokusert på tidligere studier som har vist at ved å eksponere immunsystemet for individuelle komponenter av et koagulasjonsfaktorprotein, kan toleranse for hele proteinet induseres. koagulasjonsfaktor 8 består av en tung kjede og en lett kjede, som hver inneholder tre regioner. Forskerne brukte hele den tunge kjeden og C2-domenet til den lette kjeden.
Modifisert plantemateriale forhindrer dannelsen av inhibitorer
Forskere har utviklet en plattform for medisin og biologisk levering terapeutisk middel basert på genetisk modifisering av planter. Deretter brukte de samme metode på komponentene i koagulasjonsfaktor 8-molekylet. Forskerne smeltet først sammen den tunge DNA-strengen med den kodende underenheten til koleratoksin-DNA (et protein som kan krysse tarmveggen og komme inn i blodet), og deretter gjorde det samme med C2 DNA. De introduserte fusjonsgener i tobakkskloroplaster slik at noen planter uttrykte tungkjede- og koleratoksinproteiner, mens andre uttrykte C2- og koleratoksinproteiner. De knuste deretter bladene til planten og suspenderte dem i løsningen, blandet med den tunge kjeden og C2-domenet til den lette kjeden.
Forskerne matet det blandede preparatet til hemofili A-mus to ganger i uken i to måneder og sammenlignet dem med mus som fikk umodifisert plantemateriale. Deretter injiserte de mus med en injeksjon av blodproppfaktor 8, som personer med hemofili får. Som forventet ble det dannet et høyt nivå av inhibitorer i kontrollgruppen av mus. Derimot utviklet mus som fikk eksperimentelt plantemateriale mye mer lave nivåer hemmere - i gjennomsnitt 7 ganger mindre!
Hvilken mekanisme?
Forskere har studert visse typer signalmolekyler - cytokiner, som sender meldinger til T-celler i immunsystemet. De fant at mus som ble matet med den eksperimentelle planten hadde flere cytokiner assosiert med undertrykkelse eller regulering av immunresponser. Samtidig viste mus i kontrollgruppen flere cytokiner assosiert med å utløse immunresponsen. Ved å overføre undergrupper av regulatoriske T-celler tatt fra mus som ble matet med forsøksplanten til normale mus, var forskerne i stand til å undertrykke produksjonen av inhibitorer. Det antas at T-celler er i stand til å gi toleranse i en ny populasjon av dyr.
Til slutt prøvde forskerne å reversere dannelsen av inhibitoren. De matet det eksperimentelle plantematerialet til mus som allerede hadde utviklet inhibitorene. Sammenlignet med kontrollgruppen mus ble koagulasjonsfaktor 8 dannet langsommere i gruppen mus som ble fôret med plantemateriale. I løpet av to til tre måneder med fôring, sank nivåene av inhibitorer tre til syv ganger.
Denne nye behandlingsstrategien lover å forhindre og til og med reversere dannelse av inhibitorer ved hemofili A-pasienter som får injeksjoner med blodkoagulasjonsfaktor 8. Forskerne bemerker imidlertid at nivåer av blodkoagulasjonsfaktor 8-hemmer kan re-formes (etter en tidsperiode hvis slutte å gi plantemateriale til dyr). Med økonomisk støtte fra globale farmasøytiske selskaper planlegger forskerne å studere effektiviteten til kapsler som inneholder dette plantematerialet i kliniske omgivelser.
Studieinformasjon
Faktor VIII- antihemofilt globulin A. Produseres i lever, milt, endotelceller, leukocytter, nyrer. Innholdet av faktor VIII i plasma er 0,01-0,02 g / l, halveringstiden er 7-8 timer. Minimumsnivået som kreves for hemostase er 30-35%. Antihemofilt globulin A er involvert i den "interne" veien for protrombinasedannelse, og forsterker den aktiverende effekten av faktor IXa (aktivert faktor IX) på faktor X. Faktor VIII sirkulerer i blodet, og er assosiert med von Willebrand-faktor.
spesielle instruksjoner: Ikke utfør undersøkelser under akutte perioder sykdommer og mens du tar antikoagulantia (etter avbestilling må det gå minst 30 dager). Biomateriale for forskning må tas på tom mage. Det bør gå minst 8 timer mellom siste måltid og blodprøvetaking.
