Отравяне с лекарства с генна мутация на кистозна фиброза. Кистозна фиброза (Кистозна фиброза). Заразна ли е кистозната фиброза?

Синтез на протеини. Подробности, показващи протеинов синтез с помощта на информационна РНК, създадена по време на ДНК транскрипция.

Кистозната фиброза е наследствено заболяване, при което е нарушено функционирането на протеина CFTR, който е отговорен за транспорта на хлорни йони в клетките. Заболяването се причинява от мутация в ген, разположен на хромозома 7. Известни са около 1000 различни мутации на този ген, които водят до различни промени в CFTR протеина: пълното му отсъствие, намаляване на количеството, промени в структурата и функцията и съответно причиняват различен ход на заболяването. Ще ви разкажем повече за видовете мутации при CF и техните прояви в тази статия.

Синтез на протеини в клетката

Протеинът е органична молекула, състояща се от дълга верига от аминокиселинни остатъци, която се нагъва по специфичен начин. Нарушаването на последователността на аминокиселинните остатъци във веригата води до неправилно нагъване на протеина и нарушаване на неговата функция.

Многоетапен протеинов синтез в клетката труден процес, в които основна роля играе ДНК молекулата. Част от ДНК, съдържаща информация за структурата на един протеин, се нарича ген. Една ДНК молекула съдържа няколкостотин гена.

Информацията за последователността на аминокиселинните остатъци в протеиновата верига се записва в ДНК под формата на специфично съвпадащи нуклеотиди. Всяка протеинова аминокиселина съответства на участък от ДНК верига, състояща се от три съседни нуклеотида. В ДНК има 4 вида нуклеотиди: пурин - аденин (А), гунин (G) и пиримидин - цитозин (С) и тимин (Т).

Тъй като ДНК се намира в клетъчното ядро ​​и протеиновият синтез се извършва в цитоплазмата, има посредник, който прехвърля информация от ДНК към рибозомите. Такъв посредник е i-RNA (информационна РНК):

Могат да се разграничат основните етапи на протеиновия синтез:

  1. Първият етап, синтезът на информационна РНК (иРНК), се случва в ядрото, по време на който информацията, съдържаща се в ДНК гена, се транскрибира в иРНК. Този процес се нарича транскрипция (от латински „препис“ - пренаписване).
  2. На втория етап аминокиселините се комбинират с tRNA (трансферна РНК) молекули, които се състоят от три нуклеотида.
  3. Третият етап е процесът на директен синтез на полипептидни връзки, наречен транслация. Етапът настъпва в рибозомите.
  4. На четвъртия етап настъпва образуването на вторична (спирална) и третична (глобуларна) структура на протеина, т.е. образуването на крайната структура на протеина.
  5. PC протеинът е прикрепен към вериги от захари, които са важни за правилното функциониране. Протеинът се транспортира до мястото, където изпълнява функцията си.

Тези етапи са показани схематично на фигурата.

По-долу е рибозома (зелена), пълзяща по РНК (синя) и верига от аминокиселини (жълта), която постепенно се появява.

Синтез на протеини. Компютърно изображение на протеин, синтезиран от рибозома. Рибозомите са протеинови частици, които се намират в клетъчната цитоплазма. Всяка рибозома има голяма и малка субединица. Месинджър рибонуклеинова киселина (иРНК, лилаво) преминава между двете субединици и осигурява инструкциите за сглобяването на протеинова (полипептидна) верига (жълта) от аминокиселини. ИРНК произхожда от ядрото на клетката и е копие на информацията, кодирана в ДНК (дезоксирибонуклеинова киселина). Процесът на протеинов синтез от иРНК в рибозомите е известен като транслация. Различни последователности на иРНК произвеждат различни протеини.

И така, в ДНК, в нуклеотидната последователност, е кодирана информация за структурата на бъдещия протеин. Следователно всяка промяна (мутация) в ген (част от ДНК) води до промени в синтезирания протеин.

Какви класове мутация има?

Мутациите при CF се разделят на 6 класа.

Мутации, които нарушават синтеза на иРНК. В резултат на това се появява дефектна, къса иРНК и протеинът CFTR не се синтезира или се синтезира къс, непълен протеин, който не функционира.

Образуването на вторичната и третичната структура на синтезирания протеин се нарушава и такъв протеин не достига до клетъчната мембрана, където трябва да бъде, а се разпада по пътя към нея, в цитоплазмата. Най-често срещаната мутация при кистозна фиброза, F508del, принадлежи към този клас.

В резултат на мутации от клас III, функционирането на регулаторните домени на CFTR е нарушено (вижте повече подробности). Нормално количество нефункционален CFTR протеин се произвежда върху клетъчната мембрана.

Мутации от IV клас - транспортът на хлориди през йонния канал намалява поради твърде бързото му затваряне. Каналите обаче работят частично, т.е. остатъчната функция на протеина се запазва. Мутациите от IV и следващите класове се класифицират като „по-леки“.

Мутациите от клас V водят до намаляване на количеството нормална иРНК и нормален протеинпоради нарушаване на процеса на узряване на иРНК.

VI клас. . Някои мутации могат да нарушат регулаторния ефект, който CFTR има върху други йонни канали в клетката (например натриевия канал).

Фигурата показва 6-те класа мутации при CF

Мутациите в гена за кистозна фиброза варират по честота (най-честата мутация е F508del) и разпространение в различните популации. Например W1282X е по-често срещан при ашкеназките евреи, 2143delT в Германия, Y122X в Исландия, T338I в Сардиния и 2183AA>G и R1162X в Североизточна Италия. Като цяло само малък брой мутации се срещат по-често от 0,1% от случаите по света.

В Русия най-често се срещат следните мутации на CF:

Процентен състав на мутациите в руската популация [Петрова Н.В.]

Мутация Относителна честота на поява
F508del 55,9%
CFTRdele2,3(21kb) 6,9%
2143delT 2,0%
W1282X 1,8%
3849+10kbC>T 1,8%
2184 инча A 1,7%
N1303K G542X 1,5%
91677delTA 1,4%
R334W 0,8%
L138ins 3821delT 394delTT 0,5%
S1196X 0,4%
3944delTG 0,3%
604insA 621+1G>T 2789+5G>A 2183AA>G 0,2%
R347P
R1162X
1898-1G>A
W1282R
3667insTCAA
D572N
K598ins
3120+1G>A
G480C
R668C на ex4-10		 0,06%
не е идентифициран 21,2%

Разделяне на често срещаните мутации в класове

Нарушение на протеиновия синтез

Прекъсване на обработката или транспорта

Дисрегулация

Намалена проводимост

Намалени нива на нормални протеинови или РНК молекули

Промени в регулаторните свойства на други йонни канали
G542X F508del G551D R334W 3849+10kbCAT G551D
W1282X N1303K G1244E R347P A455E
R553X I507del S1255P R117H IVS8(5T)
621+1КАТ S549I D1270N L206W 1811+1.6kbAAG
2143delT S549R ,D836Y 2789+5GRA
1677delTA R1066C P205S 3272+26GRA
711+1GRT M1137V
1609delCA I1139V
R1162X M1140
1717-8ГРА D1152H
1782delA D1154G
Q890X
1898+3ARG
CFTRdele19
936delTA
Y122X

Генотип и фенотип

Като цяло, мутациите от клас I-III причиняват по-сериозно увреждане на функцията на CFTR протеин, отколкото мутациите от клас IV или V. При пациенти, при които и двете мутации са класифицирани като I-III класове, има тежко увреждане на панкреаса, недохранване, висока честотапоява на мекониум илеус, MISD, по-ранни и по-тежки прояви на нарушения на белодробната функция, високо нивопотни хлориди.

