Вродена сфероцитоза. Наследствена сфероцитоза. Наследствена сфероцитоза, елиптоцитоза

спленектомия

Списък на съкращенията

2,3-DFG– 2,3-дифосфоглицерат

ALT– аланин аминотрансфераза

AST– аспартаминотрансфераза

LDH– лактат дехидрогеназа

ЯМР- Магнитен резонанс

НС– наследствена сфероцитоза

НТЖ– насищане на трансферин с желязо

ОЖСС– общ желязосвързващ капацитет на серума

НОСЕЛ– осмотична устойчивост на червените кръвни клетки

СКБ– сърповидноклетъчна болест

TKA– преходна аплазия на червените кръвни клетки

алкален фосфат- алкална фосфатаза

EMA тест– тест с флуоресцентното багрило еозин-5-малеимид

CDAII- вродена дизеритропоетична анемия тип II

Hb- хемоглобин

HbF– фетален хемоглобин

ВЕЦ– наследствена пиропойкилоцитоза

Иг– имуноглобулин

MSN– средно съдържание на хемоглобин

ICSU– средна концентрация на хемоглобин в еритроцитите

MCV– среден обем на еритроцитите

MSCV– среден обем на сферична клетка

RDW– ширина на разпределение на еритроцитите по обем, индекс на анизоцитоза

SAO- наследствена овалоцитоза от Югоизточна Азия

Термини и дефиниции

анемия– намаляване на съдържанието на хемоглобин в кръвта.

Апластична криза– състояние, при което настъпва масивна деструкция на еритроидните прекурсори в костния мозък.

Ваксинална профилактика– прилагане на ваксини за предотвратяване на инфекции.

Хемолиза– разрушаване на червени кръвни клетки.

Хепатобилиарни нарушения– нарушения на хепатобилиарната система, която е сложен многостепенен механизъм на взаимодействие между черния дроб, жлъчните пътищаи жлъчния мехур.

Глюкуронилна трансферна система на черния дроб– чернодробна ензимна система, която катализира процеса на глюкурониране (конюгиране) на билирубина.

Индекс на овалоцитоза на еритроцитите– съотношението на максималната дължина и ширина на червените кръвни клетки, измерени с помощта на хардуерно-софтуерен комплекс или очен микрометър.

Индекс на сферичност на червените кръвни клетки– съотношението на средния диаметър и дебелина на еритроцитите.

Крива Прайс-Джоунс– хистограма на разпределението на еритроцитите по диаметър, определена като половината от сумата от максималната дължина и ширина на еритроцитите, измерени с помощта на апаратно-софтуерен комплекс или окулярен микрометър.

Криохемолиза– нарушаване на транспорта на едновалентни катиони в еритроцитите по време на ниска температура, което води до разрушаване на червените кръвни клетки.

Наследствена сфероцитоза– наследствена хемолитична анемия, дължаща се на дефект в еритроцитната мембрана, водещ до характерна промянаформи на червени кръвни клетки (сфероцити), които са хетерогенни по отношение на тежестта на клиничните прояви, дефектите в мембранните протеини и вида на наследяване.

Неконюгиран– билирубин, който не е претърпял конюгация в хепатоцитите, т.е. индиректен билирубин.

Обструктивна жълтеница– жълтеница, която възниква, когато изтичането на жлъчка през екстрахепаталните жлъчни пътища е нарушено.

– устойчивост на хипотонични разтвори на NaCl с различни концентрации от 0,9% до 0,22%.

Пеницилинова профилактика– предотвратяване на инфекции, причинени от микроорганизми, чувствителни към пеницилин, чрез предписване на антибиотици от групата на пеницилина.

Ретикулоцитоза– повишен брой ретикулоцити в периферната кръв

Ретикулоцитопения– намаляване на броя на ретикулоцитите в периферната кръв.

Спленомегалия– уголемяване на далака

Спленектомия – хирургично отстраняванедалак

Топлинни аглутинини– антитела, които принадлежат към клас IgG и причиняват агрегация на червени кръвни клетки при температура от 37 ° C и по-висока, последвано от тяхното унищожаване.

Тромбофилия– патологично състояние, характеризиращо се с нарушение на системата за кръвосъсирване, което увеличава риска от развитие на тромбоза

Хелатор– вещество, което образува стабилно нетоксично съединение с метал (в в такъв случайс желязо), които могат да напуснат тялото.

Хелатотерапия– използване на хелатори за терапевтични цели.

Холелитиаза– камъни в жлъчен мехур.

Студови аглутинини- това са антитела, които най-често принадлежат към клас IgM, причиняващи агрегация на червени кръвни клетки, когато са изложени на ниски температурипоследвано от тяхното разрушаване с участието на системата на комплемента.

Цитоскелет на еритроцит– мрежа от свързани помежду си гърбове на еритроцитната мембрана

Ектацитометрия– метод за изследване на деформируемостта на еритроцитите.