GENERELLE REGLER FOR FORBEREDELSE TIL FORSKNING:
1. For de fleste studier anbefales det å gi blod om morgenen, mellom kl. 08.00 og 11.00, på tom mage (det bør gå minst 8 timer mellom siste måltid og blodprøvetaking, du kan drikke vann som vanlig), på tampen av studiet, en lett middag med restriksjonsmottak fet mat. For infeksjonsprøver og akuttundersøkelser er det akseptabelt å gi blod 4-6 timer etter siste avtale mat.
2. MERK FØLGENDE! Spesielle regler forberedelse til en rekke tester: strengt tatt på tom mage, etter 12-14 timers faste, bør du donere blod for gastrin-17, lipidprofil (totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, VLDL-kolesterol, triglyserider, lipoprotein (a ), apolipoproten A1, apolipoprotein B); en glukosetoleransetest utføres om morgenen på tom mage etter 12-16 timers faste.
3. På tampen av studien (innen 24 timer), utelukk alkohol, intens fysisk aktivitet, medisiner(etter avtale med legen).
4. 1-2 timer før du donerer blod, avstå fra å røyke, ikke drikk juice, te, kaffe, du kan drikke vann uten kullsyre. Eliminer fysisk stress (løping, raske trapper), emosjonell opphisselse. Det anbefales å hvile og roe seg ned 15 minutter før du donerer blod.
5. Du bør ikke gi blod for laboratorieforskning umiddelbart etter fysioterapeutiske prosedyrer, instrumentell undersøkelse, røntgen- og ultralydundersøkelser, massasje og andre medisinske prosedyrer.
6. Under kontroll laboratorieindikatorer i dynamikk anbefales det å utføre gjentatte studier under de samme forholdene - i samme laboratorium, donere blod på samme tid på dagen, etc.
7. Blod til forskning bør gis før man begynner å ta medisiner eller tidligst 10-14 dager etter at de er seponert. For å evaluere kontrollen av effektiviteten av behandling med medisiner, er det nødvendig å gjennomføre en studie 7-14 dager etter den siste dosen av stoffet.
Hvis du tar medisiner, sørg for å fortelle legen din om det.
Russisk navn
Koagulasjonsfaktor VIII + von Willebrand faktorLatinsk navn på stoffer Blodkoagulasjonsfaktor VIII + Willebrandfaktor
(slekt.)Farmakologisk gruppe av stoffer Blodkoagulasjonsfaktor VIII + Willebrand-faktor
Modell av klinisk og farmakologisk artikkel 1
Karakteristisk. Faktor effektivitet koagulasjon VIII bestemt på grunnlag av den internasjonale standarden for kraftfôr (FVIII:C), er effektiviteten til von Willebrand-faktoren bestemt på grunnlag av bestemmelsen av effektiviteten til ristocetin-kofaktoren (VW:RK), basert på den internasjonale standarden for konsentrat i samsvar med European Pharmacopoeia. Spesifikk aktivitet av legemidlet er ikke mindre enn 60 IE FVIII:C/mg og ikke mindre enn 53 IE FV:RK/mg totalt protein. Antall enheter av blodkoagulasjonsfaktor VIII er uttrykt i IE, tilsvarende WHO-standardene for disse legemidlene. Aktivitet uttrykkes enten som en prosentandel (i forhold til normalt innhold faktor i plasma), eller i internasjonale enheter (i forhold til Internasjonal standard for koagulasjonsfaktor VIII i plasma). 1 IE koagulasjonsfaktor VIII tilsvarer mengden koagulasjonsfaktor VIII i 1 ml normalt humant plasma.
