Бензодиазепинови лекарства. Ефект, цел на приложение. Лекарството "Диазепам"

Злоупотребата, която възниква при редовна употреба на лекарства от групата на бензодиазепините, води до наркотична зависимост. Тези психоактивни вещества имат сходна структурна химическа структура.

Всяко лекарство от този клас лекарства в различни степениХарактерни са следните ефекти:

• седативно (успокояващо, успокояващо);
• хипнотичен;
• анксиолитик (премахване на тревожност);
• мускулен релаксант (премахване на прекомерното мускулно напрежение, както на набраздените, така и на гладките мускули);
• антиконвулсивен.

При консумацията им възниква особено психическо състояние, подобно на алкохолно или опиянение.. Това е причината, поради която човек, който приема ненужно бензодиазепини, се опитва да постигне тези усещания отново и отново. Ако лекарствата не се приемат по лекарско предписание и безконтролно, тогава при превишаване на определен терапевтичен интервал от време възниква психическо и физическо желание за лекарството.

Забележка: възникваща зависимост (липса на очаквания ефект от обичайните дози) води до прием на повишено количество бензодиазепини.

Обща информация за бензодиазепините

Класификацията на лекарствата в тази серия е доста обширна, но нашата задача е малко по-различна - да разгледаме развитието на болезнената злоупотреба с тези лекарства. Нека само да отбележим това Има три вида бензодиазепини: къси, средни и дълго действащ.

Историята на първия бензодиазепин - Хлордиазепоксид (Librium)започва през 1955 г. въз основа на експерименталната работа на L. Sternbach. 4 години по-късно е синтезиран следващото лекарство – Диазепам. Благодарение на положителния си ефект, нова група вещества се използва активно в много области на медицината. Но до 80-те години на 20-ти век лекарите са сериозно изправени пред масовото развитие на злоупотребата с бензодиазепини. Стана ясно, че лекарствата изискват специално наблюдение при изписване. Въпреки продължаващата работа за намиране на нови видове наркотици в тази група, които няма да предизвикат пристрастяване, проблемът остава на същото ниво.

Списък на бензодиазепините и стандартна дозировкаса дадени в таблицата:

Наркотичният ефект на бензодиазепините се основава на промяна в качеството гама-аминомаслена киселина(GABA), засилвайки ефекта му върху невроните, което води до анти-тревожни и успокояващи ефекти.

Когато се използват бензодиазепини, характеристики на ефектите

Лекарствата се предписват за лечение на психични разстройства в контекста на хроничен алкохолизъм, за профилактика и смекчаване, в лечебната практика. Тези лекарства са особено ефективни за премахване на тревожност и нарушения на съня.

Трябва да се помни, че по време на бременност, кърмене и в напреднала възраст бензодиазепините дават нежелани ефекти много по-често, отколкото при други категории хора.

Парадоксални реакции и странични ефекти

В някои случаи по време на приема, вместо очаквания резултат може да се получи следното:

• повишена честота и засилване на конвулсивни прояви;
• атаки на агресия, злоба, импулсивност;
• суицидни форми на поведение, тежки;
• сексуална дисфункция;
• , мислене;
• говорни дефекти;
• патологични промени в червата, загуба на апетит, токсично увреждане на черния дроб.

Развитие на зависимост поради злоупотреба с бензодиазепини

Постоянната, неконтролирана злоупотреба с наркотици води до постепенно развитие на пристрастяване. Ефектът от терапията намалява. Това принуждава пациентите да увеличат дозата и честотата на лекарствата. Продължителната употреба на бензодиазепини създава умствено желание и физическа зависимост.

Забележка: За да избегнете психични усложнения, трябва периодично да спирате приема на лекарства, да ги заменяте с други или да не приемате нищо.

Пациентите трябва да знаят, че тази група вещества може само да премахне проявите на заболявания, но не и да ги излекува. За да се отървете от болестта, трябва да премахнете причината за нея. Ето защо е много важно да се проведе основното „етиотропно“ лечение, докато бензодиазепините са в сила.

Терапевтичният период на приложение не трябва да надвишава 2-3 месеца. Ако през това време не е възможно да се премахнат причините, които са причинили основните прояви на заболяването, тогава след спиране на лекарствата пациентите ще развият синдром на отнемане (връщане на страхове, тревожност и др.) И вероятно в по-силна форма - синдром на отскок.

При нелекувани случаи пациентите бързо се връщат към основното лекарство. Проявите на пристрастяване постепенно нарастват.

В някои случаи с помощта на бензодиазепините хората, приемащи наркотици, се опитват да избягат от тяхното влияние и да смекчат абстиненцията. Най-често това завършва с формирането на нов тип полинаркотична зависимост и след известно време - развитието на тежка бензодиазепинова зависимост.

Как се проявява злоупотребата с бензодиазепини?

Ефектите на лекарствата от тази серия се характеризират с:

• усещане за пълно спокойствие, сънливост, липса на координация и забавяне на движенията;
• появата на чувство на релаксация в тялото;
• подобрено настроение (но са възможни промени в настроението);
• периодично развитие на двигателна и нецеленасочена активност;
• затруднено възприемане външни стимули, бавно превключване на вниманието;
• намаляване на общата скорост на умствените реакции.

Забележка: проявата на интоксикация с бензодиазепини по повечето симптоми наподобява тази на барбитурати и алкохол.

При преглед на пациент лекарят обръща внимание на:

Явленията постепенно се увеличават, пациентът заспива след няколко часа.След събуждането остава силна слабост и емоционална „тъпота“. Постепенно проявите изчезват.

Постоянната употреба на лекарства формира пристрастяване към лекарството, толерантността нараства (ниска чувствителност към обичайните дози). Липсата на обичайните усещания принуждава пациентите постоянно да увеличават дозата. Психичните промени са на първо място при интоксикация и проблемите с липсата на координация намаляват. Дозите за хора, зависими от бензодиазепини, могат да бъдат многократно по-високи от единичните и дневните дози.

Синдром на отнемане, отнемане на бензодиазепини

По време на абстиненция се увеличават болезнените усещания, изискващи друга доза. Тоест, синдромът на отнемане става все по-очевиден. Пациентът все повече започва да търси причини и възможности да приема лекарства.

Наркоманът има:

• тежка бледност, летаргия, депресия;
• раздразнителност с капризност и сълзливост, дори при мъжете;
• сърдечната честота се увеличава рязко, кръвното налягане намалява, пациентът се изпотява обилно;
• пръсти
• зениците се разширяват рязко;
• изразено;
• нарушения на съня с кошмари, често прекъсвани сънища;

В по-тежки случаи могат да се появят гърчове с халюцинаторни преживявания и поведение. Някои пациенти развиват деперсонализация.

Забележка:отнемането може да продължи около 2-3 седмици или повече, в зависимост от индивидуални характеристики.

С течение на времето ходът на злоупотребата с бензодиазепини се усложнява от психопатология и личностни разстройства. Пациентите изпитват силна болка, интелектуалните способности са нарушени, емоционалната окраска се изчерпва, лицето става маскообразно. Егоцентризмът и моралните изкривявания на човека прогресират (целият свят му е длъжен). Чертите на характера включват грубост и грубост, безразличие към другите и жестокост. Психическият стрес е труден. Способност за физически труднамалена.

Предозиране поради злоупотреба с бензодиазепини

Предозиране на бензодиазепини възниква в редки случаи. Токсичният ефект на тези лекарства е по-чест, когато се използват в комбинация с алкохол, опиати и трициклични антидепресанти.

Предозирането се проявява:

• изразен, преминаващ в ступор и кома;
• дисфункция на очните ябълки с нистагъм (движение, подобно на махало);
• проблеми с речта;
• нарушения на сфинктера;
• спиране на дишането и сърдечната дейност.

Лечение на злоупотреба с бензодиазепини

Лечението на бензодиазепиновата зависимост има редица характеристики. Ако състоянието на пациента позволява, то може да се извърши амбулаторно. Тежките случаи, особено комбинираната зависимост, изискват болнични условия.

Въпросът за прекратяване на лечението се разглежда индивидуално.За правилния подход трябва да се вземат предвид много фактори. Оптималното решение би било незабавното, пълно спиране на употребата на лекарството. Въпреки че някои нарколози също използват поетапно намаляване на дозата. Практиката показва, че рязкото „прекъсване” на приема дава по-ефективни резултати, дори и при високи дози бензодиазепини.

Повечето пациенти развиват много тежка депресия, страх от смъртта, загуба на тегло и астения по време на абстиненция.

В този случай опитен нарколог избира необходимия. През последните години лекарството Trittico се доказа много добре.. С негова помощ симптомите на абстиненция се смекчават и преминават почти безболезнено. Обикновено няколко месеца са достатъчни, за да се премахнат всички негативни прояви на абстиненция. Trittico действа много меко и не съдържа строги противопоказания.

След като спрете антидепресантите, ще трябва дълго времепремахване на последствията от астения. Те са най-подходящи за тази цел. Те трябва да бъдат избрани в зависимост от доминиращите остатъчни явления. Понякога се изискват ноотропи със стимулиращ ефект, понякога, напротив, с успокояващ ефект. Приемането на тази група лекарства може да отнеме доста дълго време, тъй като след пристрастяване към бензодиазепини остава значително увреждане на мнестичните функции на пациента.

Важно е да се подпомага дейността на сърцето (най-оптимално) и черния дроб.Дългосрочната употреба на бензодиазепини значително натоварва чернодробните клетки. Следователно, използването на хепатопротектори за кратко време елиминира токсичния ефект. От съвременните лекарства за предпазване и детоксикация на черния дроб специално внимание може да се обърне на Gepadif, както в инжекционна, така и в капсулна форма.

Психотерапията играе важна роля. Техниките на внушение и убеждаване, които са основната форма на въздействие на този метод на лечение, се използват както индивидуално, така и в групови варианти.

Хипнотерапията помага за засилване на мотивационните цели въз основа на въздържанието от бензодиазепини.

След завършено лечение при психиатри и нарколози, щафетата на психотерапията поемат психолозите. Продължителността на ремисията зависи от способността им да стабилизират умствените процеси при възстановяващ се пациент.

Лотин Александър, медицински колумнист

Бензодиазепините са група лекарства, които имат сънотворно, седативно действие и облекчават гърчове. Лекарството се използва при хора с нарушения на съня, тревожност и безпокойство. Много лекарства от тази група са транквиланти, хипнотици, но се включват в общата група на депресантите на централната нервна система.

При правилна употреба продуктите не предизвикват странични ефекти. Лекарствата от групата на бензодиазепините често се използват в неврологията. Важно е да се знае механизмът на действие на бензодиазепините и появата на зависимост от хапчета.

Кога се използват бензодиазепините?

Групата лекарства е синтезирана през 1957 г. Както показват много изследвания, лекарствата имат положителен ефект върху организма при различни заболявания, но продължителна употребаефективността намалява и се появяват редица странични ефекти.

Също така, изследванията показват, че възниква пристрастяване към бензодиазепините, след пълното отказване от хапчетата се появява синдром на отнемане. Днес в Европа се произвеждат и използват 29 лекарства, включени в тази група.