Ендоваскуларна оклузия– запушване на кръвоносните съдове със специални склерозиращи вещества (емболи), инжектирани директно в желаното място на артериалния съд.

Индекси на червени кръвни клетки– показатели, получени на автоматичен хематологичен анализатор по време на изследване на периферна кръв: MCV, MCH, MCHC, RDW

Еритроцитометрия– измерване на размерите на еритроцитите с изчисляване на средния диаметър на еритроцитите, индекс на еритроцитна сферичност, индекс на еритроцитна овалоцитоза и построяване на кривата на Прайс-Джоунс.

de novo– новопоявил се (превод от латински).

Наследствена сфероцитоза(синоними: синдром на Минковски-Шофард, анемия на Минковски-Шофард, наследствена хемолитична сфероцитна анемия) - наследствена хемолитична анемия, дължаща се на генетично определен дефект в еритроцитната мембрана, водещ до характерна промяна във формата на еритроцитите (сфероцити), която е хетерогенна в тежестта на клиничните прояви, дефектите в мембранните протеини и вида на наследяване.

1. Кратка информация

1.1 Определение

Наследствена сфероцитоза– наследствена хемолитична анемия, дължаща се на генетично обусловен дефект в мембраната на еритроцитите, водещ до характерна промяна във формата на еритроцитите (сфероцити), която е разнородна по тежест на клиничните прояви, дефекти в мембранните протеини и тип на наследяване.

1.2 Етиология и патогенеза

Променената морфология и по-кратката продължителност на живота на еритроцитите в NS е свързана с дефицит или дисфункция на един от елементите на еритроцитния цитоскелет, чиято функция е да поддържа формата, устойчивостта на деформация и еластичността на еритроцита. Цитоскелетът на еритроцитите е протеинова мрежа, базирана на стектрин (съставляващ около 65% от повърхността на еритроцита), разположен върху билипидния слой на цитоплазмената мембрана (фиг. 1). Всеки мономер на спектрин (алфа и бета) се състои предимно от повтарящи се единици (с дължина 106 аминокиселини), които се сгъват в тройна спирала. Свързаните хетеродимери на алфа/бета спектрин образуват тетрамери лице в лице, докато другият край на хетеродимера на спектрин е свързан с протеин на лента 4.1 и актин. Вертикалната връзка с липидния двоен слой включва два трансмембранни протеина, протеин на лента 3 и гликосфорин С. Протеинът на лента 3, който съществува като димер и тетрадимер in situ в еритроцитите, има различни протеинови свързващи места. Той може да взаимодейства с анкирина, който се свързва с бета субединицата на спектрина. В допълнение, за да се свърже с протеина лента 4.1 в неговата N-терминална цитоплазмена област, протеинът лента 3 взаимодейства с протеина лента 4.2, което осигурява допълнителна стабилност на цитоскелета. Гликосфорин С взаимодейства с протеин p55 и протеин лента 4.1, който от своя страна се свързва с бета субединицата на спектрин. По този начин, дефицитът или дисфункцията на който и да е от тези мембранни компоненти във вертикалното съединение може да отслаби или дестабилизира цитоскелета, което води до нарушена морфология на еритроцитите и по-кратък живот.

Настоящата работна хипотеза е, че координираните движения на липидния двоен слой и цитоскелетните протеини във вертикална и хоризонтална посока регулират както деформируемостта, така и еластичността на еритроцитната мембрана в кръвообращението. Наскоро, в допълнение към известния протеин тетрамер от група 3 + анкиринов комплекс, беше идентифициран комплекс протеин от лента 3 + адуцин + спектрин.

Фигура 1. Схема на цитоскелета на еритроцитната мембрана. Стрелката показва нарушение на вертикалното взаимодействие при наследствена сфероцитоза (заимствано от).

Дефицитът или дисфункцията на един или повече вертикални цитоскелетни протеини (лента 3, 4.2 протеини, анкирин, алфа или бета спектрин) води до отслабване на вертикалното взаимодействие и отделяне на липидния двоен слой от цитоскелета. Значителното намаляване на мембранните протеини води до хемолитична анемия. Според електрофорезата на протеините на еритроцитната мембрана, при NS, като правило, има дефицит на един или повече протеини.

В неонаталния период, когато червените кръвни клетки съдържат голямо количество HbF, възникват условия за по-голяма нестабилност на мембраната на червените кръвни клетки по време на НС, т.к. HbF не е в състояние да свърже свободните 2,3-дифосфоглицерати (2,3-DPG), а 2,3-DPG има дестабилизиращ ефект върху взаимодействието на спектрина и протеина от лента 4.1.

1.3 Епидемиология

Честотата на наследствената сфероцитоза е 1:5000 живородени деца от двата пола, включително леки и субклинични форми - 1:2000 живородени деца от двата пола.

Унаследяването на NS в приблизително 75% от случаите е автозомно доминантно, останалите 25% са автозомно рецесивно и de novo.