Pharma handling. Blodkoagulasjonsfaktor VSH binder seg til von Willebrand-faktor; aktivert faktor VSH er en kofaktor til aktivert faktor IX, og akselererer omdannelsen av koagulasjonsfaktor X til aktiv form; aktivert faktor X aktiverer omdannelsen av protrombin til trombin, trombin aktiverer på sin side omdannelsen av fibrinogen til fibrin, etterfulgt av dannelsen av en trombe. Legemidlet inneholder von Willebrand-faktor, som er en normal komponent av humant plasma og virker på samme måte som endogent, og korrigerer hemostaseforstyrrelser hos pasienter med von Willebrands sykdom: gjenoppretter blodplateadhesjonen til det vaskulære subendotelet på stedet for karskade (vedlagt til det vaskulære subendotelet og til blodplatemembranen, gir primær hemostase, reduserer koagulasjonstiden, mens effekten er umiddelbar og avhenger av graden av proteinpolymerisering); normaliserer den samtidige mangelen på faktor VIII (når den administreres intravenøst, binder den endogen faktor VSH og stabiliserer den, bremser dens raske nedbrytning), gjenoppretter nivået av faktor VIII:C til normalt. Erstatningsterapi med stoffet hos pasienter med hemofili A øker nivået av blodkoagulasjonsfaktor VIII, noe som gir en midlertidig korreksjon av faktormangel og reduserer risikoen for blødning. I tillegg fremmer von Willebrand-faktoren blodplateadhesjon i området for vaskulær skade og spiller en betydelig rolle i prosessen med blodplateaggregering.
Farmakokinetikk. von Willebrand sykdom type 3: gjennomsnittlig utvinning av VW:RK og VW:Ag - henholdsvis 68-99%, som tilsvarer en gjennomsnittlig økning i plasmakonsentrasjon på 1,5 og 2,1% per substituert IE / kg kroppsvekt. T 1/2 FV: RK - 17,5 t, klaring - 3,9 ml / t / kg. Hemofili A: konsentrasjonen av faktor VIII: C er 80-120 % av forventet verdi. T 1/2 VIII: C - 14,8 timer, som tilsvarer den biologiske T 1/2, clearance - 2,9 ml / t / kg.
Indikasjoner. Behandling og forebygging av blødning hos pasienter med von Willebrands sykdom (med kvantitativ og/eller kvalitativ mangel på von Willebrand-faktor), medfødt hemofili A eller ervervet mangel på blodkoagulasjonsfaktor VIII.
Kontraindikasjoner. Overfølsomhet, alder opp til 6 år (effekt og sikkerhet ikke fastslått).
Forsiktig. Graviditet, amming.
Dosering. Inn/i, etter oppløsning med vedlagte løsemiddel; den resulterende løsningen inneholder 90 IE koagulasjonsfaktor VIII og 80 IE von Willebrand-faktor i 1 ml.
von Willebrands sykdom: dosen og varigheten av erstatningsbehandlingen avhenger av klinisk tilstand pasient, type og alvorlighetsgrad av blødning, nivå av FVIII:C og VW:RK.
Forholdet mellom FVIII:C og FV:RK er 1:1, i gjennomsnitt 1 IE/kg. FVIII:C og VW:RK øker plasmanivået med 1,5-2 % av den normale aktiviteten til det tilsvarende proteinet. Vanlig dose medikament 20-50 IE/kg, som øker nivået av FVIII:C og VW:RK opp til 30-100%. Startdosen kan økes til 50-80 IE/kg, spesielt hos pasienter med von Willebrands sykdom type 3, med gastrointestinal blødning.
For å forhindre blødning er det nødvendig å starte administreringen av stoffet 30 minutter før starten av den kirurgiske inngrepet. Ved planlagt kirurgisk inngrep administreres medikamentet 12-24 timer og 1 time før starten av det kirurgiske inngrepet, mens forventet konsentrasjon av VW: RK er 60 IE / dl eller mer (60 % eller mer) og FVIII: C er 50 IE / dl eller mer (50 % eller mer). Dosen administreres hver 12.-24. time Langtidsbehandling kan føre til en overdreven økning i nivået av FVIII:C. Etter 24-48 timers behandling, for å unngå en overdreven økning i nivået av FVIII:C, er det nødvendig å redusere dosen, eller øke intervallet mellom injeksjonene.
