Антиепилептичните лекарства са лекарства, използвани за лечение на епилептична болест, нейните конвулсивни и неконвулсивни форми и за предотвратяване на гърчове при пациенти, страдащи от епилепсия.
Естеството на гърчовете зависи от местоположението на патологичния фокус в мозъка. Разграничете няколко форми на епилепсия:
Големи гърчове - генерализирани тонично-клонични или тонични гърчове със загуба на съзнание, последвани след няколко минути от общо потискане на централната нервна система. нервна система;
Малки припадъци - характеризиращи се с много краткотрайна загуба на съзнание, клинично протичаща под формата на абсанси или под формата на миоклонични краткотрайни гърчове (кимане, кълване и др.);
Психомоторни автоматизми (парциални пристъпи), немотивирани действия с изключено съзнание.
За лечение на всяка форма на епилепсия се използват определени антиепилептични лекарства. Има:
Лекарства, използвани за гранд мал и психомоторни гърчове (фенобарбитал = луминал, бензонал, хексамидин = примидон = майзолин, дифенилхидантоин = дифенин = фенитоин - дилантин, хлоракон = бекламид);
Лекарства, използвани при леки гърчове (етосуксимид = заронтин = суксилеп = морфолеп = пикнолепсин, пуфемид, триметин, лакозамид = вимпат);
Лекарства, ефективни за различни форми на припадъци (натриев валпроам = acediprole = depakine = convulex, калциев валпроат = convulsofin, carbamazepine = finlepsin = tegretol = timonil, oxcarbamazepin сабрил, фелбамат = фелбатол, тиагабин, топирамат = топамакс, прогабид = габрен).
Последната група има много голямо значение, тъй като заболяването често се среща полиморфно.
Идеалните антиепилептични лекарства са: определени изисквания. Те трябва да:
Имат висока активност и дълга продължителност на действие;
Имат висока биоабсорбция от стомашно-чревния тракт;
Имат минимална токсичност и широк спектър от терапевтични ефекти;
Не се натрупват в тялото и към тях не трябва да се развива пристрастяване и лекарствена зависимост;
Дългосрочната им (с години) употреба не трябва да нарушава когнитивните функции (способността за учене, поддържане на професионална дейност) и да бъде придружена от появата на тежки нежелани ефекти.
За съжаление, съвременните антиепилептични лекарства отговарят само на някои от тези изисквания.
Фармакодинамика. Антиепилептичните лекарства или потискат патологичната активност на невроните в епилептогенния фокус (например дифенин, етосуксимид и др.), Или нарушават разпространението на възбуждане от него, участието на други неврони и по този начин предотвратяват появата на гърчове (например , фенобарбитал, хексамидин и др.).
Механизмът на действие на различните лекарства е различен.
Фенобарбитал.
Бензонал и хексамидин.
Дифенин, хлоракон, етосуксимид, пуфемид и триметин стабилизират клетъчните мембрани на невроните на епилептогенния фокус за натриеви и калциеви йони.
Натриевите и калциевите валпроати насърчават натрупването на инхибиторния невротрансмитер гама-аминомаслена киселина (GABA) в централната нервна система чрез инхибиране на GAMK трансаминаза (ензим, който разгражда GABA) и активиране на глутамат декарбоксилаза (ензим, който превръща глутаминовата киселина в GABA).
Карбамазепин инхибира усвояването на серотонин (инхибиторен невротрансмитер в централната нервна система) в пресинаптичните терминали, като по този начин повишава концентрацията му в синаптичната цепнатина. Аналозите на карбамазепин включват окскарбамазепин.
Клоназепам и клобазам са производни на бензодиазенина.
Вигабатрин инхибира необратимо активността на GABA трансаминазата, като по този начин повишава съдържанието на GABA в мозъка.
Ламотрижин има антифолатни и антиглутаматни свойства (инхибира освобождаването на възбуждащи аминокиселини от пресинапса), т.е. блокира механизма на повишено възбуждане в централната нервна система, леко инхибирайки нормалната функция на невроните. В допълнение, лекарството, блокирайки волтаж-зависимите канали, има способността да стабилизира клетъчните мембрани на невроните за натриеви и калциеви йони.
Габапентин блокира зависими от напрежението калциеви канали, засилва ефекта на GABA.
Фелбаматът блокира рецепторите за възбуждащи аминокиселини (аспартат и глутамат).
Тиагабин, като нарушава глиалното обратно поемане на GABA, повишава извънклетъчното ниво на тази аминокиселина.
Топирамат, като блокира карбоанхидразата в невроните, намалява съдържанието на натрий и вода в тях. В допълнение, лекарството може да блокира волтаж-зависимите натриеви канали и да повиши чувствителността на GABA-A рецепторите към GABA.
Прогабид е синтетичен GABA агонист със способността да прониква през кръвно-мозъчната бариера, получен от GABA и бензофенон.
Лакозамид - засилва бавното инактивиране на волтаж-зависимите натриеви канали; се свързва с фосфопротеина CRMP-2, който се експресира предимно в нервната система и участва в регулацията на невроналната диференциация и растежа на аксоните.
Почти невъзможно е да се направят корелации между формата на епилепсията (и следователно до известна степен локализацията на фокуса като популация от неврони, които първи предизвикват епилептичен разряд) и механизма на действие, точките на приложение на добре дефинирани антиепилептични лекарства. Работата на мозъка е сложна и многостранна, има много начини да се намесва в активността на невроните и провеждането на импулси, което очевидно обяснява способността на антиепилептичните лекарства с различни механизми на действие да инхибират хиперсинхронното разреждане на невроните по различни начини. .
По този начин в момента няма възможност за избор на адекватно антиепилептично лекарство въз основа на патогенезата на тази форма на епилепсия и фармакодинамиката на лекарството. Лекарят има само емпиричен подход, за да вземе решение за оптималното антиепилептично лекарство.
Фармакокинетика. Всички антиепилептични лекарства лесно проникват през кръвно-мозъчната бариера в мозъка.
Фенобарбитал.
Бензонал - фармакокинетиката е слабо проучена. Лекарството се абсорбира добре, когато се приема перорално, достигайки пикова концентрация в кръвта след 3-4 часа.Бензоналът бързо се метаболизира в организма, освобождавайки фенобарбитал. По този начин бензоналът може да се счита за "пролекарство".
Хексамидинът се предписва перорално след хранене, абсорбира се в тънко черво(бионаличност 90%). Намалява с плазмените протеини с 20%.
По време на процеса на биотрансформация в черния дроб 25% от хексамидин се превръща във фенобарбитал и 50% във фенилетилмалонамид. Превръщането на хексамидин във фенобарбитал започва бавно: само след няколко дни лечение фенобарбиталът започва да се появява в кръвта; възможно е автоиндукцията на чернодробни ензими да е необходима за активиране на този процес. Този процес може да бъде стимулиран чрез едновременното приложение на дифенин, валпроат, карбамазенин; Изониазид инхибира процеса.
Антиепилептичният ефект на хексамидин се състои от три компонента: натрупване на фенобарбитал, фенилетилмалонамид и непроменен хексамидин.
Полуживотът на хексамидин е 3-12 часа, а на фенилетилмалонамид - 16-25 часа.Постоянно ниво на хексамидин в кръвната плазма се постига след 1-3 седмици. Честотата на приложение е 1-3 пъти на ден.
Дифенинът се абсорбира много добре в тънките черва; неговата бионаличност достига почти 100%, но максималната концентрация в кръвта настъпва бавно (след 4-24 часа). Има препарати от дифенин за парентерално приложение. След интрамускулна инжекциялекарството се абсорбира много бавно. Освен това разтворителят (пропиленгликол с етанол) има изразена алкална реакция и когато рН в тъканите намалее до неутрални стойности, дифенинът кристализира, уврежда мускулите и причинява болка и парене на мястото на инжектиране; кристалите се абсорбират слабо. При преминаване от перорално приложение по време на хранене или след хранене към интрамускулно приложение концентрацията на дифенин в кръвната плазма намалява. Дифенин рядко се прилага интравенозно поради хипотензивния и кардиотоксичния ефект на разтворителя. Трябва да се отбележи, че вече се появи водоразтворимо пролекарство на дифенина, фосфенитоин, което почти напълно се превръща в дифенин след парентерално приложение в рамките на 8-15 минути (1,5 mg фосфенитоин е еквивалентен на 1 mg дифенин).
В кръвта дифенинът е 90% свързан с протеини, въпреки че тази връзка е доста слаба. Намаляването на количеството албумин в кръвта води до значително повишаване на концентрацията на свободното вещество в него, увеличаване на неговите ефекти и възможността за развитие на интоксикация (особено след като лекарството има малка ширина на терапевтично действие). Лекарства като валпроат, нестероидни противовъзпалителни лекарства, сулфонамиди, перорални антидиабетни средства, индиректни антикоагуланти, трициклични антидепресанти (инхибитори на невронното поглъщане), както и ендогенни метаболити (остатъчен азот, билирубин) могат да изместят дифенина от комуникацията с кръвния албумин, което води до развитие на нежелани реакции към него.
Биотрансформацията на дифенин се извършва в черния дроб поради неговото глюкурониране и хидроксилиране с образуването на OH дифенилхидантоин, който има много слаба антиепилептична активност. Той е активен индуктор на микрозомални хепатоцитни ензими, активира собствената си биотрансформация, както и инактивирането на други ксенобиотици и ендогенни вещества в черния дроб (например витамини, хормони и др.)
Полуживотът на дифенин от кръвта може да варира значително: от 10 до 40 часа (понякога до 140); при деца полуживотът обикновено е по-кратък. Постоянно ниво в кръвната плазма се постига от 2-4 до 30 дни. Честотата на приложение е 1-2 пъти на ден.
Етосуксимид се приема перорално с храна, бързо се абсорбира, когато се приема перорално, бионаличността му е около 100%. Максималната концентрация в кръвта се създава след 1-4 ч. Етосуксимидът практически не се свързва с протеините на кръвната плазма. Биотрансформира се в черния дроб (80%) чрез окисляване и глюкурониране. Около 20% от приетата доза етосуксимид се екскретира непроменен в урината. Полуживотът на лекарството при деца варира от 30 до 40 часа, при възрастни е по-дълъг - 60-100 часа.Постоянно ниво в кръвта се постига след 5-7 дни. Честотата на приложение е 2-3 пъти на ден.
Фармакокинетиката на пуфемид е подобна на тази на етосуксимид; първият се прилага перорално преди хранене.
Триметинът се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Пикови плазмени концентрации се наблюдават 30 минути -2 часа след перорално приложение по време на или след хранене. Биотрансформацията се извършва и от черния дроб чрез деметилиране с образуването на активния метаболит деметадион; последният бавно се екскретира от бъбреците. При бъбречни заболявания съществува висок риск от натрупване на лекарството в организма. Полуживотът на елиминиране от кръвната плазма е 12-24 ч. Постоянно ниво в кръвта се постига след 3-5 дни. Честотата на приложение е 2-3 пъти на ден.
Натриевият валпроат и калциевият валпроат се прилагат интравенозно и се приемат перорално по време на хранене. Наркотици под влияние кисела средастомахът се превръща във валпроева киселина, която се абсорбира от стомашно-чревния тракт; бионаличността е около 100%; максималната концентрация в кръвта е след 2-4 ч. Свързването с плазмените бета-гликопротеини е 88-95% (средно 90%). Biot разгражда валпроевата киселина в черния дроб (окисляване и глюкурониране), за да образува неактивни метаболити, които се екскретират в урината.