Усложнение на НС е холелитиазата, чието начало настъпва между 2 и 4 години. С възрастта честотата на поява холелитиазанараства, достигайки 30% до 18-годишна възраст. Разпространението на това усложнение зависи от хранителните навици на пациентите (пациентите с преобладаване на растителни влакна в диетата си са по-малко склонни да имат холелитиаза) и генотипа на заболяването. Ксенобиотици, като цефалоспорини от трето поколение, могат да кристализират в лумена на жлъчния мехур и разликите в употребата на такива антибиотици могат да обяснят някои от географските различия в честотата на холелитиазата.

1.4 Кодиране по МКБ-10

D58.0– Ахолурична (фамилна) жълтеница, вродена (сфероцитна) хемолитична жълтеница, синдром на Минковски-Чофард

1.5 Класификация

Заболяването обикновено се разделя на:

кризисен курс

хронична хемолиза;

по тежест:

безсимптомна форма

субклинична форма

лека форма

средно тежка форма

тежка форма

(Ниво на доказателства B, Ниво на доказателства 3) .

2. Диагностика

2.1 Оплаквания и анамнеза

Основните оплаквания при NS са жълтеница, промяна в цвета на урината (с цвят на чай, наситено жълто) и бледност. различна интензивноств зависимост от тежестта на заболяването, в тежки случаи - оплаквания от уголемяване на корема. Възрастта на поява на оплакванията също варира от първия ден от живота до зряла възраст в зависимост от тежестта на заболяването.

При събиране на анамнеза е необходимо да се установи дали има някакви особености на хода на периода на новороденото (интензивна и / или продължителна жълтеница) или дали близки роднини и членове на семейството са имали епизоди на жълтеница. различни степенитежест, холелитиаза в млада възраст, епизоди на дълбоко понижение на хемоглобина на фона вирусна инфекция(грип, инфекция с парвовирус B19), дали е имало случаи на мъртво раждане в семейството.

Коментар: В повечето случаи първите прояви и следователно оплаквания се появяват в детството и юношеството, но може да се появи и в зряла възраст, дори в седмото до деветото десетилетие от живота, т.к. NS не винаги се счита за причина за камъни в жлъчката и спленомегалия. Асимптоматичното протичане на NS се открива (особено в детска възраст) след апластична криза, причинена от инфекция с парвовирус В19 или след грип. Леките форми на NS могат да бъдат открити чрез изследване на членове на семейството на пациента. Изключително тежките варианти на NS, придружени от фетален хидропс или мъртво раждане, се развиват с хомозиготно или комбинирано хетерозиготно унаследяване на тежки дефекти във вертикалните цитоскелетни протеини.

2.2 Физикален преглед

Общият преглед включва оценка на общото физическо състояние, ръст и телесно тегло, наличие на вторични полови белези на съответната възраст, идентификация вродени аномалииразвитие, палпиране на органи коремна кухинас измерване на размера на черния дроб и далака (в сантиметри под ръба на ребрената дъга). Клиничните прояви на НС в типичните случаи са анемия, жълтеница и спленомегалия с различна тежест.

2.3 Лабораторна диагностика.

• Препоръчително е диагнозата НС да се поставя въз основа на клинични прояви и данни лабораторно изследване(таблица 2).

Лабораторни диагностични методи за NS:

общ анализкръв с преброяване на ретикулоцити и морфологична оценка на еритроцитите (среден диаметър на еритроцитите, индекс на сферичност (норма >3,5), индекс на овалоцитоза (норма >0,85), % съдържание морфологични формиеритроцити);

биохимичен кръвен тест (общ билирубин и неговите фракции, LDH, AST, ALT, алкална фосфатаза, холестерол);

осмотична резистентност на еритроцитите (ORE) преди и след инкубация;

ЕМА тест (тест с флуоресцентно багрило еозин-5-малеимид).

Таблица 2. Диагностични критерииНС.

Коментар: Нормалната RSE не изключва диагнозата NS и може да се появи в 10-20% от случаите на NS. ORE също може да бъде нормален, когато се комбинира с железен дефицит, обструктивна жълтеница, във фазата на възстановяване след апластична криза, когато броят на ретикулоцитите е увеличен. Клетъчната дехидратация, възникваща в сфероцитите по време на NS, може да бъде една от причините за нормален RPE при пациенти с неотстранен далак. Освен това, положителен резултат ORE може да се получи при пациенти с наследствена овалоцитоза и хемолиза.