Hemofili A: 1 IE koagulasjonsfaktor VIII:C/kg øker faktoren i plasma med 1,5-2 % av det normale innholdet. Bestemmelse av nødvendig dose: kroppsvekt (kg) × ønsket økning i nivået av koagulasjonsfaktor VIII (%) × 0,5 IE / kg.
I tilfelle av blødningshendelsene beskrevet nedenfor, bør ikke FVIII:C-aktivitetsnivået falle under baseline plasmanivåer (% av normalt) i den aktuelle tidsperioden.
Moderat blødning (tidlig hemartrose, intramuskulær blødning, neseblødning, oral blødning og andre mindre skader) - den nødvendige konsentrasjonen av koagulasjonsfaktor VIII er 20-40 IE / dl (20-40%), introduksjonen gjentas hver 12.-24. på i det minste, innen 1 dag, til smerten avtar eller kilden til blødning leges.
Mer omfattende blødning (IM-blødning eller hematom) - den nødvendige konsentrasjonen av koagulasjonsfaktor VIII er 30-60 IE / dL (30-60%) hver 12.-24. time i 3-4 dager, inntil smertene avtar og restitusjonen er gjenopprettet.
Livstruende blødning (intrakraniell, intraperitoneal, nakke, stumpe traumer, uten en synlig kilde til blødning) - den nødvendige konsentrasjonen av koagulasjonsfaktor VIII er 60-100 IE / dl (60-100%) hver 8.-24. time, til trusselen forsvinner helt.
Mindre kirurgiske inngrep (inkludert ekstraksjon av tenner) - den nødvendige konsentrasjonen av koagulasjonsfaktor VIII er 30-60 IE / dL (30-60%) hver 24. time, i minst 1 dag, frem til helbredelse.
Større operasjon - Nødvendige faktor VIII-nivåer (før og etter operasjonen) - 80-100 IE/dl (80-100 %) hver 8.-24. time til såret gror tilstrekkelig, deretter minst 7 dager for å opprettholde faktor VIII-aktiviteten på nivået av 30-60 %.
For langsiktig forebygging av blødning hos pasienter med alvorlig hemofili A, er det nødvendig å administrere 20-40 IE / kg hver 2.-3. dag. I noen tilfeller, spesielt hos unge pasienter, kan det være nødvendig å redusere intervallet mellom injeksjoner eller øke dosen.
Hvis det ikke er effekt av en adekvat dose, eller hvis det er umulig å oppnå ønsket plasmakonsentrasjon av koagulasjonsfaktor VIII med adekvat administrering, er det nødvendig å gjennomføre en Bethesda-test for tilstedeværelse av hemmende antistoffer mot koagulasjonsfaktor VIII. Hos pasienter med høy level inhibitorer, kan behandling med faktor VIII være ineffektiv, og andre terapeutiske tiltak kan være nødvendig.
Bivirkning. Allergiske reaksjoner (urticaria, hudutslett, frysninger, følelse av trykk i bryst, kortpustethet, redusert blodtrykk, sjelden - anafylaktisk sjokk), svie på injeksjonsstedet, hypertermi, "hetetokter", hodepine, døsighet, apati, kvalme, oppkast, angst. Utviklingen av hemmende antistoffer mot von Willebrand-faktor - ved von Willebrands sykdom, ved hemofili A - mot blodkoagulasjonsfaktor VIII (vanligvis IgG), noe som fører til en utilstrekkelig klinisk respons på stoffet; hemmende antistoffer kan forårsake nedbør og bidra til utvikling av anafylaktiske reaksjoner.