Бензодиазепините са психоактивни елементи, които засягат нервната система; след употреба тревожността се облекчава и нервната система се отпуска, пациентите бързо искат да спят.

В медицинската практика се използват бензодиазепини, чието действие е насочено към следните състояния:

1. епилепсия
2. Безсъние и други нарушения на съня.
3. Безпокойство и страхове.
4. Мускулни спазми.

Механизмът на действие на бензодиазепините е такъв, че те често се използват за лечение на наркомани, които са използвали:

Бензодиазепините също се използват за намаляване на паниката. Струва си да се отбележи, че лекарствата от тази група се използват за наркотична зависимост, въпреки че самите те имат наркотичен ефект. Зависимите хора употребяват наркотиците не за лечение, а за да получат еуфория и настроение от приема им.

Именно тази група лекарства се превърна в заместител на барбитуратите. Вярно е, че след 80-те години на миналия век беше установено, че лекарствата имат много странични ефекти, включително увреждане на мозъка и пристрастяване. Следователно оттогава всички лекарства се продават само по рецепта, в ограничени количества.

Списък на лекарствата

Има няколко лекарства, които често се използват от наркомани.

Списък на бензодиазепиновите лекарства:

1. Нордиазепам.
2. Диазепам.
3. Феназепам.
4. Либрий.
5. Ксанакс.
6. Серакс.

Лекарите често предписват хапчета, включени в описаната група, за лечение на нервната система, но след терапията някои пациенти използват лекарствата не по предназначение, а за да се напият. По правило наркоманите фалшифицират рецепти.

Механизъм на действие на бензодиазепина

Бензодиазепините са в състояние да взаимодействат с GABA рецепторите, повишавайки афинитета на гама-аминомаслената киселина към тези рецептори, като по този начин намаляват невронната възбудимост и функцията на централната нервна система.

След приемането му се появява не само терапевтичен ефект, но и други действия.

Ефектът от употребата на бензодиазепини е следният:

• Чувството на тревожност е намалено.
• Появява се пълно спокойствие.
• Настъпва мир.
• Болката и чувствителността към нея изчезват.
• Вниманието се влошава.
• Пълен релакс, удовлетворение.
• Спокойствие.

В зависимост от приетата доза, ефектът може да бъде различен:

1. Успокоително.
2. Облекчаване на безпокойството.
3. Релаксиращо.
4. хипнотичен.

За постигане на желания ефект наркозависимите използват доза 2-3 пъти по-висока от необходимата за постигане на терапевтичен ефект. Това може да причини не само определен резултат, но и отравяне с бензодиазепини и предозиране.

Като правило, когато използвате няколко таблетки наведнъж, човек просто заспива и след събуждане се появява много. дискомфорти последствия. Активните вещества се задържат в кръвта за различни периоди от време, в зависимост от индивидуалните характеристики на организма. Полуживотът от кръвта изисква 1-100 часа. Веществата остават в урината за 1-7 дни.

злоупотреба с наркотици

Лекарствата се предлагат под формата на таблетки за перорално приложение, като ефектът може да се засили с прах.

Лекарите в болнична обстановка могат да поставят инжекции. Когато активните вещества повлияят на нервната система, се появява желаният ефект, който много напомня на алкохолна интоксикация, но няма миризма.

Симптоми на пристрастяване

Бензодиазепините бързо причиняват пристрастяване и ако пациентът злоупотребява с такива хапчета, симптомите ще бъдат както следва:

1. Смущения в речта, става трудно за разбиране.
2. Изгубен в пространството и времето.
3. замаяност
4. Сънливост.
5. Провали в концентрацията.
6. Намален апетит.
7. гадене
8. Зрителни увреждания.
9. В редки случаи гърчове.
10. Рейв.
11. Кошмари по време на сън.

Ако бензодиазепините се използват често, човек изпада в депресия, либидото на пациентите се влошава и мъжете губят ерекцията си. След спиране на лекарствата главата може да започне да ви боли и настроението ви ще бъде потиснато. Инжекционните бензодиазепини могат да понижат кръвното налягане и да увредят дишането.

Отравяне и предозиране

Много странични ефекти са причинени от факта, че лекарствата имат релаксиращ и седативен ефект. Наркоманите имат силна загуба на концентрация, което може да причини тежки наранявания. Състоянието ще се влоши поради замайване и сънливост. Ако шофирате кола в това състояние, рискът от злополука с катастрофални последици се увеличава.

Дългосрочната употреба на бензодиазепини значително влошава и силно засяга сексуалната активност, зрението и увеличава риска от стомашно-чревни заболявания. Имаше случаи на развитие, постоянно безсъние, треперене на крайниците и кожни обриви. Бензодиазепините също могат да доведат до загуба на тегло и хронична хипотония.

Ако една жена злоупотребява с хапчета, нейните хормонални нива се нарушават. Колкото по-дълго се използват бензодиазепинови лекарства, толкова по-голяма е вероятността от самоубийство и сериозни психични разстройства.

Понякога при предозиране може да има необичайни странични ефекти, които не трябва да се появяват след тези лекарства:

• Силна, необоснована агресия.
• Крампи.
• Импулсивност.

Описаните симптоми по-често се появяват при хора, които вече са психично болни или имат разстройства на личността.

Ако настъпи свръхдоза, почти никой не умира от бензодиазепини. Това се случва в 3% от случаите, ако отравянето е много тежко. Кога допълнителен приемалкохол или наркотици, вероятността от смърт се увеличава значително.

В случай на отравяне и предозиране, хората изпитват следните симптоми:

1. Зениците се разширяват силно.
2. Пулсът е слабо осезаем или, напротив, много чести.
3. Развива се брадикардия.
4. Появява се пот.
5. Кожата става лепкава.
6. Дишането отслабва и става повърхностно.
7. Лицето е в объркано състояние.
8. Понякога настъпва кома.

Лечение на зависимост от бензодиазепин

Дори при използване на малки дози за осигуряване на терапевтичен ефект,. Както учените са доказали, зависимостта от бензодиазепините може да бъде физическа и психическа. Тази зависимост е с ниска степен на тежест и може да бъде излекувана.

Ако приемате лекарства в малка доза в продължение на 4-6 месеца, след това може да се появи зависимост, дори когато използвате слаб бензодиазепин.

Ако пациентите не използват хапчета за получаване на наркотична интоксикация, тогава пристрастяването може да не се развие. При консумация на големи дози, особено ако са опитни наркомани, пристрастяването настъпва в рамките на няколко месеца. Около 50% от наркозависимите, които са показани за лечение с бензодиазепини, са зависими от лекарството.

За лечение и остро отравяне, лекарите използват флумазенил, който служи като антидот. Това лекарство може да инхибира ефекта на бензодиазепините и да елиминира усложненията. На наркоманите е забранено да използват такива лекарства, тъй като те могат да причинят още по-силни странични ефекти.

За лечение трябва да изоставите лекарствата, включени в описаната група, но в някои случаи възниква синдром на отнемане, който се характеризира със следните симптоми:

• Смущения в съня и апетита.
• Хиперхидроза.
• замаяност
• Коремен дискомфорт, коремна болка.
• Състояние на паника, тревожност
• Главоболие.
• Крампи.

Описаните симптоми и самият синдром на отнемане продължават до 2 дни, при някои пациенти може да продължи до седмица. Ако лекарствата са били използвани много дълго време, тогава повече от 7 дни. Основната терапия се счита за постепенно спиране на лекарствата, така че да не се появят странични ефекти, и освен това трябва да преминете курс на психотерапия. За мононаркомания, когато се използват само бензодиазепини, лекарите използват амбулаторни методилечение.

Ако човек незабавно използва силни лекарства, пациентът се хоспитализира в специални клиники, където курсът на лечение е 3-6 месеца.

Заключение

Бензодиазепиновите сънотворни трябва да се използват само под наблюдението на лекар, в точната посочена дозировка. Важно е да се разбере, че наркотиците развиват пристрастяване и ако се използват за лечение на наркотична зависимост, тогава е по-добре да контролирате човека и да предотвратите злоупотребата с таблетки, за да избегнете сериозни последствия.

Видео: Бензодиазепин

Анксиолитици (от лат. тревожност- безпокойство, страх + гръц. литикос- способни да разтварят, отслабват) или транквиланти (от лат. спокойствие- за успокояване), или атарактика (от гръцки. атараксия- спокойствие) - психотропни лекарства, които намаляват тежестта или потискат тревожността, страха, безпокойството, емоционалния стрес.

Появата на първите транквиланти датира от 50-те години на 20 век. Преди това алкохолът, опиумът, бромидите (от началото на 19 век), барбитуратите (от началото на 20 век) и други лекарства са били използвани за коригиране на тревожни състояния.

През 1952 г., по време на търсенето на централни мускулни релаксанти, е синтезиран мепробамат (Meprotan). През 60-те години редица клинични проучвания разкриват анксиолитични свойства (при приемане във високи дози - 100-400 mg / ден) на хидроксизин (Atarax), един от първите антихистамини, антагонист на H1-хистаминовия рецептор, използван в дерматологията от 1955 г. Първото поколение анксиолитици включва още триметозин (триоксазин, изтеглен през 1996 г.), централния антихолинергичен бенактизин (амизил), атипичния анксиолитик мебикар и бензоклидин (оксилидин).

Лекарствата от групата на анксиолитиците са широко използвани в медицинската практика от 60-те години на 20 век, когато се появяват първите транквиланти - бензодиазепинови производни: хлордиазепоксид (Librium, 1960) и диазепам (Valium, 1962).

Исторически могат да се разграничат 3 поколения анксиолитици:

Анксиолитици от първо поколение (мепробамат, хидроксизин, бенактизин и др.);

Второ поколение анксиолитици (бензодиазепинови лекарства);

Трето поколение анксиолитици (буспирон и др.).

Има няколко класификации на лекарствата, принадлежащи към групата на анксиолитиците: според химичната структура, механизъм на действие, фармакокинетични и фармакодинамични характеристики и др.

Според класификацията на М.Д. Анксиолитиците на Машковски са представени от няколко класа химични съединения:

Бензодиазепинови производни (бензодиазепини);

Карбаминови естери на заместен пропандиол (мепробамат);

Дифенилметанови производни (бенактизин, хидроксизин);

Транквиланти от различни химични групи (бензоклидин, буспирон, мебикар и др.).

Според класификацията на D.A. Харкевич, според механизма на действие, анксиолитиците могат да бъдат разделени на следните групи:

Бензодиазепинови рецепторни агонисти (диазепам, феназепам и др.);

Агонисти на серотонин рецептор (буспирон);

вещества различни видоведействия (бенактизин и др.).

Механизмите на действие на анксиолитиците все още не са напълно изяснени. Ефектът на анксиолитиците се проявява чрез намаляване на възбудимостта на подкоровите области на мозъка (лимбична система, таламус, хипоталамус), отговорни за изпълнението емоционални реакции, инхибиране на взаимодействието на тези структури с кората на главния мозък, както и инхибиране на полисинаптичните спинални рефлекси.