Мутациите от класове IV-V обикновено се придружават от по-лека форма на белодробно увреждане; функцията на панкреаса е достатъчна.

Когато се комбинират мутации от класове IV-V и I-III, мутациите от класове IV-V имат доминиращ ефект върху фенотипа. Тоест „леките“ мутации имат доминиращ ефект. При пациенти с две „леки” мутации функцията на CFTR протеина е частично запазена. В резултат на това се запазва функцията на панкреаса, нормалните или граничните стойности на хлоридите в потта и белодробната функция се запазва за дълго време. Този вариант на CF често се нарича атипичен. При наличие на две „леки” мутации може да се наблюдава само един от признаците на CF: носни полипи, чести синузити, рецидивиращ панкреатит, чернодробна цироза, портална хипертония, признаци на бронхиектазии, обструктивна азооспермия, мекониум илеус, астма, забавяне на растежа , алергична бронхопулмонална аспергилоза, дифузен панбронхиолит, синдром на псевдо-Бътър. При наличие на тези признаци се препоръчва преглед за муковисцидоза в специализиран медико-генетичен център и редовно наблюдение от лекари.

Най-ясната връзка между генотипа и клинични проявления CF се наблюдава само при патология на панкреаса. За белодробната патология връзката между генотипа и фенотипа е много по-слабо изразена. Открити са редица гени модификатори на имунния отговор, които влияят върху тежестта на белодробното увреждане при CF. Наличието на тези гени, тяхното влияние върху формирането на имунния отговор, върху чувствителността към P aerugenoza, както и влиянието на факторите на околната среда (тютюнопушене, излагане на алергени, правилността на предписаната терапия) обяснява различното протичане на CF при носителите на същите мутации и дори в членове на едно и също семейство.

Генотип и дисфункция на панкреаса

При мутации от класове I-III функцията на панкреаса е нарушена; при мутации от класове IV-V функцията на панкреаса остава достатъчна. Комбинацията от мутации от класове I-III и IV-V е достатъчна за поддържане на функцията на панкреаса на компенсирано ниво. Въпреки това, с възрастта, дори и в този случай, може да се развие панкреатична недостатъчност, както и рецидивиращ остър и хроничен панкреатит.

Ефектът на генните мутации на CF върху функцията на панкреаса [Петрова N.V.; G. Кастелани и др.]

Достатъчна функция на панкреаса, "леки" мутации Тежко увреждане на панкреаса, "тежки" мутации
3272-26A>G
3849+10kbC>T
711+3A>G
A455E
D110H
D1152H
D1270N
D565G
G178R
G576A
K598ins
L138ins
L206W
R117C
R117H
R334W
R347P
R347P
R352Q
R668C
V232D		 l507del;
R1162X;
1078delT
1609delCA
1677delTA;
1717-1G>A;
1811+1.6kbA>G
1898+1G>A
1898+5G>T
2143delT
2183AA>G
2184delA;
2184insA;
2751+2T>A
2789+5G>A
2869insG
296+1G>C
3120+1G>A
3659delC
3667insTCAA;
3821delT;
Y122X
3905insT
3944delTG
394delTT;
604insA;
621+1G>T;
711+1G>T
CFTRdele2,3(21kb);
E822X
F508del;
G542X;
G551D;
G85E;
K710X
N1303K;
Q890X
R1066C
R1070Q-S466X
R1158X
R553X;
R560T;
S1196X;
S549N
W122X;
W1282X;
W496X

CF генотип и белодробно увреждане

При мутации от класове I-III скоростта на намаляване на белодробната функция е по-висока, отколкото при мутации от класове IV-V.

Наблюдавано е, че пациенти с муковисцидоза, хомозиготни за мутацията F508del и хетерозиготни за мутацията F508del и мутации в генните региони, кодиращи нуклеотид-свързващи домени (NBF), са по-податливи на инфекция с P. aeruginosa. Всички пациенти с МВ, хомозиготни за мутацията F508del, имат тежко белодробно увреждане.

Освен това е установено, че пациентите с CF с леки мутации и непокътната панкреатична функция имат по-малко тежко белодробно увреждане и по-нисък риск от колонизация с P. aeruginosa, което предполага връзка между проявата на панкреатична дисфункция и белодробната функция. Въпреки това, според други автори, естеството на белодробното увреждане, за разлика от естеството на увреждането на панкреаса, не зависи пряко от генотипа на CFTR.

Други прояви на CF

При мутации от класове I-III такива прояви на кистозна фиброза като увреждане на черния дроб, мекониум илеус, синдром на дистална интерстициална обструкция и зависим от кистозна фиброза захарен диабет са по-чести и по-изразени. Връзката между специфична мутация и развитието на тези усложнения обаче не е доказана.

Мъжко безплодие. Обструктивната азооспермия се среща при почти всички мъже с CF и е свързана с вродена двустранна липса на семепровода. Фертилните мъже с CF обикновено носят мутацията 3849+10kbC>T.

Специфична терапия за различни видовемутации

В момента се провежда активно търсене на лекарства, които могат да възстановят нормалния синтез и функция на протеина CFTR.

Има 3 основни групи вещества

  1. Коректори - за мутации от клас II, помагат на протеина да формира правилната структура и да навлезе в клетъчната мембрана: 4-фенилбутират/генистин, аналог на силденафил-KM11060, куркумин, VX-809, битазол (коректор 29).
  2. Потенциатори - възстановяват функционирането на хлорния канал (мутации от III-IV клас): генистин; VX-770.
  3. Вещества, които подпомагат правилния синтез на иРНК (мутации от клас I): аминогликозиди, аталурен (PTC124)
  4. Алтернативни стимуланти на хлоридните канали: дурамицин.

Всички изследвания са на различни етапи, а само за мутацията G551D (клас VI), лекарството Kalydeco, разработено от Vertex, получи одобрение от FDA през 2012 г. и се използва за лечение.