Полуживотът на елиминиране от кръвта е средно 10 ч. Постоянно ниво в кръвта се създава 2 дни след приема на лекарството. Честотата на приложение е 2-4 пъти на ден. Има валпроати с продължително действие (Depakine-Chrono, Orphyril-Retard), те се предписват веднъж дневно, равновесната концентрация на тези лекарства се постига след 4 дни.
Карбамазепин се абсорбира бавно от стомашно-чревния тракт, когато се приема перорално по време на хранене. Максималната му концентрация в кръвта се достига едва след 12-24 часа; бионаличността е висока, около 85%. Лекарството се свързва с плазмените протеини с 70-80%. В черния дроб той се биотрансформира в 10-, 11-епоксид, дихидрокарбамазенин и други метаболити. В кръвта се откриват 75% карбамазенин, 10% епоксид и 15% други метаболити. Епоксидът има антиепилептична активност, която е 1/3 от тази на карбамазенина. Ако вземем предвид, че епоксидът е по-малко концентриран в кръвните протеини, тогава неговият "принос" за антиепилептичния ефект на карбамазепин може да бъде значителен, особено при деца. При последния метаболизмът на карбамазепин се осъществява по-бързо и се индуцира по-силно от други лекарства. Самият карбамазепин е индуктор на микрозомалните чернодробни ензими и също така стимулира собствената си биотрансформация. Неговият полуживот през първите седмици от лечението намалява приблизително 2 пъти, което изисква увеличаване на дозата. Повече от 70% от приетата доза карбамазепин се екскретира в урината, като само 2% от непромененото лекарство.
Полуживотът на карбамазепин варира в зависимост от възрастта, индивидуалните характеристики на елиминиране и употребата на други лекарства от 8 до 55 часа (средно t1/2 е 30 часа). Постоянно кръвно ниво се постига след 4-6 дни. Честотата на приложение е 2-4 пъти на ден. Има забавени форми на карбамазепин, които се предписват веднъж дневно, равновесната концентрация се постига след 8-12 дни.
Окскарбамазепин, за разлика от карбамазепин, не повишава активността на чернодробните ензими и по време на метаболизма му не се образува епоксид (последният се свързва предимно с невротоксичност).
Когато се приема перорално, клоназепам се инактивира от стомашния сок, така че трябва да се предписва 1-1,5 часа преди хранене. Лекарството има доста висока бионаличност, максималната концентрация в кръвта се постига след 2-3 часа, Свързването с протеините на кръвната плазма е 50%.
Клоназепам се биотрансформира в черния дроб (90%); основният му метаболит 7 ацетамид-клоназепам е фармакологично активен. Лекарството се екскретира чрез бъбреците в модифицирана форма (само 1% се екскретира в урината в непроменена форма).
Полуживотът на клоназепам при възрастни варира от 20 до 40 часа, при деца е по-кратък. Постоянно ниво в кръвта се постига след 5-7 дни. Честотата на приложение е 2-3 пъти на ден.
Клобазам е близък до клоназепам по своите клинични и фармакологични характеристики. Основният метаболит на клобазам е N-десметилклобазам, който осигурява 25% от антиепилептичния ефект на лекарството. Концентрацията на този метаболит в кръвта става почти 8 пъти по-висока от концентрацията на самия клобазам, тъй като лекарството се приема редовно. Полуживотът на N-desmethylclobazam е по-дълъг (40-133 часа) от този на самото лекарство.
Ламотрижин се прилага интравенозно или се предписва перорално. Лекарството след перорално приложениепреди хранене се абсорбира напълно и бързо, пиковата концентрация в кръвната плазма настъпва след 2-3 часа Бионаличността е 98%. Лекарството се свързва с плазмените протеини с 55%, а нивото на свързване на ламотрижин не се променя значително при съпътстваща терапия с дифенин, карбамазепин или валпроат.
Биотрансформацията на ламотрижин става бавно в черния дроб чрез глюкурониране. Основният метаболит е 2N-глюкуронова киселина, вещество с висок бъбречен клирънс, така че е много трудно да се открие в кръвната плазма. Около 7% от лекарството от приетата доза се екскретира в урината и непроменена, само 2% в изпражненията.
Ламотрижин не стимулира или инхибира чернодробните ензимни системи.
Полуживотът на кръвната утайка е 29 ч. Постоянно ниво в кръвта се постига след 4-5 дни. При монотерапия ламотрижин се предписва веднъж дневно; в комплексна терапия с лекарства (карбамазепин, дифенин, фенобарбитал), които ускоряват превръщането на ламотрижин в черния дроб, 2 пъти на ден.
Вигабатрин се абсорбира добре и бързо от стомашно-чревния тракт, пиковата концентрация в кръвта настъпва след 1-2 часа, практически не се свързва с плазмените протеини. Лекарството се екскретира непроменено в урината. Периодът на полуживот е 6-8 ч. Честотата на приложение е 2 пъти на ден. Постоянна концентрация в кръвния серум се установява след 1-2 дни.
Габапентин се абсорбира добре и сравнително бързо от стомашно-чревния тракт, максималната концентрация в кръвта настъпва след 2-3 часа, практически не се свързва с протеините на кръвната плазма. Лекарството се екскретира непроменено в урината. При чернодробни заболявания не се налага коригиране на дозата. Полуживотът на елиминиране е 5-7 ч. Честотата на приложение е 3 пъти на ден. Постоянна концентрация в кръвта - след 1-2 дни.
Фелбамат. Пиковата концентрация в кръвта след перорално приложение настъпва след 1-6 часа, свързването с плазмените протеини е около 25%. Лекарството претърпява биотрансформация в черния дроб чрез хидроксилиране и глюкурониране. Има свойството леко да повишава активността на чернодробните ензими. Част от лекарството се екскретира непроменена от тялото чрез бъбреците. Полуживотът на елиминиране от кръвта е около 20 ч. Честотата на приложение е 3-4 пъти на ден. Времето за поява на постоянна концентрация на лекарството в кръвта е 5-8 дни.
Тиагабин се абсорбира добре и бързо от стомашно-чревния тракт, максималната концентрация в кръвта се постига след 1,5-2 часа.Лекарството претърпява биотрансформация в черния дроб под влиянието на монооксигеназната система. Периодът на полуживот е средно 7 ч. Честотата на приложение е 2-3 пъти на ден.
Топирамат се абсорбира бавно от стомашно-чревния тракт. Свързването с плазмените протеини варира от 13 до 17%. Малка част от лекарството претърпява биотрансформация. Приблизително 70% от топирамат се елиминира от тялото непроменен с урината. Периодът на полуелиминиране е 21 часа. Честотата на приложение е 2-3 пъти на ден.
Прогабид се абсорбира добре и бързо от стомашно-чревния тракт, максималната концентрация в кръвта настъпва след 1-3 часа, Свързването с плазмените протеини е 96-98%. Лекарството претърпява биотрансформация в черния дроб с образуването на 10 метаболита, от които производното, съдържащо киселина, има антиепилептична активност. Максималната концентрация на последния в кръвта настъпва 4,5 часа след перорален прием на прогабид. Полуживотът на прогабид варира от 2 до 5 часа, а на неговия активен метаболит - от 6 до 10 часа.
Лакозамид се абсорбира бързо и напълно след перорално приложение. Дневната доза се разделя на 2 приема сутрин и вечер, независимо от часа на хранене. Бионаличността е приблизително 100%, максималната концентрация в кръвта настъпва след 0,5-4 часа, степента на свързване с плазмените протеини е по-малка от 15%. 95% от дозата на лекарството се екскретира чрез бъбреците, както непроменена (около 40%), така и под формата на метаболити. Полуживотът на елиминиране е приблизително 13 ч. При необходимост приемът на таблетки може да се замени с интравенозно приложение без повторно титриране на дозата и обратно. В този случай не трябва да променяте дневната доза и честотата на употреба (два пъти на ден).
Взаимодействие. Антиацидите, съдържащи магнезий и алуминий, инхибират абсорбцията на антиепилептични лекарства, така че последните се предписват 2-3 часа преди приема на антиациди.
Ако се появят признаци на хиповитаминоза Bc, K, D, B12, препоръчително е тези витамини да се предписват заедно с антиепилептични лекарства. Трябва обаче да се подчертае, че големи дозивитамин Bc ( фолиева киселина) може да отслаби терапевтичния ефект на антиепилептичните лекарства и да допринесе за увеличаване на епилептичните припадъци.
Някои антиепилептични лекарства (например дифенин, натриев и калциев валпроат, карбамазепин), влизайки в кръвта, почти напълно се свързват с протеините на кръвната плазма. Те могат да бъдат изместени, увеличавайки свободната фракция на лекарства в кръвта, от вещества, при които степента на такава връзка е по-висока: нестероидни противовъзпалителни средства, сулфонамиди и др. Трябва да се подчертае, че едно антиепилептично лекарство може да измести друг. Въпросното взаимодействие е особено силно, когато дифенинът се комбинира с натриев валпроат, прогабид или фелбамат. Теоретично, изместването на дефинина от връзката с протеините на кръвната плазма трябва да доведе до развитие на нежелани реакции (виж по-долу) или до увеличаване на терапевтичния ефект. На практика това не се случва, тъй като дифенинът се намира главно в тъканите и увеличаването на неговата свободна фракция в кръвта, където дифенинът е малък, не повишава значително концентрацията на лекарството в близост до рецепторите.
Инхибиране на биотрансформацията на антиепилептичните лекарства се получава при едновременното им приложение с изониазид, сулфонамиди (особено съдържащи триметоприм), диакарб, кумарини (неодикумарин и др.), флуконазол, циметидин, амиодарон, невролептици (фенотиазинови производни), хлорамфеникол и някои други лекарства. Концентрацията на дифенин в кръвта се увеличава особено значително под въздействието на изониазид и диакарб, както и фенобарбитал и ламотрижин - когато се прилагат заедно с натриев валпроат. В тези случаи признаците на интоксикация се появяват няколко пъти по-често, отколкото при предписване на дифенин, фенобарбитал или ламотрижин самостоятелно.
Дифенин, фенобарбитал, хексамидин и карбамазепин са стимуланти на чернодробните ензими, повишават биотрансформацията на други антиепилептични лекарства. Това обаче има малко клинично значение, тъй като намалява антиепилептичния ефект това лекарствосе компенсира от ефекта от добавянето на друго лекарство. По-практически значимо е увеличаването на биотрансформацията на лекарства от други фармакологични групи, например теофилин, индиректни антикоагуланти, химидин, витамини D, K, Bc, B12, дигитоксин, лидокаин, хлорамфеникол, доксициклин, миноциклин, рифампицин, циклоспорин, аминазин, амитриптилин, хормонални контрацептиви, глюкокортикоиди, нестероидни противовъзпалителни средства (парацетамол, бутадион и др.).
Веществата, които могат да алкализират урината, намаляват реабсорбцията на фенобарбитал и по този начин увеличават скоростта на екскрецията му в урината. Този факт послужи като основа за предписването на натриев бикарбонат при интоксикация с фенобарбитал.
Трябва да се отбележи, че едновременната употреба на карбамазепин с прогабид или фелбамат води до повишаване на съотношението на карбамазепин епоксид и следователно увеличава риска от невротоксични ефекти.