В неврохимичен аспект различните анксиолитици се различават по характеристиките си на действие. Ефектът върху норадренергичните, допаминергичните и серотонинергичните системи е изразен в относително слаба степен (с изключение на буспирон). Ефектите на бензодиазепините се медиират от техните ефекти върху GABAergic системата на мозъка.

Понастоящем бензодиазепиновите производни продължават да заемат водеща позиция по отношение на широчината на употреба сред лекарствата от анксиолитичната група. Повечето анксиолитици с бензодиазепинова структура са производни на 1,4-бензодиазепин. Основната химична структура на бензодиазепините се състои от бензенов пръстен, свързан със седемчленен хетероцикличен пръстен, съдържащ два азотни атома (диазепин) в позиции 1 и 4. Всички бензодиазепинови производни, използвани клинично, също имат втори бензенов пръстен, свързан към въглерода в позиция 5 За проявяване на активност Наличието на халогенна или нитро група в позиция 7 е от съществено значение. Някои съединения от бензодиазепиновата група съдържат 1,5-бензодиазепин (клобазам) или 2,3-бензодиазепин (тофизопам) остатък в молекулата.

Поради лесната заменимост на радикалите на различни позиции в молекулата на бензодиазепина са синтезирани и изследвани повече от 3 хиляди съединения, няколко десетки от които са регистрирани в различни страникато лекарства.

Въз основа на заместителите на диазепиновия пръстен, бензодиазепините могат да бъдат класифицирани, както следва:

2-кето-бензодиазепините съдържат кето група при въглеродния атом в позиция 2 (диазепам, дикалиев клоразепат, флуразепам* и др.);

3-хидрокси-бензодиазепините съдържат хидрокси група при въглеродния атом в позиция 3 (оксазепам*, лоразепам, темазепам*);

Триазолобензодиазепините съдържат триазолов пръстен, свързан с диазепинов пръстен чрез азотен атом в позиция 1 и въглероден атом в позиция 2 (алпразолам, триазолам*, естазолам*).

Възможно е в структурата на бензодиазепина да има други допълнителни заместители, например имидазогрупа (мидазолам*) и др.

Електрофизиологични изследвания, проведени през 60-70-те години. XX век показаха, че бензодиазепините усилват GABAergic трансмисията в централната нервна система. Механизмът на действие на бензодиазепините става ясен, след като през 1977 г. с помощта на радиолигандния метод в мозъка на хора и животни са открити специфични места за свързване на бензодиазепините, т.нар. бензодиазепинови рецептори (BD рецептори). В по-нататъшни експерименти инвитроИ in vivoУстановена е корелация между способността на различни бензодиазепини да се свързват с тези места и тяхната фармакологична активност. Използвайки авторадиография и електронна микроскопия, беше показано, че BD рецепторите са локализирани главно в синапсите на централната нервна система, главно върху постсинаптичните мембрани. Хетерогенността на BD рецепторите, които са представени в мозъка на бозайниците според понедва подтипа - DB 1 и DB 2.

След откриването на специфични места за свързване на бензодиазепините започва търсенето на ендогенни съединения, които взаимодействат с BD рецепторите, т.нар. ендогенни лиганди. Голям брой съединения се считат за ендогенни лиганди на BD рецептори: пептиди, пурини, никотинамид, хипоксантин, бета-карболини, диазепам свързващ инхибитор (DBI) и т.н., но естеството на ендогенния лиганд на BD рецепторите не е напълно изяснено изяснен.

Понастоящем се смята, че бензодиазепините взаимодействат със специфични бензодиазепинови рецептори (те са агонисти на тези рецептори), които са част от постсинаптичния GABA A рецепторен комплекс в лимбичната система на мозъка, таламуса, хипоталамуса, възходящата активираща ретикуларна формация на мозъчния ствол и интерневроните на страничните рога гръбначен мозък. Бензодиазепините повишават чувствителността на GABA рецепторите към медиатора (GABA), което води до увеличаване на честотата на отваряне на канали в цитоплазмената мембрана на невроните за входящи потоци от хлорни йони. В резултат на това се засилва инхибиторният ефект на GABA и се инхибира интерневронното предаване в съответните части на централната нервна система.

Ефектът върху предаването на GABA е основният механизъм на действие на бензодиазепиновите анксиолитици. Други невротрансмитерни системи на мозъка също могат да играят определена роля в реализирането на ефектите на бензодиазепиновите анксиолитици.

Бензодиазепините имат широк обхват фармакологично действие, включително анксиолитик, седатив, хипнотик, мускулен релаксант, антиконвулсант, амнестик и др.

Ефектите на бензодиазепините се дължат на влиянието им върху различни отделиЦНС: амигдален комплекс на лимбичната система (анксиолитик), ретикуларна формация на мозъчния ствол и неспецифични ядра на таламуса, хипоталамус (седативно и хипнотично), хипокампус (антиконвулсант).

Основният ефект, характерен за всички лекарства, обединени в групата на анксиолитиците, и определящ употребата на тези лекарства при всички видове тревожни разстройства, е анксиолитичен (анти-тревожен). Анксиолитичният ефект се проявява чрез намаляване на тревожността, страха (антифобичен ефект) и емоционалното напрежение.

Седативният (успокояващ) ефект се проявява чрез намаляване на психомоторната възбудимост, активност през деня, намалена концентрация, намалена скорост на реакция и др.

Хипнотичният ефект се изразява в улесняване настъпването на съня и увеличаване на неговата продължителност. Инхибиторният ефект на транквилизаторите върху централната нервна система допринася за взаимното засилване на ефектите на сънотворни, анестетици и аналгетици.

Мускулната релаксираща активност (отпускане на скелетните мускули) се дължи главно на инхибиране на полисинаптичните спинални рефлекси. Бензодиазепините могат също така да имат директен депресивен ефект върху моторните нерви и мускулната функция. Мускулният релаксиращ ефект на транквилизаторите е често положителен факторза облекчаване на напрежението, възбудата, вкл. моторни, но също така може да ограничи употребата на лекарства при пациенти, чиято работа изисква бързи умствени и физически реакции. Трябва да се има предвид, че мускулният релаксиращ ефект може да се прояви чрез чувство на летаргия, слабост и др.

Антиконвулсивният ефект се проявява в потискане на разпространението на епилептогенна активност, която се проявява в епилептогенни огнища в кората, таламуса и лимбичните структури. Антиконвулсивният ефект се свързва не само с ефекта върху GABA A рецепторния комплекс, но и поради ефекта върху волтаж-зависимите натриеви канали.

Амнестичният ефект (способността да предизвиква амнезия) се проявява главно когато парентерално приложение(диазепам, мидазолам* и др.). Механизмът на този ефект все още не е ясен.

В спектъра на действие на някои транквиланти понякога се идентифицират допълнителни ефекти, вкл. вегетативно стабилизиране. Вегетостабилизиращият ефект е свързан с нормализиране на функционалната активност на вегетативната нервна система. Клинично този ефект може да се изрази чрез намаляване на автономните прояви на тревожност (нестабилност на кръвното налягане, тахикардия, изпотяване, стомашно-чревна дисфункция и др.). Изразен вегетотропен ефект имат тофизопам, диазепам, гидазепам и др.

Бензодиазепиновите производни могат да проявят всички характеристики, характерни за тази група фармакологични свойстваВъпреки това, тежестта и съотношението на ефектите на различните бензодиазепини могат да бъдат различни, което определя характеристиките на клиничната употреба на отделните лекарства.

Въз основа на характеристиките на тяхното клинично действие бензодиазепиновите анксиолитици могат да бъдат разделени на 3 групи:

1). Бензодиазепини с преобладаващ анксиолитичен ефект.

2). Бензодиазепини с преобладаващ хипнотичен ефект.

3). Бензодиазепини с преобладаващ антиконвулсивен ефект.

Феназепамът има изразен анксиолитичен ефект (превъзхожда анксиолитичното действие на много бензодиазепини, включително диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Хлордиазепоксид, бромазепам, гидазепам, клобазам, оксазепам и др. Имат умерен анксиолитичен ефект.

Седативно-хипнотичният ефект е особено изразен при нитразепам *, флунитразепам *, флуразепам *, темазепам *, триазолам *, мидазолам *, естазолам * и др., И те се използват главно като хипнотици (виж).

Антиконвулсивните свойства са характерни за клоназепам, диазепам, а също и (в по-малка степен) нитразепам * и др.

Мускулно релаксиращо действие е характерно за диазепам, хлордиазепоксид, лоразепам, тетразепам и др.

Някои анксиолитици се характеризират с изразен анксиолитичен ефект със сравнително слаб мускулен релаксант и хипнотик (тофизопам, медазепам и др.), Поради което са по-удобни за употреба през деня (така наречените дневни транквиланти).

Бензодиазепиновите производни се различават по своята фармакокинетика, което също се взема предвид при предписването на тези лекарства. Въз основа на продължителността на действие (като се вземе предвид ефектът на активните метаболити), бензодиазепините могат да бъдат класифицирани, както следва:

Дългодействащи (T 1/2 - 24-48 часа): диазепам, хлордиазепоксид и др.;

Средна продължителност на действие (T 1/2 - 6-24 часа): алпразолам, оксазепам, лоразепам и др.;

Краткодействащи (T 1/2 - по-малко от 6 часа): мидазолам* и др.

Всички бензодиазепини са липофилни съединения. Липофилността на различните вещества от тази група варира повече от 50 пъти, като най-липофилни от бензодиазепините са диазепам и мидазолам*.

Когато се приемат перорално, бензодиазепините се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт, главно от дванадесетопръстника (абсорбцията зависи от няколко фактора, включително липофилност). Диазепам и триазолам* се абсорбират най-бързо, оксазепам и лоразепам се абсорбират най-бързо. Антиацидите могат да намалят скоростта (но не и степента на абсорбция) на някои бензодиазепини, вкл. диазепам и хлордиазепоксид. След интрамускулна инжекцияБензодиазепините се абсорбират по-бавно, отколкото когато се приемат през устата (изключение правят лоразепам и мидазолам*, които се абсорбират бързо при интрамускулно приложение).

Времето за достигане на максимална концентрация в кръвната плазма след еднократна доза за различните лекарства варира от 30 минути до няколко часа. Стационарни кръвни концентрации по време на курс на бензодиазепини обикновено се постигат в рамките на няколко дни след началото на терапията (за бензодиазепини с кратък и междинен полуживот) или в рамките на 5 дни до 2 седмици (за лекарства с дълъг полуживот ). Бензодиазепините и техните метаболити се характеризират с висока степен на свързване с кръвните протеини, варираща от 70% (алпразолам) до 98% (диазепам).

Високата липофилност определя проникването на тези лекарства през BBB и други биологични бариери, както и значителна скорост на преразпределение от централната нервна система към тъканите ( мастна тъкан, мускули). Обемът на разпределение на бензодиазепините е доста висок.