Същата компания тества комбинация от Kalydeco и лекарство с кодово име V890. Разработчиците съобщават за значителни подобрения в белодробната функция с тези лекарства при пациенти, хомозиготни за най-честата мутация, F508del(). Продължават изследвания за употребата на куркумин ( билков препарат) като коректор за мутации от клас II.

За клас I мутации G542X, Y122X и R553X, при които се синтезира дефектна иРНК, е доказано, че когато се използват аминогликозидни антибиотици (гентамицин), се наблюдава синтез на пълноверижна иРНК и образуването на някои количества нормален CFTR протеин . Въпреки това, употребата на тези антибиотици причинява значителни странични ефекти. Търсенето на по-малко токсични аналози е в ход.

По-успешни са проучванията за приложението на новото вещество аталурен при пациенти с клас I мутации. Разработката е във фаза 3 (клинични изпитвания), а през юни 2012 г. PTC Therapeutics (компанията разработчик) обяви значителни подобрения в белодробната функция с употребата на това лекарство.

И така, идентифицирани са 6 класа мутации в CF с различни механизми на дисфункция на CFTR протеина. Разбирането на причините за развитието на патологичния процес в различни класове мутации ни позволява да разработим лекарства, специфични за всеки клас мутации.

Съществува ясна връзка между генотипа и увреждането на панкреаса. Видът на белодробната патология е значително повлиян от гените, които регулират имунния отговор, поради което не е открита очевидна връзка между генотипа и нарушената белодробна функция.

Възможно е CF да има нетипично протичане с преобладаване само на един от симптомите. При наличие дори на един от симптомите на муковисцидоза е важно да се проведе диагностичен преглед, за да се назначи своевременно адекватна терапия, която да предотврати развитието на тежко органно увреждане с възрастта.

Литература:

Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д. и др.Кистозна фиброза. Съвременни постижения и актуални проблеми. Насоки. М., 2011.

Н.И. Капранов, Каширская Н.Ю., Петрова Н.В.Кистозна фиброза . Постижения и проблеми на съвременния етап

Дж. ХълиА. Томсън Принос на генетични фактори, различни от CFTR, за тежестта на заболяването при кистозна фиброза

Салваторе Ф, Скудиеро О, Касталдо Г. Корелация генотип-фенотип при кистозна фиброза: ролята на модифициращите гени.

Роналд Л. Гибсън, Джейн Л. БърнсиБони У. Рамзи. Патофизиология и лечение на белодробни инфекции при кистозна фиброза

J de Gracia, F Mata, A Aґ Иварез, Т. Касалс, С. Гатнер, М. Вендрел, Д де ла Роса, Л. Гуарнер,

E Хермосила.Корелация генотип-фенотип за белодробна функция при кистозна фиброза

. . Изабел Серме-Гауделус, Мишел Ренуил, Ан Фаяк, Laure Bidou и др. In vitro прогнозиране на потискане на стоп-кодон чрез интравенозен гентамицин при пациенти с кистозна фиброза: пилотно проучване

Ребека К Раунтри и Ан ХарисФенотипната последица от CFTR мутация. Преглед

T.Гембицкая, А. Черменски, Е. Бойцова Кистозна фиброза днес: постижения и проблеми, перспективи за етиопатогенетична терапия

- тежко вродено заболяване, проявяващо се с увреждане на тъканите и нарушаване на секреторната дейност на екзокринните жлези, както и функционални нарушения, предимно на дихателната и храносмилателната система. Отделно се отличава белодробната форма на кистозна фиброза. В допълнение към нея има чревна, смесена, атипична форма и меконична чревна непроходимост. Белодробната кистозна фиброза се проявява в детствопароксизмална кашлица с гъста храчка, обструктивен синдром, повтарящ се продължителен бронхит и пневмония, прогресивно разстройство дихателна функция, което води до деформация гръден коши признаци на хронична хипоксия. Диагнозата се поставя въз основа на анамнеза, рентгенография на гръден кош, бронхоскопия и бронхография, спирометрия и молекулярно-генетични изследвания.

МКБ-10

E84Кистозна фиброза

Главна информация

- тежко вродено заболяване, проявяващо се с увреждане на тъканите и нарушаване на секреторната дейност на екзокринните жлези, както и функционални нарушения, предимно на дихателната и храносмилателната система.

Промените при кистозната фиброза засягат панкреаса, черния дроб, потта, слюнчените жлези, червата и бронхопулмоналната система. Заболяването е наследствено, с автозомно-рецесивно унаследяване (от двамата родители, които са носители на мутантния ген). Нарушенията в органите с кистозна фиброза възникват още във вътрематочната фаза на развитие и прогресивно нарастват с възрастта на пациента. Колкото по-рано се прояви кистозната фиброза, толкова по-тежък е ходът на заболяването и толкова по-сериозна е прогнозата му. Поради хроничен ходпатологичен процес, пациентите с кистозна фиброза се нуждаят постоянно лечениеи специализирано наблюдение.

Причини и механизми на развитие на кистозна фиброза

Има три основни фактора за развитието на кистозна фиброза: увреждане на екзокринните жлези, промени в съединителната тъкан и водно-електролитни нарушения. Причината за кистозна фиброза е генна мутация, в резултат на което структурата и функциите на протеина CFTR (трансмембранен регулатор на кистозна фиброза), участващ в водно-електролитен метаболизъмепител, покриващ бронхопулмоналната система, панкреаса, черния дроб, стомашно-чревния тракт, органите на репродуктивната система.

При кистозна фиброза се променят физикохимичните свойства на секрецията на екзокринните жлези (слуз, слъзна течност, пот): тя става гъста, с повишено съдържаниеелектролитите и протеините практически не се евакуират от отделителните канали. Задържането на вискозни секрети в каналите води до тяхното разширяване и образуване на малки кисти, най-вече в бронхопулмоналната и храносмилателната система.

Електролитните нарушения са свързани с високи концентрации на калций, натрий и хлор в секретите. Стагнацията на слуз води до атрофия (изсушаване) на жлезистата тъкан и прогресивна фиброза (постепенно заместване на жлезистата тъкан - съединителната тъкан), ранна поява на склеротични промени в органите. Ситуацията се усложнява от развитието на гнойно възпаление в случай на вторична инфекция.

Увреждането на бронхопулмоналната система при кистозна фиброза възниква поради затруднено отделяне на храчки (вискозна слуз, дисфункция на ресничестия епител), развитие на мукостаза (застой на слуз) и хронично възпаление. В основата е нарушение на проходимостта на малките бронхи и бронхиолите патологични променидихателни органи при кистозна фиброза. Бронхиалните жлези със слузно-гнойно съдържание, увеличаващи се по размер, изпъкват и блокират лумена на бронхите. Образуват се сакуларни, цилиндрични и "капковидни" бронхиектазии, образуват се емфизематозни участъци на белия дроб, а при пълно запушване на бронхите с храчки - зони на ателектаза, склеротични промени белодробна тъкан(дифузна пневмосклероза).