Hos pasienter som får von Willebrand faktorpreparater som inneholder koagulasjonsfaktor VIII, øker en forlenget økning i plasmanivåer av faktor VIII: C risikoen for trombose (kontroll av risikopasienter er nødvendig).
Pasienter med hemofili A kan utvikle hemmende antistoffer, mens det er en utilstrekkelig klinisk respons på administrering av legemidlet.
Interaksjon. Ikke bland med andre legemidler eller administrer samtidig med samme infusjonssett.
Spesielle instruksjoner. Med introduksjonen av stoffet er det nødvendig å nøye overvåke pasientens tilstand. Tidlige tegn overfølsomhetsreaksjoner er urticaria, generalisert utslett, tetthet i brystet, dyspné, hypotensjon og anafylaksi. Hvis disse symptomene oppstår, bør administreringen av legemidlet stoppes umiddelbart. Ved utvikling av anafylaktiske reaksjoner bør pasienter undersøkes for tilstedeværelse av hemmende antistoffer.
Ved bruk av legemidler som stammer fra humant blod eller plasma, kan muligheten for overføring av smittestoffer ikke helt utelukkes, derfor anbefales forebyggende vaksinasjon mot hepatitt A og B.
Langtidsbehandling av pasienter med von Willebrands sykdom med et medikament som inneholder von Willebrand faktor og koagulasjonsfaktor VIII kan forårsake en overdreven økning i koagulasjonsfaktor VIII:C, noe som øker risikoen for trombose (kontroll av konsentrasjonen av koagulasjonsfaktor VIII:C) er nødvendig).
Risikoen for å utvikle hemmende antistoffer ved hemofili A når et maksimum i løpet av de første 20 dagene etter avtalen, sjeldnere etter de første 100 dagene av legemidlet. Muligheten for å bruke stoffet i nærvær av hemmende antistoffer mot koagulasjonsfaktor VIII er ikke fastslått.
For å administrere legemidlet skal kun settet for oppløsning og intravenøs administrering som følger med settet brukes. Andre enheter er i stand til å adsorbere koagulasjonsfaktorer på deres indre overflate fører til en reduksjon i effektiviteten av behandlingen.
Faktor VIII kunne ikke isoleres i sin rene form i lang tid på grunn av dens lave konsentrasjon (10 µg/l) og mottakelighet for proteolyse. Kartlegging av faktor VIII-genet på X-kromosomet, kloning og bestemmelse av cDNA-nukleotidsekvensen gjorde det imidlertid mulig å etablere strukturen til dette proteinet og forbedre både prenatal diagnose av hemofili A og påvisning av bærere. f.VIII er et glykoprotein med høy molekylvekt, det er tilstede i blodet som en inaktiv kofaktor. indre mekanisme koagulasjon (fig. 60.5 og fig. 60.6). Den syntetiseres av hepatocytter og sirkulerer i kombinasjon med von Willebrand faktor F. VIII er følsom for proteolyse, noe som resulterer i flere lavmolekylære former fra molekyler. masser på 200 og 80 kDa. De dannes som et resultat av proteolyse av Arg-1313-Ala og Arg-1648-Glu-bindinger. F.V og F.VIII er delt inn i en rekke domener (fig. 4.2). Aminosyresekvenser er identiske i tre A-domener (ca. 350 aminosyrerester) og to C-domener (ca. 150 aminosyrerester). De store områdene som forbinder de N-terminale restene av de tunge kjedene til de C-terminale restene av de lette kjedene er rike på karbohydratkomponenter og mangler aminosyrehomologi.
Faktor VIII-mangel oppstår med en hastighet på 1 av 10 000 nyfødte gutter. Den tilsvarende sykdommen (hemofili A) viser seg ved blødninger i muskler, annet bløtvev og støttende ledd.
Selv om faktor VIII-nivåer må være minst 25 % for normal hemostase, oppstår vanligvis symptomer når nivåene faller til 5 % eller mindre. Alvorlighetsgraden av sykdommen er direkte relatert til nivået av faktoren.