Криохемолизата, ектацитометрията и ЕМА тестът са по-информативни за диагностициране на НС, тъй като рядко дават фалшиво положителни резултати. Въпреки това, тези тестове са неспецифични и могат също така да открият червени кръвни клетки с редки нарушения на мембраната, като аномалии на протеини от група 3 (напр. CDAII, наследствена овалоцитоза в Югоизточна Азия (SAO)), промени във вътреклетъчния вискозитет (напр. сърповидни клетки), температура -чувствителен транспорт на едновалентни катиони (например криохидроцитоза). При леки или нетипични случаи е вероятно да възникнат трудности при интерпретацията, когато резултатът е между нормалните и типичните стойности на NS. Следователно, ектацитометрията има предимството, че резултатите се представят под формата на крива на деформация, която има своя собствена форма за всеки анормален тип изследвани червени кръвни клетки. Тестът за поточна цитометрия EMA може да помогне за разграничаването на наследствената пиропойкилоцитоза (HPP) от MCV<60 фл и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для НРР (самое низкое) < НС < овалоцитоз < нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностях (Приложение Г, таблица 9). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.

При избора на необходимото лабораторно изследване за диагностициране на лека или атипична форма на заболяването е необходимо да се вземе предвид чувствителността и специфичността на изследването, сложността на неговото изпълнение и общата цена на изследването. Тъй като NS е свързан със структурен дефект в цитоскелета на еритроцитната мембрана, резултатът от изследванията трябва напълно да разграничи дали еритроцитният дефект е свързан с мембраната или не.

Идентифицирането на дефицит на мембранен протеин, свързан с цитоскелета на еритроцитите, потвърждава диагнозата NS. Изброяването на мембранните протеини чрез електрофореза не е необходимо за диагностициране в повечето случаи, тъй като точна диагноза може да се направи въз основа на индексите на червените кръвни клетки, клинични данни, фамилна анамнеза и положителен резултат от стандартни тестове. Въпреки това, мембранната протеинова електрофореза може да бъде информативна в случаите, когато клиничното състояние на пациента не съответства на тежестта на NS при други членове на семейството, които имат NS.

• Пациентите с новопоявила се НС с фамилна обремененост, типични клинични прояви (анемия, жълтеница и спленомегалия) и лабораторни данни (сфероцити в периферната кръвна натривка, повишен MCNS, повишен брой ретикулоцити) не се нуждаят от допълнителни изследвания.

Убедително ниво на доказателства B (ниво на доказателства 3)

В случаите, когато има малък брой сфероцити в натривката от периферна кръв и няма други лабораторни, клинични или фамилни данни, се препоръчват високоинформативни лабораторни изследвания: криохемолиза, ЕМА тест.

коментари: Високата прогностична стойност на двата теста за диагностика на НС може да бъде подобрена в комбинация с клинични данни и индекси на червените кръвни клетки.

Потвърждението на диагнозата може да е необходимо в случаите, когато резултатите от лабораторните изследвания са двусмислени или гранични. Електрофорезата на еритроцитните мембранни протеини е метод на избор.

U

коментари:д Този метод е информативен за идентифициране на степента на дефицит на мембранен протеин при пациент. Основният недостатък на този метод е ниската чувствителност при лека и асимптоматична форма.

• Използването на еритроцитна мембранна протеинова електрофореза се препоръчва в следните случаи:

когато клиничният фенотип е по-тежък от очакваното въз основа на морфологията на еритроцитите;

когато морфологията на червените кръвни клетки е по-тежка от очакваната от кръвния тест на родителя, ако родителят е болен от НС;

ако диагнозата не е ясна преди спленектомия и пациентът може да има аномалия на пропускливостта на моновалентен катион. Ако морфологията е типична, не трябва да има съмнение. В по-съмнителни случаи (когато MCV>100 fL) може да се наложи изясняване.

U ниво на доказателства Б

• Диагнозата NS не изисква допълнително молекулярно-биологично изследване за идентифициране на генни мутации.

Ниво на убедителни доказателства Б

2.4 Инструментална диагностика

Магнитно-резонансната томография (ЯМР) в режим Т2* на черен дроб и сърце се препоръчва като най-информативен метод за диагностициране на усложнения от заместителна терапия с червени кръвни клетки при тежки случаи на заболяването.

(ниво на доказателства – 1)

коментари:прибягват до това учениетрябва да се направи, ако пациентът получава заместителна терапия с червени кръвни клетки и неговият серумен феритин е над 1500 mcg/l.

Препоръчва се ултразвуково изследване на коремните органи за оценка на размера на органите, идентифициране на камъни в жлъчния мехур, допълнителни дялове на далака, което е важно за прогнозиране на времето на хирургично лечение, и определяне на обема хирургична интервенция.

3. Лечение

3.1 Консервативно лечение

Цел на лечението:осигуряват нормален растеж и развитие на детето и предотвратяват развитието на усложнения на основното заболяване.

Всички пациенти с тежка и умерена NS се нуждаят от добавки фолиева киселинав доза от 1-5 mg/ден за предотвратяване на мегалобластични и апластични кризи ().

• Преливане на червени кръвни клетки – ефективен методлечение на тежки, потенциално фатални случаи на анемия и се препоръчва, когато Hb спадне под 60 g/l.

Ниво на доказателства А

коментари: При тежки форми на НС при деца ранна възраст(до 3 години) може да се наложи ежемесечно заместване на червени кръвни клетки.