При кистозна фиброза патологичните промени в бронхите и белите дробове се усложняват от прикрепването бактериална инфекция (Стафилококус ауреус, Pseudomonas aeruginosa), образуване на абсцес (белодробен абсцес), развитие на деструктивни промени. Това се дължи на смущения в местната имунна система (намалени нива на антитела, интерферон, фагоцитна активност, промени във функционалното състояние на бронхиалния епител).

В допълнение към бронхопулмоналната система, кистозната фиброза причинява увреждане на стомаха, червата, панкреаса и черния дроб.

Клинични форми на кистозна фиброза

Муковисцидозата се характеризира с разнообразни прояви, които зависят от тежестта на промените в определени органи (екзокринни жлези), наличието на усложнения и възрастта на пациента. Срещат се следните форми на кистозна фиброза:

  • белодробна (муковисцидоза);
  • чревни;
  • смесен (дихателните органи и храносмилателният тракт са засегнати едновременно);
  • мекониум илеус;
  • атипични форми, свързани с изолирани лезии на отделни екзокринни жлези (циротични, едематозно-анемични), както и изтрити форми.

Разделянето на кистозната фиброза на форми е произволно, тъй като при преобладаващо увреждане на дихателните пътища се наблюдават и нарушения на храносмилателните органи, а при чревната форма се развиват промени в бронхопулмоналната система.

Основният рисков фактор за развитието на муковисцидоза е наследствеността (предаване на дефект в протеина CFTR - трансмембранен регулатор на муковисцидозата). Първоначалните прояви на кистозна фиброза обикновено се наблюдават в най-ранния период от живота на детето: в 70% от случаите откриването става през първите 2 години от живота и много по-рядко в по-напреднала възраст.

Белодробна (респираторна) форма на кистозна фиброза

Респираторната форма на кистозна фиброза се проявява в ранна възраст и се характеризира с бледност кожата, летаргия, слабост, ниско наддаване на тегло с нормален апетит, чести ARVI. Децата имат постоянна пароксизмална магарешка кашлица с гъста лигавично-гнойна храчка, многократна продължителна (винаги двустранна) пневмония и бронхит с тежък обструктивен синдром. Диша тежко, чуват се сухи и влажни хрипове, при бронхиална обструкция - сухи хрипове. Има вероятност от развитие на бронхиална астма, свързана с инфекция.

Респираторната дисфункция може постоянно да прогресира, причинявайки чести екзацербации, увеличаване на хипоксията, симптоми на белодробна (задух в покой, цианоза) и сърдечна недостатъчност (тахикардия, пулмонално сърце, оток). Има деформация на гръдния кош (киловидна, бъчвовидна или фуниевидна), промени в ноктите под формата на часовникови стъкла и крайните фаланги на пръстите във формата палки за барабани. При дълъг курс на кистозна фиброза при деца се открива възпаление на назофаринкса: хроничен синузит, тонзилит, полипи и аденоиди. При съществени нарушенияфункцията на външното дишане има изместване на киселинно-алкалния баланс към ацидоза.

Ако белодробните симптоми се комбинират с извънбелодробни прояви, тогава те говорят за смесена форма на кистозна фиброза. Характеризира се тежко протичане, се среща по-често от други, съчетава белодробна и чревни симптомизаболявания. От първите дни на живота се наблюдават тежки повтарящи се пневмонии и бронхити с продължителен характер, постоянна кашлица и лошо храносмилане.

Критерият за тежестта на кистозната фиброза е естеството и степента на увреждане на дихателните пътища. Във връзка с този критерий кистозната фиброза разграничава четири етапа на увреждане на дихателната система:

  • Етап Iхарактеризиращ се с периодични функционални промени: суха кашлица без храчки, лек или умерен задух по време на физическо натоварване.
  • Етап IIе свързано с развитието на хроничен бронхит и се проявява с кашлица с отделяне на храчки, умерен задух, влошен от усилие, деформация на фалангите на пръстите, влажни хрипове, чути на фона на трудно дишане.
  • Етап IIIе свързано с прогресирането на лезиите на бронхопулмоналната система и развитието на усложнения (ограничена пневмосклероза и дифузна пневмофиброза, кисти, бронхиектазии, тежка респираторна и сърдечна недостатъчност от десен вентрикуларен тип ("cor pulmonale").
  • IV етапхарактеризиращ се с тежка кардиопулмонална недостатъчност, водеща до смърт.

Усложнения на кистозна фиброза

Диагностика на кистозна фиброза

Навременната диагноза на кистозната фиброза е много важна по отношение на прогнозата за живота на болно дете. Белодробната форма на кистозна фиброза се диференцира от обструктивен бронхит, магарешка кашлица, хронична пневмония от друг произход, бронхиална астма; чревна форма - с нарушена чревна абсорбция, която възниква при целиакия, ентеропатия, чревна дисбиоза, дефицит на дизахаридаза.

Диагнозата на кистозна фиброза включва:

  • Проучване на семейна и наследствена история, ранни признацизаболявания, клинични прояви;
  • Общ анализ на кръв и урина;
  • Копрограма - изследване на изпражненията за наличие и съдържание на мазнини, фибри, мускулни влакна, нишесте (определя степента на ензимни нарушения на жлезите на храносмилателния тракт);
  • Микробиологично изследване на храчки;
  • Бронхография (открива наличието на характерни "капковидни" бронхиектазии, бронхиални дефекти)
  • Бронхоскопия (открива наличието на дебели и вискозни храчки под формата на нишки в бронхите);
  • Рентгенография на белите дробове (разкрива инфилтративни и склеротични промени в бронхите и белите дробове);
  • Спирометрия (определя функционално състояниебелите дробове чрез измерване на обема и скоростта на издишания въздух);
  • Тест за пот - изследване на потните електролити - основният и най-информативен анализ за кистозна фиброза (позволява ви да идентифицирате високо съдържаниехлорни и натриеви йони в потта на пациент с кистозна фиброза);
  • Молекулярно-генетично изследване (изследване на кръвни или ДНК проби за наличие на мутации в гена за кистозна фиброза);
  • Пренатална диагностика - изследване на новородени за генетични и вродени заболявания.

Лечение на кистозна фиброза

Тъй като кистозната фиброза, като наследствено заболяване, не може да бъде избегната, навременната диагноза и компенсаторната терапия са от първостепенно значение. Колкото по-рано започне адекватно лечение на кистозна фиброза, толкова по-голям е шансът за оцеляване на болно дете.

Интензивна терапия за кистозна фиброза се провежда при пациенти с дихателна недостатъчност от II-III степен, белодробна деструкция, декомпенсация " белодробно сърце“, хемоптиза. Хирургическа интервенцияпоказан при тежки форми на чревна обструкция, съмнение за перитонит и белодробен кръвоизлив.