Нежелани лекарствени реакции
Летаргия, сънливост, главоболие, нарушена памет и когнитивни функции, атаксия, тремор, нистагъм, диплопия, психични разстройства, депресия, психоза, намалено либидо, двигателна дезинхибиция, провокиране на епилептични припадъци, наддаване на тегло.
Остеопатия, хеморагия, мегалобластна анемия, нарушения на половото развитие (резултат от повишена активност на чернодробните ензими).
Диспептични разстройства (анорексия, гадене, повръщане, диария).
Хиперплазия на венците (при използване на дифенин).
Хематотоксичност (левкопения, тромбоцитопения, хипопластична анемия, агранулоцитоза).
Хепато- и нефротоксичност.
Нарушена функция на панкреаса (при използване на валпроат).
Нарушаване на порфириновия метаболизъм (при използване на барбитурати при пациенти с наследствени метаболитни нарушения).
Алергични реакции (обикновено обрив).
Мускулна дистрофия, кардиомиопатия, синдром респираторни нарушенияпри новородени от майки, приемащи валпроат; последният нарушава оползотворяването на карнитина.
Оток (при използване на карбамазепин поради повишена секреция на антидиуретичен хормон).
Тератогенност. Основните аномалии са сърдечни дефекти, цепнато небце или устна, нарушено формиране на скелета, микроцефалия. Тези аномалии са описани за първи път след прием на дифенин (дифенилхидантоин) и затова се наричат фетален хидантоинов синдром. В допълнение към горните аномалии, така нареченият фетален хидантоинов синдром се състои от множество незначителни аномалии, като страбизъм, птоза, широки дистални фаланги, костна хипоплазия, хиперразтегнати стави, артериална хипотония, херния, плоскостъпие, необичайни дерматоглифи.
Специален вариант на тератогенност възниква при употребата на триметин (триметадион). Фетален триметадионов синдром се характеризира с: v-образни вежди, епикантус, дисфония, недоразвитие на ниско разположените уши, малформации на сърцето, хранопровода, трахеята, горното небце и зъбите, хирзутизъм, както при хидантоиновия синдром, вътрематочно забавяне на растежа, и впоследствие години с нарушено умствено развитие и говор, сърдечни дефекти, но без аномалии в развитието на пръстите,
При дете, родено от майка, която е приемала антиепилептични лекарства по време на бременност, можете да откриете: веднага след раждането - конвулсии (синдром на лишаване); в първите дни от живота - инхибиране на безусловни рефлекси (смучене, преглъщане), синдром на респираторен дистрес, кардиомиопатия, мускулна дистрофия; нарушения на умственото развитие от 3-4 годишна възраст; от 16-20 години - сексуални и психични разстройства.
Критерии за оценка на ефективността и безопасността на употребата на антиепилентични лекарства
лаборатория:
Определяне на терапевтичните концентрации на лекарства в кръвната плазма (за фенобарбитал - 15-40 µg/ml; хексамидин - 5-15 µg/ml; дифенин - 5-20 µg/ml; етосуксимид, натриев и калциев валпроат - 50-100 µg/ ml; карбамазепин - 4-10 µg/ml; клоназепам - 0,01-0,08 µg/ml, фелбамат - 30-130 µg/ml);
Определяне на аминотрансферазна и алкална фосфатазна активност, нива на липиди и холестерол в кръвта, оценка на киселинно-алкалния статус;
Клиничен анализ на кръв и урина;
Изследване на кръвосъсирването и времето на кървене.
Параклинични:
Електроенцефалография (увеличаването на активността на бавните вълни - предимно бета ритъма - с намаляване на фоновите ритми е доказателство за постигане на дневна доза от лекарството, малко по-висока от максимално поносимата, което изисква намаляването му с една „стъпка“). Традиционната електроенцефалография трябва да се записва на най-малко 12 енцефалографски канала едновременно с електродите, подредени по системата "10-20"; други канали могат да се използват паралелно за ЕКГ мониториране, дишане, миограма, движения на очите. Трябва да анализирате поне 20 минути висококачествен „фонов“ ЕЕГ запис;
Функционални тестове (хипервентилация или фотостимулация с паралелен ЕЕГ запис трябва да се проведе най-малко 5 минути + 1 минута запис след края на теста);
Невроизобразяване (CT, MPT, SPECT, PET).
Лабораторни и параклинични изследвания се препоръчват преди започване на лечението и след това поне веднъж на всеки 2 месеца.
Клинични: като се вземе предвид динамиката на състоянието на пациента и нежеланите реакции към лекарството.
Показания за употреба (общи принципи на фармакотерапията на епилепсия)
Съвременните принципи на лечение на епилепсия са следните:
Стратегия: приоритетът е пациентът (а не припадъкът или заболяването) и следователно целта е да се подобри качеството на живот (а не въздействието върху припадъка или заболяването).
С други думи, необходимо е да се осигури максимална индивидуализация на лечението, т.е. „разходи за лечение“, възможните загуби за пациента трябва да бъдат по-малки в сравнение с ползата, която пациентът получава в резултат на лекарствената терапия.
Тактика: монотерапия със средства, които отговарят на изискванията за широта на действие или имат собствена таргетност; рационална политерапия.
Ефективността на антиепилептичните лекарства при гърчове се оценява по следните критерии: пълно спиране или намаляване на гърчовете с повече от 50%; опростяване на типа пристъпи; благоприятна психическа промяна.
Най-важният принцип при лечението на епилепсия: максимална терапевтична ефективност с минимум нежелани прояви на лекарства.
Не се препоръчва предписването на лекарства след първия епилептичен пароксизъм. Единичният епилептичен пристъп, макар и тревожен за възможността от развитие на заболяването, изобщо не означава, че пациентът има епилепсия. Единичен пароксизъм може да бъде случаен, причинен от треска, прегряване, интоксикация, метаболитни нарушения и не е свързан с епилепсия.
Предписването на антиепилептична терапия след първия пристъп е възможно само при наличие на комбинация от следните признаци: фокални неврологични симптоми, намален интелект, епилепсия при роднини, ясни епилептични модели на ЕЕГ.
Лечението започва с моно лекарствена терапия. Предимствата на монотерапията в сравнение с политерапията са:
Висока клинична ефективност (възможно е пълно спиране или минимизиране на гърчовете при 70-80% от пациентите);
Възможност за оценка на пригодността на дадено лекарство за лечение на конкретен пациент, избор на най-ефективната доза и режим; лекарят избягва да предписва химически съединения, които са безполезни за пациента;
По-малка вероятност да предизвика нежелани реакции по време на лечението; освен това винаги е ясно кое лекарство е отговорно за появата на нежеланите реакции; улеснява прилагането на мерки за тяхното премахване (намаляване на дозата или спиране на това лекарство);
Липса на взаимен антагонизъм при едновременна употреба на няколко антиепилептични лекарства.
За предписване на адекватна антиепилептична терапия е необходимо: да се определи естеството на припадъка на пациента; вземете предвид характеристиките на епилептичния синдром (възраст на началото, честота на пристъпите, наличие на неврологични симптоми, интелигентност), токсичността на лекарството и възможността за странични ефекти.
Изборът на антиепилептично лекарство се определя главно от естеството на пристъпите и в много по-малка степен от формата на епилепсията.
Широкоспектърните лекарства включват фенобарбитал (но се използва при абсанси), ламотрижин (не се използва при миоклонус), топирамат, леветирацетам и др.
Антиепилептичните лекарства, които имат собствена мишена, включват: етосуксимиди, които имат анти-абсанс ефект; вигабатрин, който дава висок ефект при епилептични синдроми, произтичащи от туберозна склероза и др.
Ако първото избрано антиепилептично лекарство се окаже неефективно, то се заменя с друго или към него се добавя второ. Окончателното решение е на лекуващия лекар.
Ако първото избрано антиепилептично лекарство се окаже недостатъчно ефективно, тогава към него трябва да се добави второ лекарство, тъй като пълната подмяна може не само да бъде неефективна, но и да доведе до влошаване на състоянието на пациента.
Лечението трябва да започне с политерапия на епилепсия при синдром на Lennox-Gasgo, миоклонично-астатична епилепсия и така наречените катастрофални епилепсии в детска възраст.
Важно е да се отбележи, че всяка, дори адекватно предписана терапия за епилепсия може да има лошо влияниеза гърчове: причиняват тяхното зачестяване, влошаване или трансформиране на синхронните гърчове в асинхронни. В тази връзка, като правило, е необходимо бавно титриране на антиепилептичните лекарства и наблюдение на динамиката на ЕЕГ на пациента и, ако е възможно, терапевтично наблюдение на лекарствата.
Изключително важно е правилното определяне на дневната доза антиепилептично лекарство за даден пациент.
Лечението започва със стандартната средна възрастова доза. Не трябва да се предписва веднага изцяло, а постепенно: първите 3-4 дни - 1-3 дози, през следващите 3-4 дни се добавя още 1/3 и едва след това, ако няма или е недостатъчен ефект. , те преминават към използване на цялата специфична за възрастта доза.
До постигане на стабилно ниво (равновесна концентрация) на лекарството в кръвната плазма, дневната му доза се прилага най-добре в 3-4 приема.
Ако няма нежелани реакции след постигане на постоянно ниво на лекарството в кръвта, тогава дозата трябва постепенно да се увеличи до получаване на първите симптоми на интоксикация (седация, сънливост, атаксия, нистагъм, поведенчески нарушения, диплопия, повръщане, предимно бета ритъм на ЕЕГ), а след това няколко пъти го намалява, постигайки изчезване на симптомите на интоксикация, но нищо повече. След това се определя концентрацията на лекарството в кръвта. Определянето на нивото на антиепилептичното лекарство в кръвната плазма без използване на препоръчания по-горе метод за избор на индивидуална терапевтична доза (например след предписване на средна възрастова доза на пациент) не е много информативно и няма смисъл. Това е така, защото дори ако се идентифицира концентрация, която е в рамките на терапевтичния диапазон, установен за широк кръг от пациенти, няма да е ясно дали тази концентрация е терапевтична за този пациент.
Препоръчваният метод за избор на индивидуална терапевтична доза прави ненужна ежедневната практика за определяне нивото на антиепилептичните лекарства в кръвта на пациентите. Необходимостта от тази процедура възниква в случаите, когато не е ясно дали промяната в състоянието на пациента (например летаргия, повръщане и др.) е проява на неговото заболяване или интоксикация с антиепилептични лекарства, както и кое от двете предписани лекарства е отговорен за възникването на нежелания ефект и т.н. и т.н.
Таблетките с бавно освобождаване на активното вещество (производни на валпроевата киселина Depakine-Chrono, Orphyril-Retard; производни на карбамазепин - Tegretol Retard, Timonil Retard) имат важни предимства пред конвенционалните лекарства. Когато се използва, пиковите концентрации на лекарството в кръвта се изглаждат, рискът от нежелани реакции се намалява и се осигурява стабилност на терапевтичния ефект. Забавените дозирани форми на лекарството се предписват веднъж дневно и в същото дневна доза, същото като обикновено лекарство.
Ако се достигне максималната поносима доза от лекарството, но атаките не спират в рамките на 1 месец, лекарството от втория и след това от третия ред се въвежда постепенно, а предишното постепенно се отменя.