• Препоръчва се терапията с трансфузия на червени кръвни клетки да бъде придружена от адекватна хелатотерапия за поддържане на серумния феритин в диапазона от 800-1000 mcg/L.

U Ниво на доказателства А

Коментар: Начало на хелатотерапията след 10-15 трансфузии на червени кръвни клетки, когато серумният феритин е поне 1000 μg/l, прекъсване на хелатотерапията, когато серумният феритин достигне 600 μg/l. Хелатори: деферазирокс (първоначална доза 30 mg/kg/ден per os дневно, след което се повишава или намалява на стъпки от 5 mg/kg/ден в зависимост от серумния феритин), дефероксамин (първоначална доза 40 mg/kg/ден подкожно 5 дни в седмицата под формата на продължителна инфузия (8-12 часа), при необходимост от интензивно хелатиране - 100 mg/kg/ден непрекъснато венозно в продължение на 7-10 дни.

3.2 Хирургично лечение

• Ако е необходимо да се намали хемолизата и да се увеличи продължителността на живота на червените кръвни клетки, се препоръчва спленектомия.

U ниво на доказателства Б(ниво на доказателства 1)

коментари: Клиничните прояви и рискът от усложнения (камъни в жлъчката) са значително намалени при тежките форми на NS и напълно облекчени при по-леките форми, но се увеличава рискът от животозастрашаващ сепсис от капсулирани микроорганизми, особено Streptococcus pneumoniae. Последните данни показват, че спленектомията при деца с NS е доста безопасна (няма смъртни случаи в краткосрочен план, отбелязани са редки усложнения).

Показания за спленектомия:

Тежка форма на възраст не по-рано от 3 години;

Средно тежка форма на възраст 6-12 години;

Лека форма – при наличие на камъни в жлъчката при едновременна спленектомия и холецистектомия на всяка възраст над 6 години; с висока билирубинемия и ретикулоцитоза с нормален Hb на възраст над 6 години (за предотвратяване на развитието на холелитиаза).

• Изборът на техника за спленектомия (ендоскопска или лапаротомия) се извършва от хирурга. Препоръчва се да се даде предпочитание ендоскопски методпоради намалението синдром на болка, намаляване на продължителността на престоя на пациента в болница и добро козметичен ефект.

U ниво на доказателства Б

• Частична резекция на далака и ендоваскуларна оклузия на далака не се препоръчват поради висок рискусложнения (следоперативна спленоза в първия случай, тежка адхезивна болеств друг случай) и кратката продължителност на ефекта.

Ниво на убедителни доказателства C

3.3 Друго лечение

• При възрастни пациенти се препоръчва стандартна профилактика на тромбоза по време и след операцията. Риск от тромбоза след спленектомия. Спленектомията обикновено се придружава от повишаване на броя на тромбоцитите в някои случаи до 1000x109/l.

Ниво на убедителни доказателства C

• Разширяването на показанията за профилактика на тромбоза по време на спленектомия не се препоръчва само въз основа на данни за наличието на риск от тромбоза при педиатрични пациенти.

Ниво на убедителни доказателства C

Коментар: Изключение правят пациентите с ко-наследяване на тромбофилия.

Профилактика с ваксини.

• Преди да се подложат на спленектомия, всички пациенти трябва да бъдат напълно ваксинирани в съответствие с Народен календарваксинации, както и срещу пневмококови, менингококови и хемофилус инфлуенца тип В инфекции.

Ниво на убедителни доказателства Б)

коментари:При неваксинирани пациенти с NS спленектомията е строго противопоказана поради необосновано високия риск от животозастрашаващи септични усложнения. Въпреки ваксинацията, рискът от развитие на сепсис след спленектомия остава за цял живот и е по-висок, колкото по-млада е възрастта на спленектомията.

• Пеницилинова профилактика се препоръчва при деца, които са претърпели спленектомия преди 6-годишна възраст. Те трябва да получават пеницилин с удължено освобождаване (дозов режим: 1,2 милиона IU интрамускулно на всеки 3 седмици) или еритромицин (дозов режим: 20 mg/kg/ден в две разделени дози).

Ниво на убедителни доказателства Б)

коментари: в някои случаи е оправдано и по време на спленектомия в по-напреднала възраст и при възрастни.