Лечението на кистозната фиброза е предимно симптоматично, насочено към възстановяване на функциите на дихателния и стомашно-чревния тракт и се провежда през целия живот на пациента. Ако преобладава чревната форма на кистозна фиброза, се предписва диета с високо съдържание на протеини (месо, риба, извара, яйца) с ограничаване на въглехидратите и мазнините (само лесно смилаеми). Грубите влакна са изключени, в случай на лактазна недостатъчност млякото е изключено. Винаги е необходимо да добавяте сол към храната, да консумирате повече течности (особено в горещия сезон) и да приемате витамини.

Заместителната терапия за чревната форма на кистозна фиброза включва приемане на лекарства, съдържащи храносмилателни ензими: панкреатин и др. (дозата зависи от тежестта на лезията и се предписва индивидуално). Ефективността на лечението се оценява по нормализирането на изпражненията, изчезването на болката, липсата на неутрална мазнина в изпражненията и нормализирането на теглото. За да се намали вискозитета на храносмилателните секрети и да се подобри изтичането им, се предписва ацетилцистеин.

Лечението на белодробната форма на кистозна фиброза е насочено към намаляване на дебелината на храчките и възстановяване на бронхиалната проходимост, елиминиране на инфекциозния и възпалителния процес. Муколитичните средства (ацетилцистеин) се предписват под формата на аерозоли или инхалации, понякога инхалации с ензимни препарати (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно през целия живот. Успоредно с физиотерапията се прилагат физикална терапия, вибрационен масаж на гръдния кош и позиционен (постурален) дренаж. СЪС терапевтична целбронхоскопската санация на бронхиалното дърво се извършва с муколитични средства (бронхоалвеоларен лаваж).

При наличие на остри прояви на пневмония и бронхит се провежда антибактериална терапия. Използват се и метаболитни лекарства, които подобряват храненето на миокарда: използват се кокарбоксилаза, калиев оротат, глюкокортикоиди, сърдечни гликозиди.

Пациентите с муковисцидоза подлежат на диспансерно наблюдениепулмолог и местен терапевт. Роднините или родителите на детето се обучават в техниките за вибрационен масаж и правилата за грижа за пациента. Въпросът за превантивните ваксинации за деца, страдащи от кистозна фиброза, се решава индивидуално.

Деца с леки форми на кистозна фиброза получават санаториално лечение. Престой на деца с муковисцидоза в предучилищни институциипо-добре да се изключи. Възможността за посещаване на училище зависи от състоянието на детето, но му се предоставя допълнителен ден почивка през учебната седмица, време за лечение и преглед и освобождаване от изпитни тестове.

Прогноза и профилактика на кистозна фиброза

Прогнозата на кистозната фиброза е изключително сериозна и се определя от тежестта на заболяването (особено белодробния синдром), времето на поява на първите симптоми, навременността на диагнозата и адекватността на лечението. Има голям процент смъртни случаи(особено при болни деца 1 година от живота). Колкото по-рано се диагностицира кистозна фиброза при дете и се започне целева терапия, толкова по-вероятно е курсът да бъде благоприятен. През последните години средната продължителност на живота на пациентите, страдащи от кистозна фиброза, се е увеличила и в развитите страни е 40 години.

От голямо значение са въпросите за семейното планиране, медико-генетичното консултиране на двойки с кистозна фиброза и диспансеризацията на пациенти с това тежко заболяване.

Муковисцидозата принадлежи към група често срещани вродени заболявания, при които качеството и продължителността на живота са в пряка зависимост от навременната диагноза и провежданото активно лечение. Ето защо е много важно родителите да имат разбиране за основните му клинични прояви.

Какво е кистозна фиброза

Кистозна фиброза или хронична кистозна фиброза– тежко наследствено заболяване, при което се нарушават функциите на всички жлези, произвеждащи различни видове секрети. В резултат на това бавно, но постоянно се развива увреждане на всички органи, особено на стомашно-чревния тракт и бронхопулмоналната система.

Гъста, обилна, вискозна слуз на бронхиалните жлези намалява и след това запушва лумена на бронхите, изпълва алвеолите, причинявайки още по време на лечение чести възпалениябели дробове и бронхит, прогресираща дихателна недостатъчност.

Нарушаване на физичните и химичните свойства на секретите храносмилателни жлезив целия стомашно-чревен тракт води до изразени ензимен дефицит , както и до образуването на кисти в панкреаса. В резултат на това пациентът, неспособен напълно да смила и асимилира храната, постепенно развива тежка дистрофия.

Поради повишената секреция на натриеви и хлорни йони със секрецията на потните жлези се отбелязва дехидратация, което означава още по-голямо удебеляване на секрета от всички отделителни жлези, натрупването му в отделителните канали, запушването им с развитието на кисти и разрастване на белези (склероза). Това допълнително намалява функцията на всички органи.

Клинични прояви на кистозна фиброза

1. От страна на дихателната система:Суха, натрапчива кашлица, която се появява в ранна детска възраст, прерастваща във влажна, със свистящи сухи и различно звучащи влажни хрипове. За деца, при които белодробното увреждане преобладава в клиничната картина на заболяването, повтарящият се обструктивен бронхит и повтарящата се пневмония през първата година от живота са много типични. Буквално всеки е пикантен вирусна инфекцияпридружено от белодробни усложненияс дихателна недостатъчност.

Участието на спомагателните мускули (интеркостални, цервикални, предна коремна стена) постепенно се появява и се увеличава по време на вдишване и издишване, оставайки в покой. Блокада гъста слузмалки бронхи води до образуването на зони на прекомерно раздути бели дробове, редуващи се с колабирали лобули, заменени от съединителна тъкан и вече не участващи в газообмена. В резултат на това поради кислородно гладуванепациентът не може да понася свързаната с възрастта физическа активност и бързо се уморява.

Обикновено бързото развитие на хроничен аденоидит, тонзилит и полипозен синузит.

2. От храносмилателните органи:При две от пет деца с чревна форма кистозната фиброза се проявява още в периода на новороденото под формата на мекониева чревна обструкция, която се появява на втория или третия ден от живота. Вискозните оригинални изпражнения причиняват натрупване на газове в червата, регургитация и повръщане, нарастваща интоксикация и дехидратация и подуване на корема. В някои случаи, когато има заплаха от чревна руптура (перфорация) или когато възникне перитонит, бебетата се нуждаят от спешна хирургична помощ.

Защото повишен вискозитетслюнка, пациентите изпитват сухота на устните и устната лигавица, затруднено преглъщане. В същото време детето приема много течности.