За да се избегне увеличаване на гърчовете, е необходимо да се гарантира, че между лекарствата, предписани отново, и тези, използвани преди това, се поддържат съотношения на дозите, които са еквивалентни по сила. За различните лекарства тези съотношения са различни. Например, еквивалентните съотношения на дозите на някои лекарства към дозите фенобарбитал (взети за 1) са приблизително 1,4:1 за дифенин, 3:1 за хексамидин, 2:1 за бензонал и 15:1 за хлоракон.
Замяната на антиепилептичните лекарства трябва да се извършва постепенно в продължение на 1-2 седмици или повече. Специално вниманиепоради наличието на изразен синдром на отнемане, трябва да се обърне към барбитурати и бензодиазепини.
Ако при последователна монотерапия с различни антиепилептични лекарства в субтоксични дози пристъпите не се купират, това означава, че пациентът има истинска лекарствена резистентност. Последното най-често се проявява с ранна поява на епилепсия, серийни епилептични пароксизми, сложни парциални припадъци, наличие на чести (повече от четири на месец) пристъпи или няколко вида пароксизми при пациента, намалена интелигентност и мозъчна дисгенезия.
Наличието на лекарствена резистентност е индикация за политерапия (обикновено не повече от две, понякога три лекарства). Трябва да се подчертае, че антиепилептичните лекарства с различна фармакодинамика се комбинират и в съответствие със спектъра на тяхното действие и се приемат тези лекарства, които са позволили да се постигне максимално намаляване на честотата на пристъпите по време на монотерапия; трябва да се избягват комбинации от лекарства, които имат изразен седативен ефект и влияят негативно върху когнитивните функции; Когато се предписват няколко лекарства едновременно, е важно да се вземат предвид възможните фармакокинетични взаимодействия между тях.
Ако политерапията е неефективна или се появят тежки нежелани реакции, е необходимо да се върнете към монотерапия и да предпишете лекарства от други фармакологични групи, които имат антиепилептични свойства (например диакарб, алонуринол, дигоксин, бемитил, ACTH, преднизолон, алфа-токоферол и др. ). Ако заболяването стане торпидно и не се повлиява от медикаментозно лечение, се използва електролиза или отстраняване на определени области на мозъка.
При постигане на добър терапевтичен ефект от фармакотерапията е необходимо да се реши въпросът за оттеглянето на лекарството. При това те вземат предвид следните фактори: характеристики на епилептичния синдром, възраст на началото на заболяването, честота на епилептичните пароксизми, естество на ЕЕГ промените, невропсихичен статус. Основният критерий за прекратяване на антиепилептичната терапия е липсата на пароксизми. Нормализирането на ЕЕГ не е критично.
За много симптоматични епилепсии (епилепсия с миоклонични абсанси, миоклонично-астатична епилепсия, синдром на Lennox-Gastaut, симптоматична парциална епилепсия и др.) периодът без припадъци трябва да бъде поне 4 години.
При повечето идиопатични (доброкачествени) епилепсии (роландична, детска абсанса, ювенилен абсанс и др.) Прекратяването на антиепилептичната терапия е възможно 2 години след прекратяване на пристъпите.
Преждевременното спиране на лечението води до рецидив на епилепсията. Но в много случаи пациентите са принудени да приемат антиепилептични лекарства за цял живот.
Терапията трябва да се прекратява постепенно (за да се избегне развитието на припадъци до епилептичен статус), в продължение на 3-6 месеца, под наблюдение на ЕЕГ, като бавно се намалява дозата на лекарствата. Ако през следващата година, изминала без терапия, пристъпите и промените в ЕЕГ не се повторят, тогава пациентът се счита за практически здрав.
И накрая, трябва да се отбележи, че някои антиепилептични лекарства (габапентин, ламотрижин, карбамазепин) се използват за лечение на невропатична дизентерийна болка.
Епилепсията е хронично заболяване на мозъка, характеризиращо се с тенденция за образуване на патологично огнище на синхронен невронен разряд и се проявява с големи, малки припадъци и епилептични еквиваленти.
Лечението на епилепсията се основава на принципа на монотерапията - доживотна употреба на един определен медикамент. Понякога се използва би- и тритерапия, когато пациентът приема две или повече лекарства. Политерапията се използва, когато монотерапията с едно лекарство не е ефективна.
Основен подход
Антиепилептичните лекарства са група лекарства, които предотвратяват развитието на гърчове и спират острия епилептичен пристъп.
За първи път бромидите са използвани в клиничната практика. Въпреки ниската им ефективност, те се предписват от средата на 18-ти до началото на 20-ти век. През 1912 г. за първи път е синтезирано лекарството фенобарбитал, но лекарството има широк спектър от странични ефекти. Едва в средата на 20-ти век изследователите синтезират фенитоин, триметадион и бензобарбитал, които имат по-малко странични ефекти.
По време на разработката лекарите и изследователите изготвиха принципи, които трябва да бъдат изпълнени модерни лекарстваза лечение на епилепсия:
- висока активност;
- продължителност на действие;
- добра абсорбция в храносмилателните органи;
- ниска токсичност;
- влияние върху мнозинството патологични механизмиепилепсия;
- липса на зависимост;
- без странични ефекти при продължителна употреба.
Целта на всяка фармакологична терапия е пълното премахване на гърчовете. Но това се постига само при 60% от пациентите. Останалите пациенти придобиват лекарствена непоносимост или постоянна резистентност към антиепилептични лекарства.
Заболяването се основава на патологичен процес, при който голяма група неврони се възбуждат едновременно в мозъка, което кара мозъка да издава неконтролирани и неадекватни команди на тялото. Клиничната картина на симптомите зависи от местоположението на патологичния фокус. Задачата на лекарствата за лечение на епилепсия е да стабилизират мембранния потенциал на нервната клетка и да намалят тяхната възбудимост.
Антиконвулсантите за епилепсия не са проучени достатъчно. Но техният основен принципен механизъм на действие е известен - инхибиране на възбуждането на мозъчните неврони.
Възбуждането се основава на действието на глутаминовата киселина, основният възбуждащ невротрансмитер на нервната система. Лекарствата, например фенобарбитал, блокират приемането на глутамат в клетката, поради което електролитите Na и Ca не навлизат в мембраната и потенциалът на действие на неврона не се променя.
Други средства, като валпроева киселина, са антагонисти на глутаминовите рецептори. Те пречат на глутамата да взаимодейства с мозъчната клетка.
В нервната система, в допълнение към невротрансмитерите, стимулиращи клетките, има инхибиторни невротрансмитери. Те директно потискат клетъчното възбуждане. Типичен представител на инхибиторните невротрансмитери е гама-аминомаслената киселина (GABA). Лекарствата от групата на бензодиазепините се свързват и действат върху GABA рецепторите, причинявайки инхибиране в централната нервна система.
В синаптичните цепнатини - мястото, където два неврона влизат в контакт - има ензими, които използват определени невротрансмитери. Например, след процеси на инхибиране, малки остатъци от гама-аминомаслена киселина остават в синаптичната цепнатина. Обикновено тези остатъци се използват от ензими и впоследствие се унищожават. Например, лекарството Tiagabine предотвратява използването на останалата гама-аминомаслена киселина. Това означава, че концентрацията на инхибиторния невротрансмитер не намалява след експозицията му и той допълнително инхибира възбуждането в постсинаптичната мембрана на съседния неврон.
Инхибиторният невротрансмитер гама-аминомаслена киселина се получава чрез разделяне на възбуждащия невротрансмитер глутамат с помощта на ензима глутамат декарбоксилаза. Например, лекарството Gebapantin ускорява използването на глутамат за производство на повече гама-аминомаслена киселина.
Всички горепосочени лекарства имат косвен ефект. Има обаче лекарства (карбамазепин, фенитоин или валпроат), които пряко влияят върху физиологията на клетката. Невронната мембрана има канали, през които влизат и излизат положително и отрицателно заредени йони. Съотношението им в и около клетката определя нея, клетките, мембранния потенциал и възможността за последващо инхибиране или възбуждане. Карбамазепин блокира волтаж-зависимите канали и предотвратява тяхното отваряне, в резултат на което йони не навлизат в клетката и невронът не се възбужда.
От списъка с лекарства става ясно, че лекарят разполага с модерен арсенал от антиепилептични лекарства различни групи, които влияят върху много механизми на клетъчно възбуждане и инхибиране.
Класификация
Антиепилептичните лекарства се класифицират според принципа на техния ефект върху невротрансмитерните и йонните системи:
- Лекарства, които повишават активността на инхибиторните неврони чрез стимулиране и увеличаване на количеството гама-аминомаслена киселина в синаптичната цепнатина.
- Лекарства, които инхибират възбуждането на невроните чрез инхибиране на рецепторите на глутаминова киселина.
- Лекарства, които влияят директно на мембранния потенциал чрез действие върху волтаж-зависими йонни канали на нервните клетки.
Лекарства от ново поколение
Има три поколения антиепилептични лекарства. Третото поколение е най-модерното и проучено средство за лечение на заболяването.
Антиепилептични лекарства от ново поколение:
- Бриварацетам.
- Валроцемид.
- ганаксолон.
- Караберсет.
- Карисбамат.
- Лакозамид.
- Лозигамон.
- Прегабалин.
- Ретигабалин.
- Руфинамид.
- Сафинамид.
- Селетрацетам.
- Серотолид.
- Стирипентол.
- Талампанел.
- Флуорофелбамат.
- Фосфентион.
- DP-валпроева киселина.
- Есликарбамазепин.
13 от тези лекарства вече се тестват в лаборатории и клинични изпитвания. Освен това тези лекарства се изследват не само като ефективно лечение на епилепсия, но и на други психични разстройства. Най-изследваните и вече проучени лекарства са Pregabalin и Lacosamide.
Възможни странични ефекти
Повечето антиепилептични лекарства потискат активността на невроните, причинявайки инхибиране в тях. Това означава, че най-честият ефект е седация и релаксация на централната нервна система. Лекарствата намаляват концентрацията и скоростта на психофизиологичните процеси. Това са неспецифични нежелани реакции, които са характерни за всички антиепилептични лекарства.
Някои от лекарствата имат специфични странични ефекти. Например фенитоинът и фенобарбиталът в някои случаи провокират рак на кръвта и омекване на костната тъкан. Препаратите на базата на валпроева киселина причиняват треперене на крайниците и диспепсия. При приемане на карбамазепин зрителната острота намалява, появява се двойно виждане и подуване на лицето.
Много лекарства, по-специално лекарства на базата на валпроева киселина, повишават риска от дефектно развитие на плода, така че тези лекарства не се препоръчват за бременни жени.
Основният компонент в комплексното лечение на епилепсията е фармакотерапията - използването на антиконвулсанти или антиепилептици ( син.:антиепилептични лекарства (AED). Нека си припомним редица ключови разпоредби на фармакологичното лечение на епилепсия (Yuryev K.L., 2004).
Целта на фармакотерапията за епилепсия е пълното елиминиране на епилептичните припадъци при липса на странични ефекти на AED. Тази цел може да бъде постигната при 60% от пациентите с епилепсия, които се нуждаят от лечение с AED. За съжаление, много пациенти са непоносими към страничните ефекти от лекарствената терапия или са резистентни към лекарственото лечение.
Монотерапията е важна, защото намалява вероятността от странични ефекти и елиминира проблемите, свързани с лекарствените взаимодействия. В допълнение, монотерапията може да бъде по-евтина, тъй като много AED (предимно традиционни) имат способността да активират процесите на биотрансформация в черния дроб чрез ензимна индукция, което води до намаляване на плазмените концентрации на съпътстващите лекарства и следователно изисква увеличаване на дозата.