Апластичните кризи при пациенти с NS се причиняват от преходна аплазия на червените кръвни клетки (TRA), която се развива в резултат на инфекция с парвовирус B19 (парвовирус B19 също причинява развитието на erythema infectiosum, известна като "пета болест"). Аплазията е резултат от директния цитотоксичен ефект на парвовирус B19 върху еритроидните прогенитори; прогениторите на други клетъчни линии също могат да бъдат увредени до известна степен. Пациентите може да имат увеличаване главоболиеслабост, диспнея, по-тежка анемия от обичайното и дълбоко намаляване на броя на ретикулоцитите (обикновено под 1% или 10x109/l). Може също да има треска, признаци на инфекция на горните дихателни пътища и/или стомашно-чревни симптоми. Кожни обривинямат специфични характеристики. Ретикулоцитопенията се появява приблизително на 5-ия ден от инфекцията и продължава 5-10 дни. Анемията се влошава скоро след ретикулоцитопенията, Hb намалява до 39 g/l. Първият признак за началото на възстановяването от инфекция е високата ретикулоцитоза, която, докато дълбоката анемия продължава, понякога погрешно се тълкува като синдром на хиперхемолиза. Възстановяването обикновено е придружено от появата в периферната кръв на голям брой нормобласти (повече от 100 на 100 левкоцити). Диагнозата TKA е потвърдена повишено съдържание IgM към парвовирус В19 в кръвта. При възстановяване от инфекция с парвовирус В19 се появява защитен титър на IgG, който предотвратява повторната поява на тази инфекция през целия живот на пациентите.

Няма контролирани проучвания на TKA терапия. Повечето пациенти се възстановяват сами. В случай на тежка анемия е необходимо преливане на червени кръвни клетки.

Въпреки че повечето възрастни са придобили имунитет към парвовирус B19, болничните работници, които са податливи и имат контакт с пациенти с TKA, са изложени на висок риск нозокомиална инфекция инфекциозна еритема(еритема Инфекцията по време на втория триместър на бременността може да доведе до хидропс феталис и мъртво раждане, така че са необходими предпазни мерки за изолация на персонала в случай на бременност.

При пациенти, които не получават добавки с фолат при наличие на хемолиза, развитието на апластична криза се дължи на дефицит на фолат. В този случай терапията с фолиева киселина и витамин В12 спира напълно кризата.

Дисфункцията на черния дроб и жлъчните пътища е едно от най-честите усложнения на НС. Хепатобилиарните усложнения могат да бъдат разделени на няколко категории: свързани с хемолиза, причинени от анемия и нейната трансфузионна терапия.

Холестаза и холелитиаза. Хронична хемолиза, с нейните ускорен обменбилирубин, води до холестаза и висока честота на холелитиаза.

Съобщава се за значително увеличение на неконюгираната фракция във връзка с генетичен дефект в глюкуронил трансферазната система (синдром на Gilbert).

Обструкцията на общия жлъчен канал често е непълна, тъй като пигментните камъни са малки, но все пак могат да причинят характерни биохимични променихолестаза.

Жлъчната утайка е вискозен материал, който не произвежда акустична сянка при ултразвук и може да бъде предшественик на развитието на камъни в жлъчката.

• Отстраняването на далака преди появата на камъни в жлъчката напълно предотвратява появата им в бъдеще.

Ниво на убедителни доказателства Б)

• Холецистектомията е показана само при наличие на камъни в жлъчката.

Ниво на убедителни доказателства C

• Препоръчва се да се обмисли холецистостомия с отстраняване на камъни, ако има обучен персонал.

Ниво на убедителни доказателства C

Значителен брой пациенти с НС развиват холелитиаза през първото десетилетие от живота.

• Пациентите с NS и ко-наследяване на синдрома на Gilbert имат висок риск от развитие на холелитиаза

Ниво на убедителни доказателства C

• Холецистектомията може да доведе до промени в метаболизма на жлъчните соли, които предразполагат към развитие на карцином на дебелото черво по-късно в живота.

Ниво на доказателства D

Острият вирусен хепатит при пациенти с НС има същото клинични проявления, както в общата популация. Честотата на вирусен хепатит B и C при пациенти с NS е значително по-висока, отколкото в общата популация, поради трансфузионна терапия. Поради високия риск от инфекция с вируса на хепатит В е необходимо да се гарантира, че пациент с тежка форма на хепатит В е ваксиниран срещу хепатит В в ранна възраст.

• Хепатит С при пациенти с NS протича главно под формата хроничен хепатитс изход от цироза. Лечението се провежда по същия начин, както при общата популация ( ниво на доказателства Б) .

Претоварването с желязо след трансфузия и/или ко-наследяването на наследствена хемохроматоза води до увреждане на черния дроб.

• За ранно откриване на железни отлагания в черния дроб се препоръчва провеждането на ЯМР в режим Т2* на черния дроб поне веднъж годишно и определяне на серумните нива на феритин поне веднъж на всеки 3 месеца, а при необходимост и по-често.

Ниво на убедителни доказателства Б

Стойността на последното може да бъде повлияна от възпаление, дефицит на аскробат и чернодробно заболяване.

• При идентифициране високо съдържаниежелязо в черния дроб, се препоръчва незабавно да се започне хелатотерапия.

Ниво на убедителни доказателства Б

Трофични язви долните крайницине се срещат при деца. развитие трофични язвиописано при възрастни пациенти с умерена до тежка NS, които не са били подложени на спленектомия. Трофичните язви обикновено са двустранни, локализирани в областта на глезена. Те могат да бъдат безболезнени или придружени от силна болка. Патогенезата не е напълно ясна, най-вероятно са следствие от нарушена микроциркулация и ниска оксигенация на тъканите. Не може да се изключи ролята на дефицита на цинк за тяхното развитие.