Провал храносмилателни ензимистомашно-чревния тракт при кърмени деца може да се подозира само чрез нестабилни изпражнения. При тях запекът се редува с тежък чести изпражнения, задължително с повишено отделяне на газове. След въвеждането на допълнителни храни и с постепенен преход към "възрастен" тип хранене, клиничните симптоми стават все по-изразени. Това са разхлабени, мазни изпражнения, газове с неприятна миризма, подут корем, недостатъчно наддаване на тегло на фона на висококачествено, изобилно хранене и постоянно намаляване на апетита.

Затрудненото преминаване на вискозни храносмилателни секрети от панкреаса причинява кистозна склероза, която нарушава храносмилането на мазнините от храната и в някои случаи води до развитие на захарен диабет.

Ниската скорост на отделяне на гъста жлъчка е причина за образуването на калкулозен холецистит, уголемяване и цироза на черния дроб.

3. От страната на кожата:Типичен признак на кистозна фиброза е силно солена пот поради повишеното съдържание на натриеви и хлорни йони в нея. Бързо развиващата се мултивитаминова и протеинова дистрофия се проявява със сива бледност, отпусната и суха кожа. По правило моделът на подкожните кръвоносни съдове е ясно видим.

В зависимост от увреждането на органите, които преобладават в клиничната картина на заболяването, кистозната фиброза може да се появи под формата на чревна, белодробна или смесена форма, меконеална чревна обструкция, изтрита (слабо изразена) и атипични форми. Но във всички случаи се диагностицират патологични промени в цялото тяло.

Как се диагностицира кистозната фиброза?

При новородени се изследва суха капка кръв за количественото съдържание на имунореактивен трипсин в нея. С помощта на този метод се избира само рисковата група за откриване на кистозна фиброза. Ако при повторен преглед се окаже положителен резултат, на детето се прави потно изследване.

Тестът на потта, извършен поне три пъти, трябва да потвърди високото съдържание на хлорни и натриеви йони в проба от пот.

Високото съдържание на мазнини и мастни киселини в копрограмата се счита за типично за кистозна фиброза.

Молекулярно-генетичното изследване на амниотичната течност след 18 седмици от бременността е с 96% точност.

Лечение на кистозна фиброза

Към днешна дата няма начин да се излекува напълно това сериозно заболяване. Използва се цял набор от мерки за забавяне на прогресията на патологичния процес и подобряване на благосъстоянието на пациента. Задължителни за прилагане:

  • вибрационен масаж на гръдния кош и дихателни упражнения за подобряване на отделянето на гъста слуз;
  • лекарства, които намаляват вискозитета на храчките и насърчават отделянето им. Това са трипсин, ацетилцистеин, сода, билкови и синтетични отхрачващи средства под формата на инхалация и за перорално приложение;
  • вдишване на кислород по време на развитие на белодробна недостатъчност;
  • диета с високо съдържание на пълноценни растителни и животински протеини, сол и с ограничение на мазнини, трудносмилаеми храни, въглехидрати;
  • постоянен прием големи дозихраносмилателни ензими под контрола на копрограмата, за да се постигне, ако е възможно, нормализиране на храносмилателната функция на стомашно-чревния тракт;
  • терапия за свързани симптоми на увреждане на различни органи.

Усложнения на кистозна фиброза

  1. Остър перитонит поради перфорация на чревната стена.
  2. Чести пневмонии с развитие на абсцеси в белите дробове.
  3. Деформация на крайните фаланги на пръстите като "барабанни палки".
  4. Обща тежка дистрофия със забавено физическо развитие.
  5. Поради кислородно гладуване - постоянен астеничен синдром, намалена успеваемост в училище, по-бавно развитие на процесите на мислене и памет.
  6. Прогресивна белодробна сърдечна недостатъчност.
  7. Синдром на холестаза (сърбеж по кожата, иктерично обезцветяване на кожата).
  8. Цироза и фиброза на черния дроб с развитие на синдром на портална хипертония.
  9. Смърт в детска, юношеска и млада възраст поради сърдечна декомпенсация, тежка белодробна хипоксия, тежка пневмония, чернодробна фиброза, тежка панкреатична недостатъчност и изтощение. Продължителността на живота на пациентите в Русия рядко надвишава 30 години.

Разпространение на кистозна фиброза

Всеки двадесети човек на планетата е хетерозиготен носител на гените, отговорни за образуването на кистозна фиброза. Това означава, че те са здрави, в тялото им не настъпват патологични промени. Заболяването се развива само когато и двамата родители предадат дефектен наследствен материал на детето си. Вероятността за раждане на такъв хомозиготен носител на гени за кистозна фиброза е 25%, което от гледна точка на науката за генетиката се счита за много висок риск. В резултат на това в страните, където е въведено цялостно скринингово изследване на новородени и кърмачета през първата година от живота, заболяването се регистрира във всички социални слоеве с честота 1:2000 деца.

Теоретично, в семейства, където има пациент с кистозна фиброза, до 75% от роднините могат да бъдат хетерозиготни носители на патологични гени. Ето защо в такива случаи е необходимо много внимателно да се подходи към въпроса за създаване на семейство, планиране на потомство, генетичен скрининг в ранните етапи на бременността и скоро след раждането.

Муковисцидозата е генетично заболяване, с автозомно рецесивен начин на предаване. Известно е, че причината за кистозната фиброза са множество промени в специфичен ген, в резултат на което възниква или се наблюдава функционирането на протеиновия трансмембранен регулатор на кистозната фиброза (CFTR). пълно отсъствие. Най-често срещаната мутация в гена за кистозна фиброза е наречена делта F508. Понастоящем е известно, че в допълнение към тази мутация на CFTR гена са открити повече от 1500 други мутации. Но тези опции за мутация са много по-рядко срещани. Генът CFTR за човешка кистозна фиброза е локализиран на дългото рамо на хромозома 7 на позиция q31.2

Кистозната фиброза, като генетично заболяване, се характеризира с широк спектър от вариации на клиничната картина, което пряко зависи от естеството на мутациите в гена. Установени са видове мутации при кистозна фиброза, които водят до тежки формии мутации, които причиняват по-лек ход на заболяването. Има и случаи, при които пациентите имат същите мутации, но съвсем различно протичане.

В зависимост от проявлението функционални промениРазграничават се класове генни мутации:

  • мутации от клас 1, които блокират процеса на протеинов синтез (G542X, W1282X, R553X, 2143delT, 1677delTA);
  • мутации от клас 2, които причиняват забавяне на узряването на протеин (del F508, del I 507, N1303 K, S541 I, S549 R);
  • мутации от клас 3, които причиняват дисрегулация на функциите на протеин, който достига до апикалната мембрана, но не се активира (G551 D, G1224 E, S1255 P);
  • мутации от клас 4, които водят до намаляване на проводимостта на хлорните йони (R117 H, R334 W, R347 P);
  • Клас 5, характеризиращ се с намаляване на синтеза на трансмембранния регулаторен протеин по време на нормалната му функция (A455 E, 3849+10kbC-T, IVS8(5T0).