Изборът на AED зависи от вида на пристъпите (специфичен епилептичен синдром), възрастта на пациента, съпътстващата терапия, както и поносимостта, безопасността, ефективността на AED и редица други важни фактори, по-специално механизма на действие и фармакокинетичните свойства на АЕЛ, особено при политерапия на заболяването.
По-долу е представена кратка история на развитието на фармакотерапията за епилепсия според J.G. Ochoa, W. Riche (2012).
Началото на съвременните подходи към лекарствената терапия на епилепсията датира от 1850 г., когато бромидите започват да се използват за лечение на пациенти, въз основа на теорията, че причината за това заболяване е прекомерното сексуално желание.
През 1910 г. е установено, че има антиепилептично действие фенобарбитал*, който от този момент нататък за много години се превърна в лекарство на избор при лечението на епилепсия. Впоследствие бяха разработени други лекарства, подобни на фенобарбитала, включително примидон .
Антиепилептичната ефикасност е установена през 1940 г фенитоин, който оттогава се превърна в основен AED от първа линия за лечение на парциални и вторично генерализирани епилептични припадъци.
През 1968 г. е въведен в клиничната практика карбамазепин, първоначално за лечение на невралгия тригеминален нерв, а по-късно от 1974 г. частична епилепсия.
От 1958 г. той се използва като лекарство на първи избор за лечение на абсанси, които не са придружени от генерализирани тонично-клонични гърчове. етосуксимид .
Валпроева киселина(Наименование в САЩ: натриев валпроат) е одобрен за употреба в Европа от 1960 г., в САЩ от 1978 г. и сега се използва широко в целия свят. Той се превърна в лекарство на избор за първично генерализирана епилепсия и е одобрен за лечение на парциална епилепсия от 90-те години на миналия век.
Изброените по-горе AED, които понастоящем се наричат традиционни или AED от първо поколение, бяха „крепостта“ в лечението на епилепсия до 1990 г., когато бяха разработени нови AED от второ поколение.
Импулсът за разработването на нови AED беше фактът, че >30% от пациентите, използващи горните 6 традиционни AED (и редица други лекарства, например клоназепам, ацетазоламид), изпитват резистентност към лечението или, ако се постигне адекватен контрол на пристъпите , се развиват сериозни или непоносими странични ефекти (McCabe P.H., 2000).
От 1990 г. на глобалния фармацевтичен пазар са въведени 10 нови AED ( второ поколение). Тези лекарства включват: 1) фелбамат; 2) габапентин; 3) ламотрижин; 4) топирамат; 5) тиагабин; 6) окскарбазепин; 7) леветирацетам; 8) зонисамид; 9) клобазам; 10) вигабатрин. Смята се, че предимствата на новите AED в сравнение с традиционните са висока ефективност, съчетана с по-малко токсичност, по-добра поносимост и лекота на употреба (няма нужда от редовно проследяване на концентрациите на лекарството в кръвта) (Ochoa J.G., Riche W., 2012) .
Първоначално новите AED бяха регистрирани за употреба като допълнителна, спомагателна терапия за лекарствено резистентна парциална епилепсия. Впоследствие редица нови AEDs получиха одобрение за употреба в монотерапия (Yuryev K.L., 2004).
За съжаление, въвеждането на AED от второ поколение в клиничната практика не реши напълно проблема с оптималното лечение на пациенти с епилепсия - все още не е възможно да се постигне адекватен контрол на пристъпите в ≈30% от случаите (Bialer M., 2006).
Това състояние на нещата служи като мощен стимул за по-нататъшното търсене на нови PED.
Понастоящем при разработването на най-новите AED се използват 3 различни подхода (Luszczki J.J., 2009).
Първият се състои от химическа и/или структурна модификация на вече известни AED. С този подход е възможно да се получи лекарство, което има по-изразена антиепилептична активност и/или по-слабо изразени странични ефекти в сравнение с предшественика си.
Вторият метод включва скрининг на голям брой различни вещества за антиепилептична активност в експериментални модели на епилепсия ( in vivoИ инвитро). Тази техника дава възможност да се открият напълно нови съединения с антиепилептична активност.
И накрая, третият метод за създаване на нови AED се основава на напредъка в изследването на патофизиологичните механизми на епилептогенезата и свръхвъзбудимостта на невроните. Например, потенциални кандидати за ролята на AED могат да бъдат съединения, които селективно инхибират възбуждащата невротрансмисия или активират инхибиторни синапси в мозъка.
В някои случаи се използват едновременно два или три метода за търсене на най-новите сонди.
Към днешна дата фармацевтични компаниивече разработени 20 PEP от следващото - трето - поколение: бриварацетам; валроцемид; ганаксолон; караберсат; каризбамат; лакозамид (бивш INN - ерлозамид); лосигамон; прегабалин; ремацемид; ретигабин; руфинамид; сафинамид; селетрацетам; соретолид; стирипентол; талампанел; флуорофелбамат (FFBM); фосфенитоин; есликарбазепин; DP-валпроева киселина (DP-валпроева киселина, DP-VPA). Тези лекарства са показали антиепилептична активност в предклинични проучвания и в момента са във фаза клинични изпитванияили близо до него (Luszczki J.J., 2009).
За да придобием представа за фокуса и интензивността на клиничните изпитвания на по-нови AED и следователно перспективите за тяхното прилагане в рутинната клинична практика, потърсихме в Метарегистъра на американските клинични изпитвания ClinicalTrials.gov(за повече информация относно мета-регистри на клинични изпитвания - вижте Yuryev K.L., 2005) и анализирана информация за идентифицирани завършени, прекъснати и текущи рандомизирани клинични изпитвания (RCT) на най-новите AED към април 2012 г. Ние също потърсихме публикации на завършени РКИ в електронен архив на Националния медицинска библиотекаСАЩ ( PubMed.gov). Резултатите от работата са представени в таблица (лекарствата са класирани според броя на текущите РКИ).
Таблица на AED от трето поколение: информация за текущи клинични изпитвания
| Не. | PEP | Брой текущи РКИ (ClinicalTrials.gov) | Брой публикации на резултатите от RCT (PubMed.gov) | Основни показания/ефекти/проучени/проучени свойства |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Валроцемид | 0 | 0 | |
| 2 | Караберсат | 0 | 0 | |
| 3 | соретолид | 0 | 0 | |
| 4 | Флуорофелбамат | 0 | 0 | |
| 5 | DP-валпроева киселина | 0 | 0 | |
| 6 | Лозигамон | 0 | 5 | I. Епилепсия:
II. Фармакокинетика |
| 7 | Ремацемид | 0 | 19 | I. Епилепсия:
II. Хорея на Хънтингтън III. болестта на Паркинсон IV. Невропротекция (включително остър исхемичен инсулт) V. Ефект върху когнитивните и психомоторните функции VI. Лекарствени взаимодействия |
| 8 | Стирипентол | 1 | 2 | IA. Епилепсия:
И.Б. Епилепсия - синдром на Dravet или тежка миоклонична епилепсия в детска възраст |
| 9 | Фосфенитоин | 3 | 10 | IA. Епилепсия:
IB.Епилепсия:
II. Фармакокинетика и лекарствени взаимодействия III. Локални ефекти след интравенозно приложение |
| 10 | Селетрацетам | 5 | 0 | Епилепсия: частична; устойчиви; допълнителна терапия; възрастни (18-65 години) |
| 11 | ганаксолон | 6 | 2 | IA. Епилепсия:
И.Б. Епилепсия - инфантилен спазъм (деца) II. Посттравматично разстройство III. Фармакокинетика |
| 12 | Руфинамид | 7 | 10 | IA. Епилепсия: частична; устойчиви; допълнителна терапия; юноши и възрастни (12–80 години)IB. Епилепсия - синдром на Lennox-Gastaut: резистентен; допълнителна терапия; деца IС. Епилепсия - сравнение с кетогенната диета при деца II. Генерализирано тревожно разстройство III. Хипералгезия, алодиния IV. Ефект върху когнитивната функция V. Фармакокинетика |
| 13 | Талампанел | 11 | 4 | I. Епилепсия:
II. Амиотрофична латерална склероза III. Мултиформен глиобластом, глиома IV. болестта на Паркинсон V. Ефект върху сърдечния ритъм VI. Фармакокинетика |
| 14 | Ретигабин | 13 | 4 | IA. Епилепсия:
И.Б. Епилепсия - частична или синдром на Lennox-Gastaut:
III. Фармакокинетика |
| 15 | Сафинамид | 14 | 2 | I. Болест на Паркинсон (допълнителна терапия)II. Фармакокинетика |
| 16 | Карисбамат | 16 | 7 | I. Епилепсия:
II. Диабетна невропатия III. Постхерпетична невралгия IV. Мигрена (превантивно лечение) V. Есенциален тремор |
| 17 | Есликарбазепин | 20 | 11 | IA. Епилепсия:
възрастни (над 16-18 години) И.Б. Епилепсия: частична;
II. Постхерпетична невралгия III. Диабетна невропатия |
| 18 | Бриварацетам | 21 | 4 | IA. Епилепсия:
И.Б. Фоточувствителна епилепсия (възрастни, 18-60 години) ИНТЕГРАЛНА СХЕМА. Епилепсия - болест на Unverricht-Lundborg при юноши и възрастни (16 и повече години) ДОКУМЕНТ ЗА САМОЛИЧНОСТ. Епилепсия - отворено изпитване като допълнителна терапия при деца (под 16-годишна възраст) II. Постхерпетична невралгия III. Ефект върху когнитивната функция IV. Фармакокинетика |
| 19 | Лакозамид | 55 | 9 | IA. Епилепсия:
И.Б. Епилепсия - отворено проучване на лекарството като допълнителна терапия за парциална епилепсия при деца (от 1 месец до 17 години) ИНТЕГРАЛНА СХЕМА. Епилепсия - отворени изпитвания на лекарството за първично генерализирани тонично-клонични припадъци при възрастни (16-65 години) ДОКУМЕНТ ЗА САМОЛИЧНОСТ. Епилепсия - профилактика на гърчове при глиома Т.Е. Епилепсия - влияние върху цикъла сън-бодърстване, познавателните способности и поведението, настроението и качеството на живот АКО. Епилепсия - безопасност, поносимост и ефективност на интравенозната форма на лекарството IG. Епилепсия - фармакогенетично изследване на отговора към лекарствената терапия II. Мигрена (превантивно лечение) III. Болков синдром: ноцицептивна болка (остеоартрит); хронична невропатична болка (диабетна невропатия, постхерпетична невралгия, фибромиалгия) IV. Ефекти върху качеството на съня, възбудимостта на моторния кортекс и невропсихологични ефекти при здрави доброволци V. Фармакокинетика и лекарствени взаимодействия |
| 20 | Прегабалин | 250 | 138 | IA. Епилепсия:
И.Б. Епилепсия:
II. Синдром на болката:
III. Двигателни нарушения:
IV. тревожни разстройства:
V. Фармакокинетика и лекарствени взаимодействия |
Данните, представени в таблицата, показват, че 13 от 20-те най-нови AED вече се тестват в текущи клинични изпитвания. Освен това ефективността, безопасността и поносимостта на AED от трето поколение се изследват не само за епилепсия, но и за доста широк спектър от други невропсихиатрични патологии (виж таблицата).