Първичният метаболизъм на бензодиазепините се осъществява в черния дроб. Изключение правят дикалиевият клоразепат и флуразепам*, които бързо се метаболизират в стомашно-чревния тракт и не достигат до системен кръвен потокв клинично значими количества. Ефектът се осъществява от техните активни метаболити, които впоследствие претърпяват биотрансформация в черния дроб. Повечето бензодиазепини претърпяват микрозомално окисление в черния дроб, главно чрез N-деметилиране или хидроксилиране до активни или неактивни метаболити. След това метаболитите претърпяват конюгация или допълнителна биотрансформация.

По време на метаболизма много бензодиазепини произвеждат идентични активни метаболити, някои от които се използват като независими лекарства (оксазепам и др.). Продължителността на терапевтичния ефект на бензодиазепините, които имат активни метаболити, се определя не от T 1/2 на първоначалното вещество, а от T 1/2 на активните метаболити. Например полуживотът на десметилдиазепам (нордиазепам), който е активен метаболит на хлордиазепоксид, диазепам и дикалиев клоразепат, според някои данни е повече от 30-100 часа, според други - 40-200 часа, което значително надвишава полуживота на оригиналните вещества.

Някои бензодиазепини не образуват активни метаболити - лоразепам, оксазепам, темазепам* и др., а претърпяват само процес на конюгация под действието на глюкуронилтрансфераза с образуване на глюкурониди.

Бензодиазепините (и техните метаболити) се екскретират главно през бъбреците под формата на конюгати, по-малко от 2% - непроменени и малка част - през червата.

Някои фармакокинетични параметри на бензодиазепините зависят от възрастта. По този начин при пациенти в старческа възраст обемът на разпределение може да се увеличи. В допълнение, полуживотът може да бъде удължен при пациенти в старческа възраст и деца.

Времето на начало и продължителността на ефектите на бензодиазепиновите анксиолитици не винаги са свързани с техния полуживот, но когато се приемат в курс, тези параметри са значително свързани. При приемане на многократни дози бензодиазепини с дълъг полуживот настъпва натрупване на самото лекарство и/или неговите активни метаболити. Това е свързано с последействието на лекарства (диазепам и др.). Натрупването на бензодиазепини с кратък до среден полуживот обикновено е минимално и те бързо се изчистват от тялото след приключване на терапията.

Обхватът на клиничните приложения на анксиолитиците е свързан главно с техните анти-тревожни ефекти. Бензодиазепините се използват за всички видове тревожни разстройства (те могат да бъдат показани за лечение на състояния на тревожност или за краткотрайно облекчаване на симптомите на тревожност).

В психиатрични и неврологична практикаАнксиолитиците се използват при лечение на неврози, психопатии, неврозоподобни и психопатоподобни състояния, придружени от тревожност, страх, повишена раздразнителност и емоционален стрес. За облекчаване на тревожно-фобични разстройства (пристъпи на паника и др.) Ефективни са лекарства с най-изразен анксиолитичен и антифобичен ефект - алпразолам, лоразепам, феназепам. Някои бензодиазепинови анксиолитици се използват за облекчаване на тревожния синдром при ендогенни психични заболявания, вкл. при шизофрения (като помощкато част от комплексна терапия) - диазепам, феназепам и др.

При остри състояния, например, за облекчаване на тежка психомоторна възбуда е ефективно парентералното приложение на бензодиазепини (диазепам, феназепам и др.).

В случай на остра алкохолна абстиненция се използват анксиолитици (диазепам, оксазепам, феназепам, хлордиазепоксид и др.) Като част от комплексната терапия за облекчаване на симптоми като възбуда, нервно напрежение, безпокойство, безпокойство, тремор, както и за намаляване на вероятността от развитие или признаци, вкл. халюцинации, остър делириум.

При нарушения на съня се използват бензодиазепини, които наред с анксиолитичното имат и изразен хипнотичен ефект (нитразепам*, флунитразепам*, триазолам*, темазепам* и др.). Те облекчават емоционалния стрес, намаляват тревожността, безпокойството и насърчават съня. Използването на бензодиазепини като диазепам или феназепам при нарушения на съня е препоръчително в случаите, когато безсънието е съчетано с дневна тревожност и е желателно анксиолитичният ефект да продължи през целия ден.

Бензодиазепините с изразен антиконвулсивен ефект могат да бъдат ефективни при лечението на епилепсия, епилептичен статус (клоназепам, диазепам и др.), нитразепам* - в някои форми гърчове, особено при деца (вижте).

Бензодиазепините, подобно на други анксиолитици, са открити широко приложениев много области на медицината: кардиология, анестезиология и хирургия, дерматология и др.

Някои бензодиазепини с изразен миорелаксиращ ефект (диазепам, хлордиазепоксид и др.) са показани при спастични състояния, свързани с увреждане на главния или гръбначния мозък и др.

Бензодиазепините се използват за премедикация ден преди и непосредствено преди хирургични интервенциии ендоскопски процедури за въвеждане в анестезия, за атаралгезия в комбинация с аналгетици (флунитразепам*, мидазолам*, диазепам и др.).

Употребата на някои анксиолитици при здрави хора може да бъде оправдана при състояния на остър реактивен стрес в екстремни ситуации (пожар, индустриална авария, земетресение и др.). Трябва да се има предвид, че тревожността или напрежението, свързани с ежедневния стрес, не са индикация за предписване на анксиолитици, така че те не трябва да се предписват при стресови състояния, по-специално реакции на скръб или соматични заболявания.

Основните противопоказания за употребата на бензодиазепини са индивидуална свръхчувствителност, тежка чернодробна недостатъчност, миастения гравис, глаукома, тежка дихателна недостатъчност, атаксия, склонност към самоубийство, пристрастяване към наркотици или алкохол (с изключение на лечението на остър синдром на отнемане).

Трябва да избягвате приема на бензодиазепини по време на бременност (особено през първия триместър) и по време на кърмене.

Бензодиазепините лесно преминават през плацентата. Има доказателства, че хлордиазепоксид и диазепам повишават риска от рожденни дефектиразвитие, когато се предписва през първия триместър на бременността. Други лекарства от тази група също могат да увеличат този риск, така че предписването на бензодиазепинови лекарства по време на бременност трябва да се подхожда много внимателно и да се използва само ако няма алтернатива, сравнявайки възможен рискза плода и ползи за майката.

Когато се предписват бензодиазепини (клоназепам, диазепам и др.) по време на бременност на жени с епилепсия, трябва да се има предвид, че има съобщения за повишена честота на вродени дефекти при деца, чиито майки са приемали антиконвулсанти по време на бременност, но няма причинно-следствена връзка между тях фактите все още не са установени. От друга страна, при жени, приемащи антиконвулсанти (напр. клоназепам), спирането им преди или по време на бременност е възможно само в случаите, когато епилептичните припадъци са леки и редки при липса на лечение и ако вероятността от епилептично състояние и симптоми на абстиненция е оценени като ниски.

Употребата на бензодиазепинови производни през третия триместър на бременността (особено в последните седмици) може да доведе до натрупване на лекарството в тъканите на плода и в резултат на това до депресия на централната нервна система при новородени. В този случай новородените могат да получат мускулна слабост, хипотермия, респираторна депресия и нарушен сукателен рефлекс.

Продължителна употреба на бензодиазепини по време на бременност, вкл. На късни етапи, може да доведе до формиране на физическа зависимост и развитие на симптоми на абстиненция при новороденото.

Бензодиазепините трябва да се използват с повишено внимание (само при строги показания) по време на трудова дейност, например, парентерално приложение на диазепам за преждевременно ражданеили преждевременно отлепване на плацентата. Диазепам в ниски дози обикновено няма неблагоприятни ефекти върху плода, но високите дози могат да причинят проблеми при новородените. сърдечен ритъм, ниско кръвно налягане, астматични пристъпи, мускулна слабост, хипотермия и други симптоми.

Тъй като бензодиазепините преминават в кърмата в значителни количества, лекарствата от тази група не трябва да се използват от кърмещи майки. При новородени метаболизмът на бензодиазепините се извършва по-бавно, отколкото при възрастни, в резултат на което тези лекарства и техните метаболити могат да се натрупват в тялото и да причинят седация. Това може да доведе до затруднения с храненето и загуба на тегло при новородени.

В терапевтични дози бензодиазепините обикновено не повлияват дихателната функция и не променят кръвното налягане. Въпреки това, при пациенти с обструктивни белодробни заболявания, синдром на сънна апнея и др., състоянието може да се влоши по време на приема на тези лекарства.

Парентерално приложение на бензодиазепини, особено при пациенти в напреднала възраст и старост, може да доведе до проблеми с дишането (апнея) и функцията на сърдечно-съдовата система(хипотония, брадикардия, дори сърдечен арест).

Не се препоръчва употребата на бензодиазепини като самостоятелни средства при лечението на тревожност в комбинация с депресия или тежка депресия, т.к. Възможни са суицидни опити (бензодиазепините могат да засилят депресията). Въпреки това, някои от анксиолитиците от бензодиазепиновата структура (алпразолам, лоразепам, оксазепам) са ефективни при лечение на тревожност, дължаща се на депресивни състоянияот различен произход (обикновено в комбинация с антидепресанти).

Тъй като повечето бензодиазепини претърпяват биотрансформация в черния дроб, ако неговата функция е нарушена, продължителността на терапевтичния ефект на тези лекарства може да се промени и могат да се появят сериозни нежелани реакции. В тази връзка трябва да се подхожда с повишено внимание при предписване на бензодиазепини на пациенти с нарушена чернодробна функция.

Употребата на анксиолитици при деца и юноши под 18 години е оправдана само в изключителни случаи, при ясно обосновани показания, като продължителността на лечението трябва да бъде минимална.

Пациенти в напреднала и сенилна възраст, изтощени пациенти, деца (особено малки) обикновено са по-чувствителни към невротропния ефект на бензодиазепините. По-специално, пациентите на възраст над 65 години трябва да избягват системната употреба на бензодиазепини (особено тези с продължително действие), т.к. Приемът на тези лекарства може да доведе до нежелани последствияпод формата на прекомерна седация, замаяност, нарушения в ориентацията и координацията на движенията. Това може да причини падане на пациентите и свързани с тях фрактури.

Неблагоприятните странични ефекти при прием на бензодиазепини са признаци на депресия на централната нервна система, вкл. сънливост през деня, летаргия, мускулна слабост, притъпяване на емоциите, главоболие, замаяност, атаксия и др. Възможно увреждане на когнитивните функции (например при продължителна употреба на диазепам, феназепам).

Поради намаляване на скоростта на психомоторните реакции и отслабване на концентрацията, анксиолитиците трябва да се предписват амбулаторно с повишено внимание, вкл. пациенти, чиято работа изисква бързи умствени и физически реакции, а също така е свързана с повишена концентрация (шофьори Превозно средствои т.н.).

При приемане на бензодиазепинови анксиолитици са възможни парадоксални реакции (остра възбуда, тревожност, халюцинации, кошмари, пристъпи на ярост, неадекватно поведение), по-често проявени при деца, пациенти в напреднала възраст и психично болни пациенти. Ако се появят парадоксални реакции, лекарството трябва да се преустанови незабавно.

След приемане на някои, предимно дългодействащи лекарства (например диазепам), е възможен синдром на последващ ефект (мускулна слабост, намалена производителност и др.).