Общоприето е, че тежки са мутациите от клас 1 до 3, които имат определена изразена клинична картина на кистозна фиброза. Ген с мутации от класове 4-5 се класифицира като лек, при който клиничните прояви са неясни, с минимално увреждане на функцията на панкреаса.

Като се има предвид клиничната картина на проявите, мутациите в гена се разделят на четири групи:

  • първият включва мутации, водещи до развитие на кистозна фиброза;
  • втората включва мутации, водещи до развитие на разстройства, свързани с CFTR;
  • третата включва мутации, които възникват без идентифицирани клинични прояви;
  • Четвъртата включва мутации с неясни и недоказани клинични прояви.

При наличие на клинични прояви се предписва генетичен тест за кистозна фиброза. Генът CFTR има около 1500 различни мутации. Вариациите на тези мутации се срещат в различни популации с различна честота. В някои случаи мутациите в гена може изобщо да не се проявят. Поради високата цена, генетичният анализ на мутациите на кистозната фиброза в CFTR гена се извършва само за 30 мутации. Взети са предвид мутациите, открити в Източна Европа и Руската федерация. Това изследване е особено важно за семейни двойки, при които един от членовете на семейството е болен или е носител на мутация на кистозна фиброза. В резултат на генетичните изследвания са възможни следните резултати, които ще покажат:

  • N (нормален) / N (нормален) - мутацията не е открита;
  • N/M (мутации) - има мутация от един от родителите, латентно носителство;
  • M (мутация) / M (мутация) - идентифицирана е мутация и при двамата родители, диагнозата е потвърдена.

Преобладаващият метод за изследване на муковисцидозата е ДНК диагностиката. Този метод позволява диагностика не само в тези тъкани, в които има съответния ген, но и във всички клетки на цялото тяло, където може да се изолира ДНК. Има два вида тази диагноза: пряка и косвена. Всеки метод има своите предимства и недостатъци. При първия вариант предимството е, че диагностичната точност ще бъде 100%. Не е необходим анализ на всички членове на семейството. Определянето на мутация в конкретен ген позволява точно потвърждаване на диагнозата с наследствен характер и определяне на генотипа на всички членове на семейството. Недостатъкът на този метод е, че изисква познаване на специфичното местоположение на генната мутация в генома, нейната структура и спектъра на мутациите. При индиректната диагностика предимството е, че за идентифициране на мутация не е необходимо да се знае нейната структура. За да извършите анализа, трябва само да знаете за неговото разположение. Недостатъкът е, че методът не е 100% точен. Следователно те използват главно два от тези методи наведнъж, за да получат по-точен и конкретен резултат.

В случай на кистозна фиброза, хромозомата, носеща мутацията, се намира в 7-та двойка хромозоми, което несъмнено опровергава възможността за предаване на тази патология по пол, тъй като полът се определя от 23-та двойка хромозоми. И както стана известно в случая на кистозна фиброза, кариотипът на човек изобщо не се променя. Броят на хромозомите в човешкия геном може да се промени само ако има и придружаващи мутации.

В заключение можем да кажем, че генетичните мутации на кистозната фиброза от класове 1-3 са склонни да причиняват по-сериозна дисфункция, отколкото мутациите от класове 4-5. Пациенти с две мутации, принадлежащи към един и същи клас 1 до 3, имат тежко увреждане на функцията на панкреаса. Такива хора често имат захарен диабет, кистозна фиброза и др ранна прояванарушения в бронхопулмоналната система. Последиците от мутации от клас 4-5 включват увреждане на бронхопулмоналните функции в по-лека форма, панкреатична недостатъчност може да бъде напълно нормална. По време на изследването на генетичните аспекти на заболяването беше открито, че тежестта на имунния отговор и различното протичане на заболяването зависят от редица модифициращи гени.

Ако имате някакви признаци, характеризиращи кистозна фиброза, трябва да се свържете с медицински генетичен център за преглед и диагностика.

Сервизна маса

Име на услугата Цена
Промоция! Първоначална консултация със специалист по фертилитет и ултразвук 0 търкайте.
Първоначална консултация с репродуктолог д.м.н. Осина Е.А. 10 000 rub.
Консултация с генетик по скайп или телефон 2500 rub.
Многократна генетична консултация 2500 rub.
Първоначална консултация с генетик (Консултация с генетик - идентифициране на риска от раждане на дете с наследствени заболявания) 3500 rub.
Консултация с генетик преди ПГД 3300 rub.
Тествайте Vistara (Natera) 78 000 rub.
Vistara тест заедно с Panorama basic (Natera) 95 550 рубли
Vistara тест заедно с Panorama extended (Natera) 107 250 рубли
Неинвазивен пренатален преглед на плода за наличие на анеуплоидии (ПАНОРАМА) 33 900 рубли
Неинвазивен пренатален преглед на плода за наличие на анеуплоидии + панел от микроделеции (ПАНОРАМА) 47 500 rub.
Цитогенетично изследване на абортен материал (24 хромозоми, aGGH) 15 000 rub.
ANORA тест цитогенетичен анализ на аборт (Natera) 53 200 рубли
Пренатален комплекс 10-13 седмици. (свободна b-субединица на човешки хорион гонадотропин (свободен b-hCG, свободен b-hCG) 2100 търкайте.
Пренатален комплекс 14-20 седмици. (Човешки хорионгонадотропин (hCG, бета-hCG, b-hCG, човешки хорионгонадотропин, HCG) 2400 rub.
Панел Horizon 4 (Natera) 27 300 рубли
Панел Хоризонт 27 (Натера) 31 200 рубли
Панел Хоризонт 106 (Натера) 42 900 рубли
Панел Horizon 274 (Natera) 50 700 рубли
Предварителен етап на PGT за носители на моногенни мутации (кръв с EDTA) 112 500 рубли
PGT моногенни заболявания (до 8 ембриона) 187 000 рубли.
PGT за 24 хромозоми по време на PGT на моногенно заболяване (1 ембрион) 20 000 rub.
Преимплантационен генетичен тест за 24 хромозоми (1 ембрион) безплатна консултациягенетика въз основа на резултатите от PGT 23 000 rub.
Предимплантационна генетична експресна диагностика за 24 хромозоми (1 ембрион) 48 000 rub.
Преимплантационен генетичен тест за 24 хромозоми - за всеки допълнителен ембрион, започвайки от 3-ти 20 000 rub.
Преимплантационно генетично изследване на хромозома 24 + транслокация (до 2 ембриона) 72 000 рубли.
Предимплантационно генетично изследване на хромозома 24 + транслокация (за всеки допълнителен ембрион, като се започне от 3) 35 000 rub.
Предимплантационно генетично изследване на ембриони със спряно развитие 60 000 rub.
Подготовка на ембриони за повторни генетични изследвания 10 780 рубли

Този анализ е предназначен да идентифицира мутации, свързани с едно от най-честите моногенни заболявания - кистозна фиброза. Изследванията на CFTR генни мутации може да имат диагностична стойност(при пациенти с клинични прояви на заболяването), както и прогностична стойност за целите на идентифициране на носителството на неблагоприятни мутации в здрави индивидикоито се женят и/или планират да имат деца. Освен това се провежда изследване за наличие на мутации в CFTR гена при мъжко безплодие (липса или запушване на семепровода).