Понастоящем не се провеждат клинични изпитвания на ремацемид. Въпреки това, лекарството е на второ място по отношение на броя на публикуваните резултати от RCT. Това може да се обясни по следния начин. Заключенията на систематичен преглед от Cochrane Collaboration, ревизиран през 2010 г. (2 РКИ, 514 участници), отбелязват, че употребата на ремацемид като AED е под въпрос поради умерения ефект на лекарството върху намаляването на честотата на епилептичните припадъци и висока честотаотмяната му (Leach J.P. et al., 2002; Yuryev K.L., 2003).
От по-новите AED прегабалин е не само най-интензивно изследваното (250 RCTs), но и най-проучваното лекарство до момента (138 публикации).
Лакозамид и редица други лекарства също могат да бъдат класифицирани като доста интензивно изследвани AED от трето поколение (виж таблицата).
Трябва да се отбележи, че лекарствата прегабалин (N03AX16**) и лакозамид (N03AX18) вече са регистрирани в Украйна.
Без съмнение в арсенала на практикуващите невролози и психиатри скоро може да се очаква да се появят и други представители на третото поколение AED.
*Статията съдържа междунар родови именалекарства (международни непатентни имена/INN), препоръчани от Световната здравна организация - www.whocc.no (с изключение на флуорофелбамат и DP-валпроева киселина). Когато PEP се споменава за първи път, английското наименование и съкращението, общоприети в англоезичната литература, се дават в квадратни скоби.
**Лекарствен код според единната анатомична, терапевтична и химична класификация на лекарствата - АТС класификационната система (Anatomical Therapeutic Chemical classification system): N - Лекарства, действащи върху нервната система; N03 - Антиепилептични лекарства; N03A X - Други антиепилептични лекарства (Сборник 2011 - лекарствени продукти, 2011).
Списък на използваната литература
- Компендиум 2011 - лекарствени продукти(2011) V.N. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, 2320 с. .
- Юриев К.Л.(2003) Cochrane Collaboration Library. Резюмета на систематични прегледи. .
- Юриев К.Л.(2004) Медикаментозно лечение на епилепсия при възрастни пациенти: преглед на основани на доказателства клинични насоки. .
- Юриев К.Л.(2005) Неуспех на публикацията: глобални последици или прилагането на дългогодишната идея за създаване на световен мета-регистър на клиничните изпитвания. .
- Биалер М.(2006) Нови антиепилептични лекарства, които са второ поколение на съществуващите антиепилептични лекарства. Експертно мнение. разследване. Наркотици, 15 (6): 637–647.
- Маккейб П.Х.(2000) Нови антиепилептични лекарства за 21 век. Експертно мнение. Pharmacother., 1 (4): 633–674.
- Leach J.P., Marson A.G., Hutton J.L.(2002) Remacemide за епилепсия, свързана с резистентна локализация. База данни на Cochrane за систематични прегледи 2002 г., брой 4. Чл. №: CD001900 (onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001900/abstract).
- Luszczki J.J.(2009) Антиепилептични лекарства от трето поколение: механизми на действие, фармакокинетика и взаимодействия. Pharmacol. Rep., 61 (2): 197–216.
- Ochoa J.G., Riche W.(2012) Антиепилептични лекарства. Medscape, ян. 25 (emedicine.medscape.com/article/1187334).
Епилепсия – често неврологично заболяване, която в момента засяга повече от 40 милиона души на нашата планета. Това хронично заболяване, който в старите времена е бил наричан "епилептичен", се проявява с неочаквани конвулсивни атаки.
Но ако преди 150 години човечеството беше безсилно срещу епилепсията, бързото развитие на неврофармакологията днес направи възможно преразглеждането на принципите за лечение на това сериозно заболяванеи даде шанс за нормалност, пълноценен животна милиони хора. Това се потвърждава от статистиката, според която използването на съвременни антиепилептични лекарства може да постигне положителен терапевтичен ефект при 80-85% от пациентите. В същото време около 20% от пациентите с епилепсия не получават адекватно лечение и всичко това, защото изборът на оптималното лекарство не е толкова лесен. Ще говорим по-подробно за характеристиките на антиепилептичните лекарства в тази статия.
Нека кажем веднага, че предвид спецификата на лечението на епилепсията, към лекарствата от тази група се налагат специални изисквания. Това трябва да са лекарства с продължително действие, но без развиване на зависимост, защото ще трябва да се приемат с години. Те трябва да имат висока активност и широк спектър на действие, но в същото време да не засягат тялото с токсини и да не нарушават умствени способностиболен. И накрая, приемането на антиепилептични лекарства не трябва да бъде придружено от тежки странични ефекти. Честно казано, съвременните лекарства за борба с епилепсията само частично отговарят на всички горепосочени изисквания.
Видове антиепилептични лекарства
Лекарствата за борба с епилепсията се избират въз основа на вида на епилептичния припадък. В тази връзка могат да се разграничат 4 групи лекарства:
1. Антиконвулсанти
Лекарствата, включени в тази група, отлично отпускат мускулите и затова се предписват в случай на временна, идиопатична, както и фокална или криптогенна епилепсия. Такива лекарства могат да се предписват и на малки пациенти, ако имат миоклонични конвулсии.
2. Транквиланти
Тези лекарства се използват за потискане на повишената възбудимост. Те се предписват с повишено внимание, като пациентът се проследява през първите седмици на употреба, тъй като... На начална фазалечение, клиничната картина се влошава, което означава, че честотата на пристъпите се увеличава.
3. Успокоителни
Многобройни наблюдения показват, че пристъпите не винаги преминават без последствия. При 40% от пациентите в навечерието на или след атака се появява раздразнителност или се развива депресивно състояние. За да се избегнат тези прояви, се предписват успокоителни.
4. Инжекции
Ако е необходимо да се потиснат състоянията на здрач, както и в случай на афективни разстройства при пациенти с епилепсия, инжектирането на предварително избрани антиепилептични лекарства не може да бъде избегнато.
В допълнение, лекарствата за борба с епилепсията обикновено се разделят на лекарства от първа и втора линия, т.е. лекарства от основната категория и лекарства от ново поколение.
Когато избирате таблетки за лечение на епилепсия, трябва да се придържате към следните принципи:
1. Избира се едно антиепилептично лекарство от първата серия.
2. Лекарството се избира, като се вземе предвид вида на епилептичния припадък.
3. Лекарят трябва да следи терапевтичния ефект и токсичните ефекти на лекарството върху тялото.
4. Ако монотерапията е неефективна, специалистът предписва лекарства от втора линия.
5. Терапията с антиепилептични лекарства не трябва да се прекъсва рязко.
6. Когато предписва лекарство, лекарят трябва да вземе предвид финансовите възможности на пациента.
Защо лечението с антиепилептични лекарства не винаги е ефективно?
Както беше отбелязано по-горе, неврофармакологията помага за облекчаване на състоянието при приблизително 80% от пациентите. В същото време останалите 20% от пациентите са принудени да страдат от съществуващото заболяване до края на живота си. Защо лекарствата не им помагат? Както показва практиката, ефективността на лечението зависи от няколко фактора:
- специализиран опит;
- правилна диагноза;
- правилен избор на лекарство;
- спазване на медицинските препоръки;
- качество на живот на пациента.
В някои случаи вината е на самите пациенти, които отказват предписаната терапия от страх от странични ефекти. Въпреки това, специалистът никога няма да предпише лекарство, ако заплахата от употребата му надвишава потенциални ползи. Освен това съвременната медицина винаги може да предложи начин за коригиране на страничните ефекти или да избере друго, по-подходящо лекарство.
Как действат антиепилептичните лекарства?
Първоначално трябва да се разбере, че причината епилептични припадъцисе крие в анормална електрическа активност на определени области на мозъка (епилептични огнища). Има три различни начина за борба с това явление.
1. Блокиране на йонните канали на мозъчните клетки
Като се има предвид, че електрическата активност в мозъчните неврони се увеличава при определено съотношение на калий, калций и натрий, блокирането на йонните канали в повечето случаи избягва атака.
2. Стимулиране на GABA рецепторите
Известно е, че гама-аминомаслената киселина блокира дейността на нервната система. Въз основа на това чрез стимулиране на неговите рецептори е възможно да се забави активността на мозъчните клетки и да се предотврати появата на епилептичен припадък.
3. Блокирайте производството на глутамат
Глутаматът е невротрансмитер, който възбужда мозъчните клетки. Чрез намаляване на производството му или пълно блокиране на достъпа му до рецепторите е възможно да се локализира източникът на възбуждане и да се предотврати разпространението му в целия мозък.
Всяко от лекарствата, представени на фармакологичния пазар, може да има един или няколко механизма на действие. Във всеки случай изборът на конкретно лекарство остава за специалиста.
Изборът на съвременните лекари
На хората с това заболяване се предписва само едно лекарство, т.к едновременната употреба на няколко лекарства е строго противопоказана. В противен случай се увеличава вероятността от токсично увреждане на тялото.
Първоначално лекарят предписва минималната доза от лекарството, за да провери отговора на пациента към лекарството. Ако няма странични ефекти, дозата постепенно се увеличава.
Вече споменахме, че всички антиепилептични лекарства са разделени на две категории - основни лекарства и широкоспектърни лекарства. Първата група включва продукти, базирани на 5 активни съставки:
1. Бензобарбитал (бензен).
2. Карбамазепин (Stazepin, Tegretol).
3. Натриев валпроат (Konvulex, Depakin).
4. Етосуксимид (Петнидан, Суксилеп).
5. Фенитоин (дилантин, дифенин).
Изброените средства вече са доказали своята ефективност срещу епилепсия. Въпреки това, ако по някаква причина такива лекарства не помогнат за решаване на проблема, специалистът предписва лекарства от втора линия.
Тези съвременни фармакологични разработки не са толкова популярни, тъй като не винаги осигуряват желан резултат, а освен това имат редица странични ефекти. Някои от тях обаче се предписват на пациенти с епилепсия за доста дълъг период от време. Това са лекарства като Dicarb и Seduxen, Frizium и Luminal, Sabril и Lamictal.
Скъпи и евтини лекарства
Струва си да се каже, че ние изброяваме само най-известните лекарства. Пълният им списък е доста обширен, тъй като има много аналози за лекарства за епилепсия и те могат да бъдат много по-евтини от оригинала. В този случай някои пациенти започват да пестят от лекарства, вярвайки, че те няма да навредят на здравето им и ще получат желания ефект.
Строго не се препоръчва да правите това сами. При лечението на епилепсия е важна не само конкретната активна съставка, но и нейната дозировка и наличието на допълнителни компоненти. Евтините аналози не винаги отговарят на оригиналите. По правило техните суровини са с по-лошо качество, поради което те осигуряват положителен терапевтичен ефект много по-рядко и освен това имат много странични ефекти. Поради тази причина само лекар трябва да избере лекарството.
Как да приемате лекарства
Важно е да се разбере, че лечението на епилепсията продължава доста дълго време, понякога през целия живот. Поради тази причина преди окончателния избор на лекарство се оценяват неговите ползи и вероятността от странични ефекти. Понякога изобщо няма нужда от лекарства, но само когато пристъпите са единични и редки (но при повечето видове епилепсия, а те са повече от 40, не можете без лекарства).