Употребата на анксиолитици може да доведе до развитие на пристрастяване (намаляване на ефекта при продължителна употреба), както и до формиране на лекарствена зависимост (физическа и/или психическа) и поява на синдром на отнемане. Рискът от зависимост се увеличава при продължителна употреба (над 6 месеца), особено във високи дози, както и при пациенти с наркотици и алкохолна зависимоств анамнезата.

Ако лекарството се преустанови внезапно поради лекарствена зависимост, може да се появи синдром на отнемане (тремор, конвулсии, повръщане, повишено изпотяване), в тежки случаи - деперсонализация, халюцинации, епилептични припадъци (рязко отнемане при епилепсия).

Трябва да се помни, че лечението с анксиолитици може да се извършва само под лекарско наблюдение. При предписване на бензодиазепини за лечение на тревожни разстройства трябва да се спазва принципът на постепенно увеличаване на дозата - от минимално ефективната до оптималната доза за постигане на терапевтичен ефект (с изключение на остри състояния). Курсът на лечение трябва да бъде възможно най-кратък, след което е необходима повторна оценка на състоянието на пациента, за да се реши дали да продължи терапията. Поради възможността за развитие на пристрастяване и появата на лекарствена зависимост, Консенсусната комисия на СЗО (1996) не препоръчва употребата на бензодиазепинови лекарства непрекъснато повече от 2-3 седмици. Ако е необходимо дългосрочно лечение (няколко месеца), курсът трябва да се проведе по метода на интермитентна терапия, спиране на лечението за няколко дни и след това предписване на същата индивидуално избрана доза. Оттеглянето трябва да стане чрез постепенно намаляване на дозата, за да се намали рискът от синдром на отнемане.

При лечение с анксиолитици е необходимо да се вземе предвид възможното взаимодействие на лекарства от тази група с други лекарства. Анксиолитиците потенцират ефектите на други депресанти на ЦНС ( наркотични аналгетици, анестетици, хипнотици, невролептици с изразен седативен ефект, антихистаминис изразен седативен ефект), мускулни релаксанти и др.

Когато приемате анксиолитици, консумацията на алкохолни напитки е неприемлива, тъй като алкохолът засилва инхибиторния ефект на лекарствата от тази група върху централната нервна система (което може да бъде придружено от тежки странични ефекти, включително загуба на съзнание, респираторна депресия), докато транквилизаторите засилват токсичното действие на алкохола върху централната нервна система. При едновременна употреба с алкохол, в допълнение към засилването на инхибиторния ефект върху централната нервна система, са възможни парадоксални реакции (психомоторна възбуда, агресивно поведение, състояние на патологична интоксикация).

Едновременната употреба на бензодиазепини с други депресанти на централната нервна система, както и с алкохол, може да доведе до предозиране и животозастрашаващи последици (при сериозно предозиране е необходима медицинска намеса).

Симптомите на предозиране на анксиолитици могат да бъдат депресия на централната нервна система с различна тежест (от сънливост до кома), вкл. тежка сънливост, летаргия, слабост, намален мускулен тонус, атаксия, в по-тежки случаи - продължително объркване, потиснати рефлекси, кома; също са възможни хипотония и респираторна депресия. При интоксикация с бензодиазепини трябва да се предизвика повръщане, възможно е да се използва активен въглен, стомашна промивка през сонда (ако пациентът е в безсъзнание), симптоматична терапия, необходим е жизненоважен мониторинг важни функции, интравенозно приложение на течности (за подобряване на диурезата), ако е необходимо, механична вентилация. Хемодиализата при предозиране на бензодиазепини е неефективна.

Специфичен антагонист на бензодиазепиновите рецептори е флумазенил, 1,4-бензодиазепиново производно с висок афинитет към бензодиазепиновите рецептори. Той конкурентно блокира бензодиазепиновите рецептори и елиминира или намалява тежестта на централните ефекти на веществата, които възбуждат тези рецептори, но не пречи на действието на други лекарства с депресивен ефект (барбитурати, опиоиди и др.) Върху централната нервна система. Използването на флумазенил като специфичен антидот при предозиране с бензодиазепини е възможно само в болнични условия. Трябва да се има предвид, че флумазенил се използва като допълнително, а не като единствено лекарство. Когато се прилага интравенозно, флумазенил действа бързо, но не продължава дълго (ефектът на всички бензодиазепини продължава по-дълго), така че симптомите на предозиране могат да се появят отново. Освен това е възможно развитието на епилептични припадъци (особено при пациенти, приемащи бензодиазепини заедно с трициклични антидепресанти, при пациенти с епилепсия).

Въпреки факта, че бензодиазепините заемат водеща позиция по отношение на степента на изучаване и широчината на употреба, в медицинската практика се използват и други анксиолитици.

И до днес бензоклидинът не е загубил значението си. Бензоклидинът намалява активността на кортикалните неврони и инхибира активността на ретикуларната формация на мозъчния ствол, намалява възбудимостта на вазомоторния център и подобрява церебралната циркулация. Използва се при лечение на тревожни разстройства, вкл. тревожно-депресивни състояния (особено леко изразени и свързани с недостатъчност мозъчно кръвообращение). Особено показан за пациенти в напреднала възраст с атеросклероза с церебрални нарушения, артериална хипертония, пароксизмална тахикардия.

Възвръщането на интереса към хидроксизина е свързано с особеностите на неговото фармакологично действие. Хидроксизинът е антагонист на централните м-холино- и Н1-хистаминови рецептори. Изразен седативен и умерен анксиолитичен ефект възниква поради инхибиране на активността на някои субкортикални структури на централната нервна система. Хидроксизинът се характеризира с доста бързо развитие на анксиолитично действие (през първата седмица от лечението) и липса на амнестичен ефект. За разлика от бензодиазепините, при продължителна употреба хидроксизинът не предизвиква пристрастяване или зависимост, не се наблюдават синдроми на отнемане или „откат“. Освен приложението му при лечение на тревожни разстройства, вкл. при психосоматични заболявания, използва се за премедикация, облекчаване на алкохолен абстинентен синдром, както и при сърбящи дерматози.

Бенактизин (производно на дифенилметан) се различава значително от другите анксиолитици, чийто анксиолитичен ефект се дължи на обратимата блокада на централните m-холинергични рецептори. Поради изразения си ефект върху централните холинергични структури, benactizine се класифицира като централен антихолинергик. Ефектът му върху централната нервна система се проявява чрез успокояващ ефект, инхибиране на конвулсивните и токсични ефекти на антихолинестеразни и холиномиметични вещества, повишено действие на барбитурати и други хипнотици, аналгетици и др. В момента, поради наличието на ефективни транквиланти, като както и поради нежелани странични ефекти, свързани с атропиноподобни ефекти (сухота в устата, тахикардия, мидриаза и др.), Бенактизин практически не се използва като анксиолитик.

Дериватът на пропандиол (мепробамат) няма ефект върху бензодиазепиновите и холинергичните рецептори. Неговият анксиолитичен ефект е свързан с депресивен ефект върху различни части на централната нервна система, включително таламуса и лимбична система, мускулният релаксиращ ефект се дължи на инхибиране на предаването на възбуждане в областта на интерневроните на страничните рога на гръбначния мозък, таламуса и хипоталамуса. В допълнение към лечението на тревожни разстройства, мепробамат се използва при менопауза и предменструални синдроми. Той е по-малко ефективен от бензодиазепините и в момента има ограничена употреба.

Представители на трето поколение анксиолитици са буспирон, хидроксиметилетилпиридин сукцинат (Мексидол) и др. Анксиолитичният ефект на Мексидол се свързва с модулиращия му ефект върху мембраните, вкл. GABA A рецепторен комплекс и се проявява чрез подобряване на синаптичната трансмисия.

Механизмът на действие на буспирон не е напълно изяснен. Буспирон е частичен агонист на серотониновите рецептори и има висок афинитет към серотониновите рецептори от подтипа 5-HT1A. Намалява синтеза и освобождаването на серотонин, активността на серотонинергичните неврони, вкл. в дорзалното ядро ​​на рафа. В допълнение, той селективно блокира (антагонизира) пре- и постсинаптичните D2-допаминови рецептори (има умерен афинитет) и повишава скоростта на възбуждане на допаминовите неврони на средния мозък. Някои данни сочат, че буспирон има ефект върху други невротрансмитерни системи. Буспирон е ефективен при лечението на смесени тревожно-депресивни състояния, панически разстройства и др. Анксиолитичният ефект се развива постепенно, проявява се след 7-14 дни и достига максимум след 4 седмици. За разлика от бензодиазепините, буспиронът няма седативен ефект, отрицателен ефект върху психомоторните функции, не предизвиква толерантност, лекарствена зависимост и симптоми на абстиненция и не потенцира ефекта на алкохола.

В допълнение към лекарствата от групата на анксиолитиците, лекарства от други фармакологични групи имат анти-тревожно действие в различна степен: някои бета-блокери (пропранолол, окспренолол, ацебутолол, тимолол и др.), алфа-адренергични агонисти (клонидин) . По този начин пропранололът е ефективен при лечението на състояния на тревожност, свързани с хиперреактивност на симпатиковата нервна система и придружени от значителна тежест на соматичните и автономни симптоми, клонидин има способността да намалява соматовегетативните прояви при синдром на отнеманепристрастяване към опиум.

При лечение на тревожни разстройства, вкл. за обсесивност и панически разстройства са показани някои антидепресанти (вижте). При тежки тревожни разстройства някои лекарства от групата на антипсихотиците имат изразен ефект (вижте).

В момента продължава интензивното търсене на нови лекарства, които имат анксиолитичен ефект и в същото време са по-безопасни и по-ефективни от съществуващите лекарства. Скринингът на бензодиазепиновите производни има за цел да идентифицира по-селективно действащи лекарства с най-изразен анксиолитичен ефект с минимални странични ефекти. Търсенето се извършва и сред вещества, които влияят на серотонинергичната трансмисия, антагонисти на възбуждащи аминокиселини (глутамат, аспартат) и др.

лекарства

лекарства - 914 ; Търговски наименования - 91 ; Активни съставки - 21

Активно вещество	Търговски наименования
Липсва информация

- Класа психоактивни веществас хипнотичен, седативен, анксиолитичен (намаляване на тревожността), мускулен релаксант и антиконвулсивен ефект. Действието на бензодиазепините е свързано с ефекта върху рецепторите на GABA (гама-аминомаслена киселина). Повечето бензодиазепини са транквиланти, някои се използват като хипнотици. В по-голяма или по-малка степен бензодиазепините имат антиконвулсивен ефект, някои от тях се използват изключително за борба с епилепсията. Бензодиазепините са част от широка група антидепресанти на централната нервна система. Те се използват за лечение и облекчаване на симптоми на психична тревожност, безсъние, възбуда, епилептични припадъци, мускулни спазми, както и симптоми на абстиненция от алкохол и наркотици. Известно е, че бензодиазепините са ефективни при лечение на пристъпи на паника, причинени от халюциногенни лекарства. Дългосрочната употреба може да причини пристрастяване и физическа зависимост.