В ИЗСЛЕДВАНЕТО Е ВКЛЮЧЕН ГЕНЪТ:

VIP профили

  • 101 GPM Пълно генетично изследване за мъже
  • 102 GPM Пълно генетично изследване на брачна двойка (мъж)
  • 102 GPG Пълно генетично изследване на семейна двойка (жена)
  • 103 GPM Пълно генетично изследване на дете (момче)
  • 103 GPG Пълно генетично изследване на дете (момиче)
Здравословен начин на живот
Онкологични заболявания и нарушена детоксикация на ксенобиотиците

Онкологични заболявания
Наследствени моногенни заболявания и състояния

Има няколко клинични форми на кистозна фиброза. Белодробна формахарактеризиращ се с преобладаващо увреждане на бронхопулмоналната система под формата на упорита, често пароксизмална кашлица с трудно отделяща се вискозна храчка, нарастващ задух при липса на признаци на пневмония. Впоследствие се развива обструктивна гноен бронхит, рецидивираща пневмония, емфизем, ателектаза, бронхиектазия, придружени от дихателна недостатъчност. Чревна форма - проявява се с лошо наддаване на тегло при добри грижи и нормално, и по-често повишен апетит, подуване и увеличаване на размера на корема, намаляване мускулен тонуси тургор на тъканите. Изпражненията стават по-чести, образува се полифекалия (голям обем на изпражненията) с остро миришещи, лъскави, светлосиви изпражнения; понякога несмляна мазнина изтича анускато мазна течност, оставяйки мазни петна по пелените. Някои пациенти имат склонност към запек, докато изпражненията са светли, мазни и остават течни и миришещи, или стават оформени, плътни, понякога напомнящи "овчи". Децата могат да изостават в растежа, повечето пациенти изпитват коремна болка, а в някои случаи се наблюдава ректален пролапс. Апетитът, който е запазен в началото на заболяването, намалява с напредването му. Последствието от дългосрочно нарушение на храносмилателните процеси е тежка дистрофия, полихиповитаминоза и метаболитни нарушения.

Промените в черния дроб при кистозна фиброза се характеризират със застой на жлъчка и обструктивна жълтеница, които най-често се появяват в неонаталния период. След месеци или години се развива портална хипертония (повишено налягане в системата на вена кава) с увеличен далак и понякога асцит (натрупване на течност в коремната кухина). Децата с кистозна фиброза имат повишен риск от развитие на камъни в жлъчката.

CFTR генни мутации са най-честата причина мъжко безплодиесвързани с вродена двустранна или едностранна обструкция или липса на семепровода. Липсата на семепровода се наблюдава при 2% безплодни мъжеи 6% страдащи от обструктивна азооспермия. Сега е известно, че процентът на носителство на определени мутации на кистозна фиброза при безплодни мъже е значително по-висок (12%) от процента на носителство на същите мутации в общата популация (3%). Отличителни чертиспермограми на мъже с различни леки мутации на гена за кистозна фиброза са олигоастенотератозооспермия, изолирана олигозооспермия, азооспермия неизвестен произход, намален обем на семенната плазма, липса или ниска концентрация на фруктоза, патологичен вискозитет на еякулата. Също така, вариант 5T на ТТ полиморфизма в 8-ия интрон на CFTR гена е свързан с нарушена плодовитост при мъжете.

Прогнозата при муковисцидозата е сериозна и зависи от формата и тежестта на заболяването, възрастта, на която са се появили първите симптоми, ранната диагностика и насоченото лечение. Средната продължителност на живота е 25 години. Някои пациенти с кистозна фиброза живеят повече от 50-60 години. Повечето пациенти умират от дихателна недостатъчност(95%). Поради вродена облитерация на семенните канали, почти всички мъже, страдащи от кистозна фиброза, са стерилни. При жени, страдащи от кистозна фиброза, се появява гъст спермициден цервикален секрет, което намалява вероятността от оплождане.

Профилактиката на кистозната фиброза включва провеждане на медико-генетично консултиране на семейства с пациенти с кистозна фиброза. За поставяне на клинична диагноза на кистозна фиброза се използва определяне на електролити в потната течност след стимулация с алдостерон (съдържанието на сол е повишено).

CFTR генкодира аминокиселинната последователност на протеиновата молекула на регулатора на трансмембранната проводимост на муковисцидозата, която принадлежи към семейството на така наречените ABC транспортери (ATP-свързваща касета). Протеинът CFTR е cAMP-активиран Cl канал на клетъчната мембрана, който медиира транспорта на хлор и други йони. Генът CFTR се експресира в различни тъкани (бъбреци, панкреас, черва, сърце, семепровод, бели дробове, канали на потните жлези и др.). Благодарение на CFTR се осигурява процесът на секреция на различни течни продукти. Мутациите в гена CFTR водят до нарушаване на процеса на секреция, в резултат на което секретите на жлезите стават вискозни и освобождаването им е затруднено. В резултат на това се развиват възпалителни процеси различни органи- бели дробове, панкреас и др., което води до формиране на клиника, характерна за кистозната фиброза.

Основни мутации в CFTR гена - del21kb, delF508, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbC>T причиняват приблизително 75% от генетичните дефекти, водещи до кистозна фиброза ацидоза От тези мутации делецията del F508 е най-честата. Честотата му в Русия е около 55%. Общо над 700 мутации са описани в CFTR гена, повечето от които са много редки. Типът на наследяване на кистозната фиброза е автозомно рецесивен. При диагностицирането на генетичните причини за мъжкото безплодие се определя и броят на ТТ повторенията в 8-ия интрон (ТТ полиморфизъм) в CFTR гена. Обикновено броят на повторенията на ТТ е 7 (опция 7T) или 9 (опция 9T).

  • Материал за изследване: цяла кръв(2 - 3 ml), взети с EDTA.
  • Метод на определяне: PCR и рестрикционен анализ.

Литература:

  1. Геномика - медицина. Научна публикация / Под редакцията на академика на Руската академия на медицинските науки В. И. Иванов и академика на Руската академия на науките Л. Л. Киселев - М.: Академкнига, 2005. - 392 с.
  2. База данни OMIM *219700