Ако специалист е предписал лекарство от първа линия, то трябва да се приема 2 пъти на ден, за предпочитане с интервал от 12 часа, т.е. по същото време. Когато приемате лекарството три пъти, трябва да приемате лекарството на всеки 8 часа, така че интервалите между дозите да са равни. Ако Вашият лекар Ви е предписал да приемате лекарството веднъж дневно, по-добре е да го приемате преди лягане. Ако се появят нежелани реакции, трябва да уведомите Вашия лекар за тях (не страдайте от дискомфорт и не отказвайте да приемате хапчетата).
Съвременният арсенал от лекарства е доста голям, но недостатъчен за лечение на всички форми на епилепсия. Бромидите (калиев бромид) са първите антиконвулсанти, въведени във фармакотерапията на епилепсия през 1857 г. от Чарлз Локок. През 1938 г. е синтезиран фенитоин (дифенин), производно на хидантоин, което е структурно близко до барбитуратите. Впоследствие са разработени множество антиепилептични лекарства, но фенитоинът остава лечението на избор за епилепсия с грандиозни припадъци. Историята на появата на валпроатите като антиконвулсанти датира от 1962 г., когато R. Eymard случайно открива антиконвулсивни свойства в тези съединения. Като химично съединение обаче валпроевата киселина е синтезирана 80 години по-рано – през 1882г. Това съединение се използва от много години в лабораторни биохимични и фармакологични изследвания като липофилен агент за разтваряне на водонеразтворими съединения. За изненада на изследователите, самата валпроева киселина има антиконвулсивни свойства (W. Gosher). В момента валпроатите остават една от групите антиконвулсанти, които са в голямо търсене (целта на валпроатите са първично генерализирани припадъци - конвулсивни абсанси и идиопатична формаепилепсия) и се използват като основни лекарства за монотерапия при пациенти с епилепсия. През последните години бяха получени и използвани нови, сравнително безопасни лекарства, като ламотрижин, топирамат, които се използват заедно с лекарства, синтезирани по-рано, много често като комбинирана терапия.
Антиепилептични лекарства -Това са лекарства от различен произход, използвани за предотвратяване или намаляване (по интензивност и честота) на съответните им еквиваленти (загуба или нарушение на съзнанието, поведенчески и вегетативни разстройства и др.), които се наблюдават при повтарящи се пристъпи на различни форми на епилепсия.
Епилепсията е следствие от появата в мозъчната кора или подкоровите мозъчни центрове (субстанция нигра, сливици и др.) На огнища на възбуждане, което се предава на нервната и мускулната система, което води до развитие на епилептични конвулсивни припадъци или епилептично състояние. Причината за епилепсията не е ясна, така че основните лекарства са насочени към премахване на припадъка или предотвратяването му.
У дома клиничен признакепилепсията е внезапен пристъп на клонични или тетанични припадъци със загуба на съзнание. Клоничните гърчове се характеризират с периодично свиване и отпускане на мускулите, а тоничните или тетаничните гърчове се характеризират с едновременно свиване на флексорните и екстензорните мускули, което е придружено от напрегната поза с отметната назад глава и отделяне на кървава слюнка поради ухапване на езика Такива конвулсии се класифицират като големи пристъпи (grand mal). По време на леки припадъци (petit mal) съзнанието се губи за много кратко време, понякога дори самият болен човек няма време да забележи това. Много чести атакипонякога преминават в епилептично състояние. По правило тази патология се потвърждава от характерни епилептични вълни-върхове (разряди) на електроенцефалограмата (ЕЕГ), което позволява точно да се определи локализацията на източника на възбуждане. По време на конвулсивен пристъп на пациента се прилагат лекарства, а след приключването му се избира индивидуална противорецидивна фармакотерапия.
Класификация на антиепилептичните лекарства
Според химичната структура:
I. барбитурати и техните производни: фенобарбитал (бафетал) бензобарбитал (бензонал).
II. Хидантоинови производни фенитоин (дифенин).
III. Производни на карбоксамид: карбамазепин (тегретол, финлепсин).
IV. Бензодиазепинови производни: феназепам; клоназепам; диазепам (сибазон, релиум) нитразепам (радедорм) мидазолам (фусиран).
V. Производни на мастни киселини:
5.1) валпроева киселина (Encorat, Encorat-chrono, convulex)
5.2) натриев валпроат (Depakine, Depakine-Enterik)
5.3) комбиниран (валпроева киселина и натриев валпроат) депакин-хрон.
VI. различни антиконвулсивни и антиспастични лекарства: ламотрижин (Lamictal), топирамат (Topamax), габапептин (Neuralgin).
По механизъм на действие
1. Инхибитори на натриевия канал: фенитоин; карбамазепин; валпроева киселина; натриев валпроат; топирамат; ламотрижин.
2. Лекарства, които потискат калциевите канали (типове T и L): триметин; натриев валпроат; Габапентин.
3. Агенти, които активират GABAergic системата:
3.1) постсинаптично действие бензодиазепини; барбитурати; габапентин;
3.2) пресинаптично действие натриев валпроат; тиагабин;
4. Лекарства, които потискат глутаматергичната система.
4.1) постсинаптично действие барбитурати; топирамат;
4.2) пресинаптично действие на ламотрижин.
от клинични показанияАнтиепилептичните лекарства могат да бъдат разделени на следните групи:
1. Средства, използвани за парциални пристъпи (психомоторни гърчове): карбамазепин; натриев валпроат; ламотрижин; габапентин; фенобарбитал; клоназепам; дифенин.
2. Средства, използвани за генерализирани припадъци:
2.1) големи гърчове ( голям мат): натриев валпроат; карбамазепин; фенобарбитал; дифенин; ламотрижин;
2.2) малки пристъпи на епилепсия - абсанси (малка подложка): натриев валпроат; ламотрижин; клоназепам.
3. Средства, използвани за епилептичен статус: диазепам; лоразепам; клоназепам; анестетици (натриев хидроксибутират, натриев тиопентал).
Видове действие на антиепилептичните лекарства върху тялото (фармакологични ефекти):
антиконвулсант;
Седативи (фенобарбитал, магнезиев сулфат)
Сънотворни (фенобарбитал, бензобарбитал, диазепам) (фиг. 3.12);
Транквилизиращи (производни на валпроева киселина, диазепам) (фиг. 3.13);
Мускулен релаксант (фенитоин, клоназепам, диазепам) (фиг. 3.14);
Церебропротективно;
Аналгетик (фиг. 3.15).
Алгоритъм на механизма на действиеантиепилептичните лекарства могат да бъдат сведени до две основни точки:
1) инхибиране на патологичната хиперактивност на нервните клетки в епилептогенния огън;
2) инхибиране на разпространението на хиперактивност от епилептогенния фокус към други неврони, предотвратява генерализирането на възбуждането и появата на атаки.
В обобщена форма е обичайно да се разграничават 3 основни механизма антиепилептичендействия лекарства, по-специално:
1) улесняване на GABA и глицин-зависимото (инхибиторно) предаване;
2) потискане на възбуждащото (глутамат- и аспартатергично) предаване;
3) промяна в йонните токове (предимно блокада на натриевите канали).
Показания: епилепсия: големи, фокални, смесени (включително големи и фокални) епилептични припадъци. В допълнение, синдромът на болката е предимно от неврогенен произход, вкл. есенциална тригеминална невралгия, тригеминална невралгия с множествена склероза, есенциална глософарингеална невралгия. Диабетна невропатия със синдром на болка. Предотвратяване на атаки при синдром на отнемане на алкохол. Афективни и шизоафективни психози (като средство за профилактика). Безвкусен диабетцентрален произход, полиурия и полидипсия от неврохормонален характер.
Епилептичен статус, сомнамбулизъм, различни форми на мускулен хипертонус, нарушения на съня, психомоторна възбуда. Конвулсивен синдромпо време на редактиране, еклампсия, отравяне с конвулсивни отрови.
Ориз. 3.12. Механизъм на хипнотично действие
Фигура 3.13. Механизъм на успокоително действие
Ориз. 3.14. Механизъм на мускулно релаксиращо действие
Ориз. 3.15. Механизъм на аналгетично действие
За спешно лечение на остри пристъпи на гърчове; при редактиране. Като успокоително средство за намаляване на тревожност, напрежение, страх. Хипербилирубинемия. Поведенчески разстройства, свързани с епилепсия. Фебрилни конвулсии при деца, детски тикове. Синдром на Уест.
Странични ефекти на антиепилептични лекарстватехен групова принадлежностпо механизъм на действие. По този начин лекарствата, които повишават GABAergic инхибирането, по-често от други причиняват поведенчески разстройства при пациентите. Кожните реакции под формата на обрив са по-характерни за лекарства, които засягат натриевите канали на клетъчните мембрани. В допълнение, нежеланите реакции могат да се определят от фармакологичната вариабилност на тялото - идиосинкразия. Идиосинкратичните странични ефекти включват чернодробна недостатъчност, която може да се развие при използване на фенитоин, карбамазепин, соли на валпроева киселина; панкреатит може да възникне при прием на валпроат; агранулоцитоза - в резултат на лечение с фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, валпроат; апластична анемия понякога усложнява лечението с фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин; Синдром на Stevens-Johnson може да възникне по време на лечение с фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, ламотрижин; алергичен дерматити серумна болест се появяват при използване на някое от антиепилептичните лекарства; лупус-подобният синдром е по-чест при употребата на фенитоин и карбамазепин. Тези реакции не са зависими от дозата и могат да възникнат на всеки етап от лечението.
Дозозависимите странични ефекти на антиконвулсантите могат да бъдат разделени на 3 големи групи:
1) от централната нервна система (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, бензодиазепини, топирамат)
2) хематологични (валпроат, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал)
3) водещи до нарушение репродуктивно здраве(валпроат).
Дозозависимите странични ефекти на централната нервна система са от клинично значение. Фенитоинът и карбамазепинът могат да причинят дисфункция на мозъчния ствол и малкия мозък с атаксия, дизартрия, нистагъм и понякога диплопия. Треморът може да бъде дозозависима, стигматизираща последица от употребата на валпроат. Парадоксална психомоторна възбуда е възможна при деца, приемащи бензодиазепини и барбитурати. Серумни концентрации на бензодиазепин над 20 mcg/ml могат да доведат до тежка дисфункция на мозъчния ствол и ступор. Вече след като пациентът започне да излиза от ступор, е възможна втора вълна от това усложнение, поради образуването на голям брой токсични 10,11-епоксидни метаболити. Когнитивните нежелани реакции могат да възникнат при терапията с топирамат, главно по време на периода на титриране, когато дозата на лекарството се увеличава бързо.
Усложненията от хемопоетичните органи при използване на антиконвулсанти могат клинично да се проявят като левкопения, неутропения, тромбоцитопения, както и сложни - апластична анемия, агранулоцитоза и мегалобластна анемия. Мегалобластна анемия може да възникне при продължителна употреба на фенитоин. Лечението с фенитоин и карбамазепин може да се усложни от агранулоцитоза. Тромбоцитопенията е характерна за фенитоин, карбамазепин и особено валпроева киселина, която има инхибиторен ефект върху тромбоцитната агрегация и изчерпва запасите от фибриноген, което може да доведе до повишено кървене. Валпроатите причиняват хиперандрогенизъм при момичетата, което е опасно по време на пубертета.