История

Първият бензодиазепин, хлордиазепоксид, е синтезиран през 1955 г. от Leo Sternbach, докато работи в Hoffmann-La Roche за разработване на транквиланти. Фармакологичните свойства на първоначално получените съединения са разочароващи и Sternbach изоставя проекта. Две години по-късно, през април 1957 г., служителят Ърл Ридър, докато почиствал лабораторията, забелязал „красиво кристално“ съединение, което било оставено от затворен проект. Това съединение по-късно е наречено хлордиазепоксид, но не е тествано през 1955 г., тъй като Sternbach се концентрира върху други проекти. Но след това, когато тествано върху животни, това вещество се оказва, че има много силно седативно, антиконвулсивно и мускулно релаксиращо действие. Тези открития доведоха до бързото му въвеждане в клиничната практика по света през 1960 г. под марката Librium. Диазепамът е синтезиран през 1959 г. и пуснат на пазара от Hoffmann-La Roche под марката Valium през 1963 г. Оксазепам, метаболит на диазепам, е синтезиран през 1961 г. от Бел. През 1971 г. лоразепам, производно на оксазепам, е синтезиран за създаване на по-мощен бензодиазепин. През 1976 г. е създаден мидазолам, първият водоразтворим бензодиазепин, използван в практиката. Въвеждането на бензодиазепините доведе до намаляване на предписването на барбитурати и през 70-те години те до голяма степен замениха по-старите лекарства за седативно-хипнотична употреба.

Новата група лекарства първоначално беше посрещната от лекарите с оптимизъм, но постепенно започнаха да възникват проблеми, по-специално през 80-те години на миналия век се появи рискът от пристрастяване. Бензодиазепините имат уникална история, тъй като са били обект на най-големия колективен иск срещу производители на лекарства в Обединеното кралство, включващ 14 000 пациенти и 1800 адвокатски кантори, които твърдят, че производителите са знаели за потенциала за пристрастяване, но умишлено са го скрили. информация от лекари . В същото време 117 лекари Генерална репетицияи 50 здравни власти са получили искове от пациенти за щети за вредни ефектипристрастяване и отказ от наркотици. Това е накарало лекарите да изискват законово съгласие от своите пациенти и да ги предупреждават адекватно за рисковете от пристрастяване и абстиненция, преди да започнат лечение с бензодиазепини. Вината на производителите на лекарства не е доказана.

През 2010 г. по-рано секретни документи от среща на експерти в Съвета за медицински изследвания (MRC, Обединеното кралство) разкриха, че MRC е запознат с 30-годишно проучване, което предполага, че бензодиазепините могат да причинят мозъчно увреждане при някои хора, подобно на това, което се случва при алкохолизъм и други основни клинични изследванияне са извършени по този въпрос. MRC отхвърли предложенията за изследване през 80-те години на миналия век от професор Ладер, както и предложенията от професор Аштън през 1995 г. за изследване на хроничните ефекти на бензодиазепините върху мозъка. MRC отговори, като каза, че винаги е бил отворен за предложения за изследвания в тази област, които отговарят на изискваните стандарти.

Фармакология

Бензодиазепиновите производни се характеризират с анксиолитична активност (тревожност, напрежение) и хипнотичен, а в малки дози успокояващ (седативен) ефект. Премахването на психическия стрес насърчава спокойствието и развитието на съня. Освен това бензодиазепините намаляват тонуса скелетни мускули(ефект, свързан с потискане на полисинаптичните рефлекси на ниво гръбначен мозък) и демонстрират антиконвулсивна активност, потенцират ефекта на вещества, които потискат централната нервна система, включително алкохол и анестетици, и осигуряват амнестичен ефект (причиняват антероградна амнезия) .

Анксиолитичният и хипнотичен ефект на бензодиазепините се дължи на техния инхибиращ ефект върху лимбичната система и активиране на ретикуларната формация на мозъчния ствол. Механизмът на тези ефекти е свързан със стимулиране на бензодиазепиновите GABA A рецептори, на които те са агонисти.

Основният фармакологичен проблем, свързан с употребата на бензодиазепини, е способността им да предизвикват зависимост, която е свързана с висок риск от абстиненция, най-често след продължителен курс на терапия. Дългосрочната употреба на бензодиазепини обикновено се изисква при лечението на паническо и генерализирано разстройство тревожно разстройство, имам хроничен ход. Симптомите на отнемане могат да бъдат значително ограничение на терапията, което води до чувство на дискомфорт и затруднява навременното прекратяване на лечението. Фармакологичната зависимост често се бърка с наркотична зависимост, което значително усложнява клинична употребабензодиазепини.

Фармакологични характеристики на бензодиазепиновите рецепторни лиганди

бензодиазепинови рецептори, свързани с GABA хлоридния канален комплекс (GABA рецептори). GABA агонистите предизвикват отваряне на Cl канала.

бензодиазепиновите рецептори са модулираща единица, която се променя в отговор на GABA. BZ агонистите стимулират субмаксималните отговори към GABA (не могат да увеличат максималните отговори). Или няма пряко действиена канала Cl.

2 вида рецептори: стимулирането на BZ 1-рецепторите предизвиква хипнотичен ефект, докато BZ 2-рецепторите медиират антиконвулсивния ефект

вероятно също периферни BZ рецептори

BZ рецепторите се намират в мозъчната кора, лимбичната система, кората на малкия мозък и гръбначния мозък

усъвършенствано дозиране на бензодиазепини, разположени рецептори, увеличаване на производството на прогресивен спектър на ефект от анксиолитичния и антиконвулсивен ефект на амнезия, седация и в крайна сметка хипноза и анестезия.

флумазенил, когато се прилага в нарастващи дози, постепенно обръща тези ефекти без никаква промяна във фармакокинетиката на лекарството-агонист.

натриевият тиопентал и невростероидите също действат върху GABA-Cl каналния комплекс

анксиолитичен ефект, вероятно медииран от 5-НТ рецептори в лимбичната система

Химични свойства

Терминът бензодиазепин означава химичното наименование на хетероциклично съединение, което се образува чрез комбиниране на бензенови и диазепинови пръстенни системи. Бензодиазепините са група тясно свързани лекарства. Името бензодиазепини отразява общото структурни особености- бензенов пръстен, свързан със седемчленен диазепинов пръстен. Небензодиазепините се свързват със същото GABA рецепторно място като бензодиазепините и имат подобни фармакологични свойства. Въпреки че небензодиазепините не са структурно свързани с бензодиазепините, и двата класа лекарства имат един и същ фармакофор, което обяснява тяхното общо рецепторно свързващо място.

Механизъм на действие

Бензодиазепините, алостерично взаимодействащи с GABA A рецепторите, повишават афинитета на гама-аминомаслената киселина (GABA) към тези рецептори, като по този начин увеличават потока на хлорни йони в невроните и увеличават инхибиторния постсинаптичен потенциал, намалявайки възбудимостта на невроните.

Бензодиазепините и етиловият алкохол засилват активирането на GABA A -ρ рецепторите. При продължителна употреба на големи дози етанол (или барбитурати или бензодиазепини) се наблюдава намаляване на чувствителността на GABA A рецепторите (механизъм за развитие на резистентност и зависимост). При внезапно спиране на приема на етанол, намаляването на GABAergic предаването продължава. GABA е основният инхибиторен невротрансмитер на централната нервна система. Следователно, това състояние се характеризира с тревожност, безсъние, възбуда от делириум и епилептиформни припадъци. Чрез повишаване на чувствителността на GABA A рецепторите към GABA, бензодиазепините възстановяват нормалните процеси на инхибиране в централната нервна система. Детоксикацията с бензодиазепинови лекарства вероятно се основава на този механизъм и възстановява нормалната активност на GABAergic системата.

Гама-аминомаслената киселина (GABA) е основен инхибитор на невротрансмисията в централната нервна система. Тази аминокиселина действа чрез свързване с GABA A рецептори, лиганд-зависими канали, в които мястото на свързване на невротрансмитера и йонният канал образуват един макромолекулен комплекс. Тъй като йонният канал, който е част от GABA A рецептора, селективно пропуска хлоридни аниони в неврона, активирането на GABA A рецептора води до хиперполяризация на неврона и по този начин инхибира активирането на потенциала за действие. Механизмът на действие на бензодиазепините се основава на свързването към специфично място на GABA A рецептора.

Фармакологията на GABA A рецептора е доста сложна. GABA A рецепторът служи като основно място на действие не само за бензодиазепините, но също и за барбитуратите и също така причинява някои от токсичните ефекти на етанола. Фигурата изобразява схематично свързването на лекарства и невротрансмитери към GABA A рецептора. Бензодиазепините и барбитуратите се свързват с различни места на рецептора и засилват инхибиторния ефект на GABA. Те действат чрез алостерична регулация, променяйки конфигурацията на рецептора, така че неговият афинитет към GABA се увеличава. В допълнение, тези лекарства взаимно засилват ефектите си. Етиловият алкохол също действа алостерично, повишавайки рецепторния афинитет към GABA и други лекарства. Той не се свързва със самия рецептор, но променя неговата мембранна среда.

При високи дози барбитуратите и етиловия алкохол, но не и бензодиазепините, могат да отворят канали за хлоридни йони независимо от GABA. Фактът, че бензодиазепините, барбитуратите и етиловият алкохол действат върху един и същи рецептор, обяснява техния фармакологичен синергизъм (оттук и риска от предозиране, когато се използват в комбинация) и кръстосана поносимост. Кръстосаната толерантност се използва при детоксикация на алкохолици с бензодиазепинови лекарства.

GABA A рецепторите, образуващи различни комбинации от подвидове субединици, имат различни свойства, разпространение в мозъка, фармакологични и клинични ефекти. Наскоро беше показано, че GABA A рецепторите се състоят от няколко субединици. Активният GABA A рецептор съдържа две α субединици, две β субединици и γ или δ субединица. Само онези рецептори, които съдържат γ субединицата, взаимодействат с бензодиазепините. Идентифицирани са няколко разновидности на a, b и γ субединици. Разнообразието от GABA A рецептори, което се осигурява от различни комбинации от субединици, се използва за създаване на нови лекарства. Разликата в GABA A рецепторите ни позволява да се надяваме на разработването в бъдеще на нови, по-селективни бензодиазепиноподобни лекарства, които имат по-слабо изразен седативен ефект или е по-малко вероятно да причинят зависимост.

Въпреки че е известно, че основното действие на бензодиазепините и золпидема е свързано с алостеричната регулация на GABA A рецепторите, техният анксиолитичен ефект, когато се използват в терапевтични дози, остава не напълно изяснен.

Не е ясно кои GABAergic синапси, от многото присъстващи в централната нервна система, медиират анксиолитичния ефект и какви са техните нормални физиологични функции. Въз основа на данни от животни се смята, че анксиолитичните свойства на бензодиазепините са свързани с инхибиране на неврони в лимбичната система, включително амигдалата, както и на серотонинергичните (5-HT) и норадренергичните неврони в мозъчния ствол. Антиконвулсивният ефект на бензодиазепините може да бъде свързан с ефекти върху кортикалните неврони.