• В случай на развитие на трофични язви се препоръчва да се обмисли възможността за спленектомия при тези пациенти, да се осигури адекватно облекчаване на болката, постоянно третиране на повърхността на язвата с антисептици и, ако е необходимо, да се използва антибактериални средства(местна употреба антибактериални лекарства(крем, гел, мехлем и др.) не е препоръчително, т.к много често повърхностните микроорганизми на раната развиват резистентност към тях, ако е необходимо, се предписва системно лечение антибактериална терапия), физическа терапия за поддържане на мобилността глезенна ставаи нормализиране венозен отлив.

Ниво на убедителни доказателства C

• В случай на развитие на трофични язви се препоръчва перорално приложение на цинков сулфат 200 mg 3 пъти на ден.

Ниво на убедителни доказателства Б

Редките усложнения на NS също включват забавяне на растежа, което е свързано с тъканна хипоксия и разширяване на предмостието на хематопоезата и може да се наблюдава само в тежки и умерени случаи. тежки формиНС.

Описани са няколко случая на екстрамедуларни огнища на хематопоеза при възрастни пациенти с тежка НС и неотстранен далак.

4. Рехабилитация

Не са разработени специфични рехабилитационни мерки за пациенти с НС. Пациентите с НС, независимо от възрастта и получената терапия, могат да посещават предучилищни и училищни институции, да останат в оздравителни лагери и да се занимават с физическа култураи спорт (безконтактни спортове (плуване и др.) със значителна спленомегалия, в останалите случаи без ограничения.).

5. Профилактика и клинично наблюдение

След диагностика, селекция терапевтична тактикапациентът се прехвърля под диспансерно наблюдениепедиатър и, ако има длъжност, хематолог по местоживеене. Терапията се провежда амбулаторно, дългосрочно. Пациентите и членовете на техните семейства трябва да бъдат задълбочено запознати както със същността на заболяването, възможно усложнениетерапия, необходимостта от спазване режим на пиене, и обучени в правилата за лична хигиена.

деца

Дете с НС трябва редовно да се наблюдава от хематолог: леки и средно тежки форми веднъж годишно; тежка форма месечно. При всяко посещение при хематолог е необходимо да се оцени общото здравословно състояние, физическо развитиедете, размер на далака и толерантност към физическо натоварване.

Извършване лабораторно и инструментално изследване:

Пълна кръвна картина с броене на ретикулоцити - ако лека форма 1 път годишно; при средно тежка форма - веднъж годишно при интеркурентни заболявания; в тежки случаи - месечно;

биохимичен кръвен тест (общ билирубин и неговите фракции; ALT, AST, LDH, алкална фосфатаза) - за леки и средно тежки форми - веднъж годишно; в тежки случаи - веднъж на 1-3 месеца;

ултразвуково изследване на коремни органи - при леки форми на всеки 3-5 години; за средно тежка форма годишно; в тежки случаи ежегодно до спленектомия, след това на всеки 3-5 години;

определяне на съдържанието на фолат в кръвния серум - само за тези, които не получават добавки с фолиева киселина;

Серумен феритин – на тримесечие за пациенти, получаващи трансфузии за заместване на червени кръвни клетки.

Възрастни

При пациенти с леки форми на НС не се изисква наблюдение от хематолог; със средно тежка форма – годишно.

Извършване лабораторни и инструментални изследвания:

общ кръвен тест с броене на ретикулоцити - за средно тежки форми, веднъж годишно, за леки форми - не се изисква;

биохимичен кръвен тест (общ билирубин и неговите фракции; ALT, AST, LDH, алкална фосфатаза) - не се изисква при леки форми; средно тежка форма – веднъж годишно;

Ехографско изследване на коремни органи – не се изисква при леки форми; за средно тежка форма годишно;

изследване на метаболизма на желязото (серумно желязо, PVSS, NTJ, серумен феритин) - при средно тежки форми и при пациенти след спленектомия веднъж годишно (ниво на доказателства) СЪС).

Ваксинация: не е противопоказано.

Ваксинацията се извършва при стабилни общо състояние, съдържание на хемоглобин над 90 g/l.

Преди спленектомия всички пациенти трябва да бъдат напълно ваксинирани съгласно Националния ваксинационен календар, както и срещу пневмококови, менингококови и Haemophilus influenzae тип B инфекции.

6. Допълнителна информация, засягаща протичането и изхода на заболяването

Като цяло прогнозата за живота е доста благоприятна. Изпълнение на данни клинични препоръкипозволява на пациента да остане напълно функционален. Продължителността на живота е ограничена преди всичко от развитието на усложнения от терапията.

Критерии за оценка на качеството на медицинската помощ

Таблица 2. Критерии за качество медицински грижина диагностичния етап.