Някои нежелани реакции към антиконвулсантите zysobs са свързани с техния индуктивен ефект върху чернодробните ензими. Този ефект е най-силно изразен при фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин. Ензимните индуктори могат да увеличат елиминирането на лекарства, които се предписват едновременно, особено антиконвулсанти (като ламотрижин), кортикостероиди, антикоагуланти и някои антибиотици. Сериозни проблеми могат да възникнат, ако се увеличи метаболизмът на ендогенни вещества, например холекалциферол (витамин D3), което води до развитие на рахит при деца; метаболитни нарушения на стероидни и тиреоидни хормони; повишени нива на α1-киселинен гликопротеин, глобулин, свързващ половите хормони, γ-глутамилтрансфераза и алкална фосфатаза, способността да предизвиква екзацербация на порфирия.
Противопоказанияза предписване на антиепилептични лекарства: дисфункция на черния дроб и панкреаса, хеморагична диатеза, остър и хроничен хепатит, AV блокада, миелодепресия, анамнеза за интермитентна порфирия, едновременна употреба на МАО инхибитори и литиеви препарати; Миастения гравис; остро отравянелекарства, които имат депресивен ефект върху централната нервна система и алкохол; наркотична зависимост, наркотична зависимост; хроничен алкохолизъм; остра белодробна недостатъчност, респираторна депресия. Синдром на Адамс-Стокс, сърдечна недостатъчност, кахексия; заболявания на хематопоетичната система; бременност, кърмене.
Натриев валпроат - натриева солвалпроева (дипропилоктова) киселина.
Фармакокинетика. След прием преди хранене бързо и почти напълно (70-100%) се абсорбира в стомаха и тънките черва. В случай на предварително разтваряне, бионаличността се увеличава с 10-15%. Но не трябва да разтваряте таблетката в минерална вода, тъй като може да се образува валпроева киселина и разтворът да стане мътен, въпреки че неговата активност не намалява. След 1-3 часа се достига максимална концентрация в кръвната плазма, където натриевият валпроат е 90% свързан с протеини, а 10% от него е в йонизирана форма. Натрупва се предимно в структурите на централната нервна система, където има голям брой GABA трансаминази (малък мозък и др.). Слабо прониква в други телесни течности и тъкани: в CSF - 12%; слюнка - 0,4-4,5 %; мляко за кърмене - 5-10%.
Основната част от натриевия валпроат се метаболизира в черния дроб до неактивни производни, които се екскретират през бъбреците и червата. T1/2 е около 10 ч. Само около 3% напускат тялото под формата на пропионова киселина, което може да доведе до фалшиво положителни резултати за кетонурия, както и за глюкоза в урината.
Фармакодинамика. Механизмът е доста сложен, не е напълно проучен и не обяснява напълно разнообразието от клинични ефекти, тъй като това лекарство има широк спектър на действие и е показано за почти всички видове атаки. Основният механизъм на действие на валпроатите е способността да повишават съдържанието на GABA (фиг. 3.16) в централната нервна система, което се дължи на:
а) инхибиторен ефект върху разграждането на GABA, поради потискане на GABA трансаминазите;
б) повишено освобождаване на GABA в синаптичната цепнатина;
в) индиректни ефекти върху синтеза и разграждането на GABA.
Гама-аминомаслената трансаминаза (GABA-T) осигурява превръщането на GABA в сукцинат (сукцинат, янтарен) полуалдехид в цикъла на GABA, който е тясно свързан с цикъла на Кребс. Поради инхибирането на този ензим се натрупва голямо количество от инхибиторния медиатор GABA, което води до намаляване на активността на прекалено възбудените нервни клетки в епилептичния фокус. Натриевият валпроат не намалява, но и повишава човешката бдителност, докато барбитуратите значително я потискат. При пациенти, склонни към депресивни реакции, натриевият валпроат подобрява настроението, подобрява психическото състояние, намалява страховете, без да предизвиква хипногенен ефект.
В допълнение, валпроатът проявява умерен n-холинолитичен ефект, както се вижда от предотвратяването на тонични конвулсии, причинени от никотин чрез валпроат.
Показания: епилепсия, особено при деца.
Ориз. 3.16. Невротрансмитерни профили на действието на натриев валпроат.
Забележка: “+” - активиране; "-" - инхибиране, Sir - серотонин, N-xp - n-холинергичен рецептор, DA - допамин, NA - норадрензия, GABA - γ-хомаслена киселина, GABA-T GABA-трансамин PDK - глутамат декарбоксилаза, BD-сайт - бензодиазепин сайт, Glu - глутамат
Противопоказания: бременност, кърмене, чернодробно заболяване, заболяване на панкреаса, хеморагична диатеза, свръхчувствителност към лекарството, консумация на алкохол; Шофьори и други лица, чиято работа изисква повишено внимание, не трябва да приемат лекарството.
Странични ефекти: намален апетит, гадене, коремна болка, повръщане, диария, понякога дисфункция на черния дроб, панкреаса (обикновено 2-12 седмици след началото на лечението не изисква спиране на лечението, но изисква внимателно наблюдение на състоянието на пациента); косопад (0,5%); качване на тегло; остра хепатоенцефалопатия (изключително деца под 2-годишна възраст при политерапия) хеморагично-некротичен панкреатит (изключително рядко).
Взаимодействие. Натриевият валпроат в комбинация с дифенин и фенобарбитал измества и двете лекарства от свързването с протеини и значително повишава съдържанието на техните свободни фракции в кръвта. В някои случаи лекарството в комбинация с друго антиепилептично лекарство може да доведе до възбуда на тялото.
Дифенин (фенитоин)По своята химична структура е производно на хидантоин (смес от 5,5-дифенилхидантоин и натриев бикарбонат). Основният механизъм на действие на дифенина е потискането не само на един епилептичен фокус в мозъчната кора или подкоровите структури, а намаляване на облъчването на епилептични разряди към други мозъчни центрове и през еферентни нерви към мускулна система. Заедно с това лекарството намалява възбудимостта на нервните клетки и повишава прага за вторични следи от разряди, които определят поддържането на епилептична активност във фокуса. Този ефект вероятно се дължи на инхибиране на активността на NADH дехидрогеназа в митохондриите на нервните клетки, значително намаляване на консумацията на кислород в тях и, следователно, недостатъчно енергийно снабдяване за епилептични разряди. Също толкова важно е намаленото проникване на калций в нервните клетки и неговата йонизация в клетките, които произвеждат медиатори и хормони, които могат да провокират развитието на епилептични разряди.
Дифенинът ефективно потиска разпространението на епилептични импулси, без да се променя нормална функциянервни клетки. Лекарството значително отслабва, а в случай на продължителна употребаможе напълно да предотврати развитието на големи гърчове при пациенти с фокална или петниста епилепсия.
Показания: различни форми на епилепсия (генерализирани тонично-клонични, прости и сложни парциални психомоторни припадъци); превенция от съда след наранявания и неврохирургични операции на мозъка.
Противопоказания: пептична язва и дванадесетопръстника, тежка дисфункция на черния дроб, бъбреците, сърдечна декомпенсация, заболявания на хемопоетичната система.
Страничен ефект триада от симптоми (нистагъм, диплопия, атаксия), гингивална хиперплазия.
Карбамазепин, за разлика от дифенина, който потиска разпространението на епилептични разряди в мозъка, действа предимно върху нервните клетки на гръбначния мозък и продълговатия мозък. Неговата антиконвулсивна активност е почти 3 пъти по-слаба от дифенина. Карбамазепин нормализира обмяната на веществата, активира системите на холин и адренергични медиатори и има силен антидепресивен ефект. Той значително потиска активността на Na +, K + -ATPase, намалява повишено ниво cAMP, което се счита за основния механизъм на неговия антиепилептичен ефект. След приема му се повишава мотивацията на пациентите за лечение, повишава се настроението и интереса към заобикалящата среда, намаляват депресията, страха и хипохондрията.
Показания: всички форми на епилепсия, особено "темпоралната" форма с аура, миоклонични и тонично-клонични спазми на лицевите мускули.
Противопоказания: бременност, бронхиална астма, кръвни заболявания, чернодробни и бъбречни дисфункции.
Страничен ефект. Разбира се, нежеланите реакции се появяват през първата седмица след началото на лечението, по-често при възрастни хора под формата на гадене, анорексия, повръщане, замайване, атаксия и алергични реакции. Понякога има и увеличаване на гърчовете, особено при деца. Рядко - жълтеница, промени в кръвната картина (тромбоцитопения, агранулоцитоза, апластична анемия и др.), периферен неврит.
Взаимодействие. Когато карбамазепин се комбинира с дифенин, нивото на последния в кръвната плазма може да се повиши поради забавяне на неговия метаболизъм. Дифенин и фенобарбитал намаляват нивото на карбамазепин в кръвната плазма чрез ускоряване на неговата биотрансформация.
Напоследък се появи група лекарства от ново поколение, по-специално ламотрижин, тиагабин и др. Те имат различен механизъм на действие, но крайният ефект е намаляване на нивото на стимуланти ( глутаминова киселина) или натрупване на инхибиторни медиатори (GABA, глицин) в централната нервна система. Тиагабин(габитрил) е, за разлика от необратимия блокер на GABA, негов функционален блокер.
Ламотрижинблокира продължителното високочестотно разреждане на неврони по същия начин като депакин и карбамазепин. Предполага се, че този ефект се медиира от потискащ ефект върху волтаж-зависимите натриеви канали на невроните и удължаване на рефрактерния период на клетката. Ламотрижин инхибира освобождаването на възбуждаща глутаминова киселина, което показва възможен невропротективен ефект на това лекарство. Ламотрижин се абсорбира добре, когато се приема перорално (както с храна, така и без храна). Бионаличността е близо до 100 %. Серумната концентрация се постига 2-3 часа след приема на лекарството. Ламотрижин се метаболизира в черния дроб, главно чрез конюгация с глюкуронова киселина. Основният му метаболит, 2-N-конюгат на глюкуроновата киселина, се екскретира в урината.
Показания: форми на епилептични припадъци, устойчиви на други лекарства, предимно частична, първична и вторична генерализация, абсанси, атонични, синдром на Lennox-Gastaut.
Страничен ефект алергични реакции под формата кожни обриви, ангиоедем, диплопия, замъглено зрение, замаяност, сънливост, главоболие, когато се комбинира с валпроат - плоскоклетъчен дерматит.
Взаимодействие дифенин, фенобарбитал и карбамазепин намаляват концентрацията на ламотрижин. Валпроатът повишава (до 2 или повече пъти) концентрацията на ламотрижин, като се има предвид потенциращият ефект на взаимодействието на ламотрижин и валпроат, препоръчва се да се предписва доза ламотрижин не по-висока от 250 mg / ден, за да се предотврати развитието на странични ефекти.
Топираматдобре се абсорбира след перорално приложение (както с храна, така и без храна). Максималната концентрация в кръвната плазма се постига 2-4 часа след приложението. Приблизително 15% от лекарството се свързва с плазмените протеини. Само малко количество топирамат се метаболизира в черния дроб, докато приблизително 80 % Лекарството се екскретира непроменено в урината.
Фармакодинамика Топирамат блокира волтаж-зависимите мембранни натриеви канали и потенцира активността на GABA в небензодиазепиновите GABA рецепторни места. Блокира съответните видове глутаматни рецептори на постсинаптичната мембрана.
Показания: епилепсия (големи тонично-клонични припадъци, астатични (падания) при синдром на Lennox-Gastaut като допълнително лекарство в случаи, резистентни към други лекарства).
Страничен ефект атаксия, намалена концентрация, объркване, замаяност, умора, сънливост, парестезия, мисловни нарушения.