Бензодиазепините взаимодействат и с периферните бензодиазепинови рецептори, които присъстват главно в периферията на нервната система, невроглията. Тези периферни рецептори не са структурно свързани с GABA рецепторите. Те модулират имунна системаи участват в реакцията на тялото при увреждане. Бензодиазепините също действат като слаби инхибитори на обратното захващане на аденозин. Предполага се, че техните антиконвулсивни, анксиолитични и мускулни релаксиращи ефекти могат да бъдат частично медиирани от този механизъм.

Фармакокинетика

Има 3 групи бензодиазепини в зависимост от техния полуживот. Някои бензодиазепини, като диазепам и хлордиазепоксид, имат дългодействащи активни метаболити, които се метаболизират до дезметилдиазепам. Дезметилдиазепам има полуживот от 36-200 часа, афлуразепам, с неговия основен активен метаболит дезалкилфлуразепам, има полуживот от 40-250 часа. Тези дългодействащи метаболити са частични агонисти

Краткодействащите бензодиазепини имат полуживот от 1-12 часа. Те имат известен остатъчен ефект, ако се приемат преди лягане и възстановяване на безсънието може да настъпи след спиране. Те могат да причинят симптоми на отнемане на следващия ден под формата на повишена тревожност при продължителна употреба. Те включват бротизолам, мидазолам, триазолам.

• Бензодиазепините със средна продължителност на действие имат полуживот от 12-40 часа. Те могат да имат някакъв остатъчен ефект сутрин, ако се използват като помощно средство за сън. Повтарянето на безсънието обаче е по-вероятно да настъпи, когато се прекратят бензодиазепините със средносрочно действие, отколкото бензодиазепините с продължително действие. Примери: алпразолам, естазолам, флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
• Дългодействащи бензодиазепини с полуживот 40-250 часа. Те имат риск от натрупване при възрастни хора и при тези с тежко чернодробно увреждане, но причиняват по-слабо изразени рикошет ефекти и симптоми на отнемане. Примери: диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Методи за прилагане на лекарства

Перорално приложение

Повечето бензодиазепини се абсорбират добре, когато се приемат на празен стомах. За много лекарства пиковите плазмени нива се постигат в рамките на 1 до 3 часа след дозиране, въпреки че този времеви диапазон може да варира значително между бензодиазепините. Антиацидите значително пречат на абсорбцията на бензодиазепините, така че приемът на бензодиазепини трябва да предхожда приема на антиациди. Скоростта на настъпване на ефекта може да бъде важен факторпри избора на бензодиазепин. Например, бързото развитие на ефекта е важно в случаите, когато е необходимо да се постигне седация или когато е трудно да заспите. Бавнодействащите лекарства се предписват в случаите, когато има проблеми със съня посред нощ. Пиковата концентрация на бързодействащите лекарства е по-висока и по-кратка в сравнение с пиковата концентрация на бавнодействащите лекарства, която е по-ниска и по-продължителна. Психотропните ефекти на бързодействащи лекарства, като диазепам или клоразепат, се усещат ясно от пациента, тъй като концентрацията им се променя бързо и пиковата концентрация е доста висока. По този начин пациентите могат да изпитат както положителни, така и отрицателни ефекти. Някои пациенти очакват лекарството да действа възможно най-бързо, възприемайки го като терапевтично. Други пациенти могат да почувстват дисфория и да се оплакват от летаргия и липса на координация. Често такива пациенти реагират по-добре на бавнодействащи лекарства. Поради това е важно внимателно да се разпитат пациентите за появата на такива реакции. Пациентите, склонни към злоупотреба с лекарства, могат да се възползват от пиковите бензодиазепинови ефекти. Ето защо при пациенти с анамнеза за лекарствена зависимост е по-добре да се предпише лекарство с бавно действие (например оксазепам) или изобщо да не се предписват бензодиазепини. Бензодиазепините се различават значително по скоростта на настъпване на терапевтичния ефект, което предоставя широки възможности за избор на лекарства. Диазепам се абсорбира бързо и обикновено достига максимална концентрация в рамките на 1:00 след перорално приложение.

Сублингвална употреба

Някои бензодиазепини (генерични форми на лоразепам, алпразолам и триазолам) се предлагат както в сублингвални, така и в орални форми. Оказва се, че скоростта на постигане на максимална концентрация при сублингвално и перорално приложение е незначителна. Въпреки това, получената употреба може да бъде по-удобна, ако пациентът не може да преглъща таблетки или приема лекарството на пълен стомах, което забавя абсорбцията. Освен това, докато чакате бързо облекчениесимптоми, плацебо ефектът се засилва. При сублингвално приложение таблетката трябва да се постави под езика и да се остави да се разтвори. Сухотата в устата може да затрудни разтварянето на таблетката. В зависимост от комбинацията от вещества, генеричните форми може да не се абсорбират сублингвално.

М въведение

Абсорбцията на бензодиазепините след инжектиране варира в зависимост от лекарството и мястото на инжектиране. В мускулите с добро кръвоснабдяване усвояването става по-бързо. По-специално, смята се, че лоразепам, мидазолам и вероятно диазепам се абсорбират добре в делтоидния мускул, което прави това място предпочитано за интрамускулно приложение от мускулите на вастус латералис или глутеус максимус. Хлордиазепоксидът се абсорбира слабо, когато се прилага, независимо от мястото на инжектиране.

Показания за употреба на бензодиазепини, золпидем, залеплон и буспирон

Клиничните показания за предписване на бензодиазепини са разнообразни. Например флуразепам, темазепам и триазолам се използват за лечение на безсъние, диазепам се използва за лечение на тревожност, мускулна релаксация и като премедикация преди операция. Въпреки това, всички лекарства от тази група имат общи фармакологични свойства. Разликите в показанията отразяват предимно различни степени на доказателства от проучвания и маркетингови съображения, а не терапевтична целесъобразност. С други думи, диазепам е ефективен при безсъние, а флуразепам може да се препоръча като анксиолитик. В повечето случаи изборът на лекарства се прави въз основа на разликите във фармакокинетиката и ефикасността (както беше посочено по-горе). Особено важно е да се вземе предвид ефективността при лечението на пристъпи на паника, за които мощните бензодиазепини (напр. алпразолам и клоназепам) имат очевидно предимство. Високата ефективност и дългият полуживот на клоназепам обясняват ефективността на лекарството при лечението на някои видове епилепсия. Небензодиазепиновото лекарство буспирон може да се използва за лечение на GAD, но е подходящо за лечение на паническо разстройство. Основните му недостатъци са бавното развитие на ефекта и липсата на ефективност.

Безпокойство

Бензодиазепините могат да се използват за симптоматично лечениекраткотрайна тревожност, страх и емоционален стрес, свързани със соматични заболявания (например след инфаркт на миокарда) и хирургична интервенция(например преди и след операция). В този случай се използва същата дозировка, както при други видове ситуационна тревожност, а именно: по-малко от 30 mg диазепам на ден (или еквивалентна доза от друго лекарство). Пациенти в напреднала възраст или пациенти с нарушена чернодробна функция е по-добре да приемат лоразепам или оксазепам, тъй като тези лекарства не се натрупват в тялото. На такива пациенти трябва да се предписват по-ниски дози.

Генерализирано тревожно разстройство

Генерализирано тревожно разстройство (GAD) се характеризира с прекомерно дългосрочно безпокойство (6 месеца или повече), което е придружено от специфични симптомибезпокойство, като мускулно напрежение, хиперактивност на автономната нервна система или повишени нива на будност. Все още не е известно дали GAD е независима нозологична единица или характеризира състоянието на разнородна група пациенти. Тази диагноза обаче ни позволява да идентифицираме група пациенти, които се нуждаят от същото лечение. Доказателствата от фамилната анамнеза, хода на заболяването и дори отговора на лечението предполагат, че GAD е по-вероятно да бъде свързано с голямо депресивно разстройство, отколкото с други тревожни разстройства.

При диагностицирането на GAD трябва да се има предвид, че симптомите на тревожност често могат да бъдат причинени от други психични и физически заболявания или лекарства (вторична тревожност). Симптомите на тревожност често съпътстват депресия, психоза, обсесивно-компулсивно разстройство и други психични заболявания. Тревожността може също да бъде проява на медицински заболявания като астма, обструктивна белодробна болест и хипертиреоидизъм или да се появи при предозиране на лекарства (аминофилин, хормони на щитовидната жлеза, кофеин, диуретици и потискащи апетита). Вторичната тревожност може също да бъде симптом на отказ от алкохол или други депресанти на ЦНС. При вторична тревожност трябва да се започне лечение на основното състояние, въпреки че краткосрочната или курсовата терапия с бензодиазепини също може да бъде полезна в много случаи. Въпреки това, в редица клинични ситуации (например при определени респираторни заболявания) бензодиазепините могат да причинят вреда. При изследване на GAD беше показано, че в остър стадийзаболявания, има значителен плацебо ефект, което усложнява разработването на нови лекарства. Антидепресантите, когато се използват достатъчно дълго и в адекватни дози, са поне толкова ефективни, колкото бензодиазепините. Например, венлафаксин е изследван в рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, за да бъде ефективен при лечението на GAD. Бензодиазепините надеждно подобряват симптомите на тревожност, но за постигане на дългосрочни стабилни резултати те трябва да се комбинират с психотерапия (напр. когнитивна или поведенческа). Дългодействащите бензодиазепини с ниска активност обикновено са по-ефективни и по-безопасни. Мощни, краткодействащи лекарства като алпразолам носят висок риск от рецидиви на зависимост и тревожност между дозите. В повечето случаи, за да се постигне терапевтичен ефект, е достатъчно да се приемат 15-30 mg диазепам на ден или еквивалентна доза от друго лекарство, въпреки че понякога са необходими дози, еквивалентни на 40-50 mg диазепам. При някои пациенти стабилно подобрение настъпва след 2-6 седмици терапия, но в повечето случаи спирането на терапията води до рецидиви на тревожност. По правило дългосрочната терапия (6 месеца или повече) е ефективна и безопасна при повечето пациенти, въпреки че дозата на лекарството трябва постепенно да се намалява, като се наблюдава развитието на възможни рецидиви. При спиране на терапията е важно да се разграничи рецидивът на основното заболяване от симптомите на отнемане.

депресия

Бензодиазепините обикновено са неефективни при лечението голяма депресия, дори ако безпокойството е основният симптом. Когато алпразолам беше въведен за първи път в медицинската практика, се смяташе, че има антидепресивно действие. По-нататъшни изследвания и клиничен опит обаче не потвърдиха това предположение. Въпреки това, тъй като депресията може да се развие от симптоми на тревожност в млада зряла възраст или тревожността може да причини развитието депресивен епизод, транквилантите могат да играят роля в предотвратяването и лечението на депресия (или облекчаване на стреса, който може да влоши или ускори развитието на депресия). При депресивен синдром транквилантите се предписват в най-добрия случай като допълнителна терапия. Например, доказано е, че когато клоназепам и флуоксетин се използват заедно, ефективността на флуоксетин се повишава.

Тревожна депресия

Ако, с депресия, изразена тревожни симптоми, тогава докато антидепресантите започнат да действат, можете допълнително да предписвате бензодиазепини (за 1-4 седмици). Трябва да се отбележи, че бензодиазепините не могат да заменят ефективната антидепресантна терапия и пациентите трябва да бъдат подготвени за краткосрочна употреба на бензодиазепини. Депресията, коморбидна с тревожно разстройство, като паническо разстройство или социална фобия, реагира по-слабо на лечение. В този случай е за предпочитане да се използват лекарства от няколко класа.

Депресия с безсъние

Пациентите, страдащи от депресивно разстройство, често имат проблеми със съня. Въпреки това, много антидепресанти с най-благоприятен профил на страничните симптоми (напр. SSRI, венлафаксин, дезипрамин, нортриптилин и бупропион) не предизвикват седация и понякога сами по себе си могат да причинят безсъние (напр. SSRIs, бупропион или транилципромин). За лечение на безсъние, дължащо се на депресия, лекарят може да използва две възможности: а) силно седативен антидепресант като нефазодон или миртазапин (приемани в пълна доза през нощта) или трициклични антидепресанти като доксепин или амитриптилин, които имат антихолинергични и вероятно сърдечносъдови странични ефекти ; б) в допълнение към антидепресантите, временно предписвайте седативно-хипнотични през нощта. Най-често използваните лекарства са золпидем, залеплон, бензодиазепини и тразодон (50 mg през нощта; вижте глава 3). Продължителността на тяхната употреба обикновено е ограничена от времето, когато се развива терапевтичният ефект на антидепресантите (например 1-3 седмици). | Повече ▼ продължителна употребахапчета за сън или добавяне на тразодон се препоръчва, ако оригиналният антидепресант (напр. флуоксетин) осигурява добър терапевтичен ефект, но страничен симптомпричинява безсъние.

Безсъние

Бензодиазепините могат да се използват за краткосрочно лечение на безсъние. Не се препоръчва използването им за повече от 2-4 седмици, поради риск от пристрастяване. За предпочитане е бензодиазепините да се използват периодично и в минималната ефективна доза. Те подобряват съня, като намаляват времето, което прекарвате в леглото преди лягане, удължават времето за сън и като цяло намаляват будността. Те обаче влошават качеството на съня, като увеличават количеството лек сън и намаляват количеството дълбок сън. Други недостатъци на хапчетата за сън, включително бензодиазепините, включват възможно развитиепоносимост към техните ефекти, възстановяване на безсънието, намаляване на цикъла бавен съни развитието на синдром на отнемане, който се характеризира с повторно безсъние и продължителен период на безпокойство и възбуда. За лечение на безсъние се препоръчват бързодействащи бензодиазепини с кратък полуживот, като триазолам, темазепам. Дългодействащите бензодиазепини като нитразепам и диазепам имат остатъчни ефекти, които могат да продължат до следващия ден и обикновено не се препоръчват при безсъние.

Остава неизвестно дали новите небензодиазепинови хипнотици (Z-лекарства) ще бъдат по-добри от краткодействащите бензодиазепини. Ефективността на тези две групи лекарства е еднаква. Според Агенцията за изследване и качество на здравеопазването на САЩ, косвено сравнение предполага, че бензодиазепиновите странични ефекти могат да се появят приблизително два пъти по-често от небензодиазепиновите странични ефекти. Това може да направи небензодиазепините предпочитани за дългосрочно лечениебезсъние. NICE UK обаче не намери убедителни доказателства в полза на Z-лекарствата. Прегледът на NICE отбелязва, че краткодействащите Z-лекарства са неправилно сравнени в клинични изпитванияс дългодействащи бензодиазепини. Няма проучвания, сравняващи краткодействащи Z-лекарства със съответната доза краткодействащи бензодиазепини. Въз основа на това NICE препоръча хапчетата за сън да бъдат избрани въз основа на цената и предпочитанията на пациента. Има мнение, че продължителното използване на хипнотици и честото им предписване се представят като ненужен риск, особено за възрастните хора, и са вредни за здравето на населението като цяло.

Абстиненция от алкохол

Поради тяхната ефективност и безопасност, бензодиазепините се считат за лекарства на избор при лечение на алкохолна абстиненция. Ефектът се основава на конкурентно блокиране на бензодиазепиновите рецептори.

Употреба при мания и психотични разстройства

Мания и други психози с психомоторна възбуда

Няколко малки отворени проучвания съобщават за ефективността на клоназепам при лечението на мания, самостоятелно или в комбинация с литий. Понастоящем обаче няма убедителни доказателства, че клоназепам има специфичен антиманиен ефект. Клоназепам и други бензодиазепини обикновено се използват само като допълнителен седативен, симптоматичен агент при лечението на мания.

Много пациенти с мания и други психози ще се нуждаят от седация, особено по време на начална фазазаболявания. Бензодиазепините са безопасни и надеждни успокоителни с относително малко странични ефекти. Бензодиазепините не трябва да взаимодействат с първичната терапия, която в зависимост от диагнозата се състои от стабилизатори на настроението или антипсихотици. Въпреки че антипсихотиците често се използват за контролиране на разрушителното поведение и психомоторната възбуда, страничните ефекти на типичните антипсихотици (напр. акатизия) могат да увеличат възбудата. Атипичните антипсихотици, като оланзапин и рисперидон, са доста ефективни и по-безопасни при лечението на маниакални състояния. При тежки манийни симптоми се препоръчват бензодиазепини (напр. клоназепам или лоразепам) в комбинация с атипични или типични антипсихотици до постигане на седация. След това бензодиазепините се спират постепенно в продължение на 2-3 седмици, така че рискът от развитие на зависимост е нисък.

Приложение

Начало на терапията

Преди започване на терапията пациентът трябва да бъде предупреден, че бензодиазепините могат да причинят седация. Докато пациентът не се убеди, че дозата, която приема, е безопасна; Не трябва да шофирате кола или да работите със сложно оборудване. Пациентът трябва да бъде информиран, че бензодиазепините трябва да се приемат на празен стомах и да не използват антиациди едновременно, тъй като храната и антиацидите могат да нарушат абсорбцията. Поведение, ръководене лабораторни изследванияне е необходимо преди започване на терапията. Относително противопоказание за приемане на бензодиазепини е анамнеза за злоупотреба с алкохол или други наркотици. При такива пациенти бензодиазепините се предписват само ако има абсолютни медицински показания и други лекарства са неефективни. Когато се предписват бензодиазепини, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Алтернативните лекарства за детоксикация на алкохолици с GAD включват буспирон или антидепресанти. Лечението на тревожни разстройства при активни алкохолици не трябва да предшества детоксикацията.

Краткосрочното лечение на ситуационна тревожност обикновено изисква не повече от 30 mg диазепам на ден или еквивалентно количество друго лекарство. Понякога се използват по-високи дози за GAD. За да се постигне хипнотичен ефект, здрав човек се нуждае средно от 30 mg флуразепам или 30 mg темазепам, или 5 mg диазепам, или 15 mg квазепам, или 1 mg лоразепам, или 0,25 mg мидазолам. На възрастните хора обикновено се предписват лекарства с по-кратък период на действие и в по-малки дози. При започване на анксиолитична терапия бензодиазепините трябва да се предписват в по-ниски дози (напр. диазепам 2-5 mg три пъти дневно). Това ви позволява да оцените чувствителността на пациента към лекарството и да избегнете прекомерна седация. След това дозите постепенно се увеличават до постигане на терапевтичен ефект. Когато се използват лекарства с дълъг полуживот (например диазепам, хлордиазепоксид или клоразепат), дозите трябва да се увеличават по-бавно, тъй като стабилни плазмени концентрации на тези лекарства се установяват само след няколко дни. Дозите на лекарства с кратко действие (напр. лоразепам или оксазепам) могат да бъдат увеличени по-бързо (напр. след 2 дни).

В бъдеще е необходимо да се оцени не само ефективността на лекарството, но и страничните ефекти. Пациентите, които се оплакват от прекомерна седация, могат да получат подобрение с временно намаляване на дозата. С течение на времето повечето пациенти развиват адаптация към седативния ефект. Поради факта, че седативният ефект се развива с повече висока концентрацияна лекарството в кръвната плазма, отколкото анксиолитичния ефект, състоянието на пациентите може да се подобри, ако лекарството се приема по-често и в по-малки дози. Увеличаването на честотата на дозиране също помага за облекчаване на рецидивите на тревожност, които могат да възникнат между дозите, когато се използват краткодействащи лекарства като алпразолам. Причината за непоносимост или загуба на ефективност на бензодиазепиновите лекарства може да се дължи на фармакокинетични фактори, като седация или рецидив между дозите. В този случай се препоръчва преминаване към лекарство с други фармакокинетични параметри (например заместване на алпразолам с клоназепам). Алтернативен подход е лекарство от различен химичен клас (например буспирон или антидепресанти за GAD или антидепресанти за паническо разстройство).

Злоупотреба

Противно на общоприетото схващане, изглежда, че когато бензодиазепините се използват според предписанието, случаите на злоупотреба са доста редки (т.е. пациентите рядко увеличават дозата си без одобрението на лекар и приемат лекарствата за немедицински цели). Повечето пациенти, които злоупотребяват с бензодиазепини, злоупотребяват и с други лекарства. Пациенти, които злоупотребяват с депресанти на ЦНС, могат да приемат дози, еквивалентни на стотици mg диазепам дневно. При предозиране е необходима детоксикация стационарни условия. За детоксикация се използват или фенобарбитал, или бензодиазепини с дълъг полуживот, като диазепам.

Използвайте в напреднала възраст

Бавният метаболизъм на лекарствата в черния дроб и повишената фармакодинамична чувствителност налагат необходимостта от внимателно предписване на бензодиазепини при пациенти в напреднала възраст. Като цяло краткодействащите бензодиазепини са най-безопасни, особено тези, които се метаболизират чрез глюкурониране (лоразепам, темазепам и оксазепам). В проучване на пациенти над 65-годишна възраст е установено, че бензодиазепините с полуживот над 24 часа (за разлика от лекарствата с кратък полуживот) увеличават риска от фрактури на бедрената кост със 70% в сравнение с пациентите без прием на психотропни лекарства. Възможността за натрупване на бензодиазепини с дълъг полуживот трябва да се вземе предвид при диференциалната диагноза на делириума или бързото нарастване на мнестично-интелектуалните разстройства в напреднала възраст. Употреба по време на бременност.

Ранните съобщения, свързващи употребата на диазепам с развитието на цепнатина на устната и цепнатина на небцето при новородени, не са потвърдени. От друга страна, няма проучвания, доказващи пълната безопасност на бензодиазепините по време на бременност. Напоследък случаи на ограничаване на растежа на плода с интра- и извънматочна бременност, дисморфизъм и дисфункция на централната нервна система, но тези данни се поставят под съмнение от предубедения подбор на пациенти и недостатъчно изследванеефекти на други психотропни лекарства. Въпреки че не е доказано, че бензодиазепините са тератогенни, разумно е да се избягва употребата им, особено в ранна бременност. Изключение правят случаите, когато има абсолютни показаниякъм употребата на бензодиазепини.