Библиография

Bolton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King M-J от името на работната група по обща хематология на Британския комитет за стандарти в хематологията. Насоки за диагностика и лечение на наследствена сфероцитоза. Br J Haematol, 2004; 126:455-74

Болтън-Магс PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Насоки за диагностика и лечение на наследствена спероцитоза – актуализация от 2011 г. Br J Haematol 2011: 156: 37-49

Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati C, Zaninoni A, Zanella A. Наследствени дефекти на мембраната на червените кръвни клетки: диагностични и клинични аспекти. Кръвопреливане, 2011; 9(3): 274-7

King MJ, Zanella A. Наследствени нарушения на мембраната на червените кръвни клетки и лабораторно диагностично изследване. Inter J Lab Hematol, 2013; 35 (3): 237-43

Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Наследствена сфероцитоза. Ланцет. 2008 г.; 372:1411-26

Mohandas N, Gallagher PG. Мембрана на червените кръвни клетки: минало, настояще и бъдеще. Кръв 2008; 112: 3939–48

Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, et al. Клинични и хематологични характеристики на 300 пациенти, засегнати от наследствена сфероцитоза, групирани според вида на дефекта на мембранния протеин. Haematologica. 2008; 93: 1310–1317

King MJ, Behrens J, Rogers C, et al. Бързопоточен цитометричен тест за диагностика на хемолитична анемия, свързана с мембранния цитоскелет. Br J Haematol. 2000; 111: 924-933

King MJ, Smythe JS, Mushens R. Свързването на еозин-5-малеимид с лента 3 и Rh-свързан протеин формира основата на скрининг тест за наследствена сфероцитоза. Br J Haematol. 2004; 124: 106-113

Kedar PS, Colah RB, Kulkarni S, et al. Опит с еозин-5?-малеимид като диагностичен инструмент за нарушения на цитоскелета на мембраната на червените кръвни клетки. Clin Lab Haematol. 2003; 25: 373-376

Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H и др. Проточната цитометрия като диагностичен инструмент за наследствена сфероцитоза. Acta Haematol. 2006; 116: 186-191

Girodon F, Gar?on L, Bergoin E, et al. Полезност на цитометричния метод на еозин-5?-малеимид като скринингов тест от първа линия за диагностика на наследствена сфероцитоза: сравнение с ектацитометрия и протеинова електрофореза. Br J Haematol. 2008; 140: 468-470

Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Сравнение на еозин-5-малеимид поточния цитометричен метод с тестове за осмотична чупливост, използвани при диагностициране на наследствена сфероцитоза. Haematologica. 2009 г.; 94 (допълнение 4): 132

Кузминова Ж.А., Плясунова С.А., Жогов В.В., Сметанина Н.С. Цитометричен метод за свързване на еозин-5-малеимид в диагностиката на наследствена сфероцитоза. Клинична лабораторна диагностика, 2016; 61 (3): 168-72

Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, et al. Изтичането на моновалентни катиони в свръххидратирани стоматоцитни червени кръвни клетки е резултат от аминокиселинни замествания в Rh-свързания гликопротеин. Кръв. 2009; 113: 1350–1357

St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Неинвазивно измерване и изобразяване на концентрацията на желязо в черния дроб с помощта на протонен магнитен резонанс. Кръв. 2005 г.; 105 (2): 855–61

Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT, Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Използване на ускорен протокол за бърз анализ на претоварване с желязо в сърцето и черния дроб: Откритото всичко желязо (AID) многоцентрово проучване. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015 г.; 17 (Допълнение 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

Wood J.C. Въздействие на оценката на желязото чрез ЯМР. В: Хематология 2011. Образователна книга на Американското дружество по хематология, 2011:443–50

Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Цялостна оценка на претоварването с желязо при деца с трансфузионно-зависими вродени анемии. Педиатрия. 2016 г.; 95 (4): 42-9

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Хелиране на желязо с деферазирокс при възрастни и педиатрични пациенти с таласемия майор: ефикасност и безопасност по време на 5-годишно проследяване. Кръв. 2011; 118 (4): 884-893

Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Приспособяване на хелирането на желязо чрез прием на желязо и серумен феритин: проспективното EPIC проучване на деферазирокс при 1744 пациенти с трансфузионно-зависими анемии. Haematologica. 2010;95(4):557-566

Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Безопасност на деферазирокс (Exjade) при пациенти със зависими от кръвопреливане анемии и претоварване с желязо, които достигат серумни нива на феритин<1000 ng/ml during long-term treatment . Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:5423

Gomber S, Saxena R, Madan N. Сравнителна ефикасност на десфериоксамин, деферипрон и в комбинация върху хелацията на желязо при таласемични деца. Индийски педиатр. 2004;41(1):21-7

Abdullah F, Zhang Y, Camp M, et al. Спленектомия при наследствена сфероцитоза: преглед на 1657 пациенти и прилагане на педиатричните показатели за качество. Детска кръв и рак. 2009; 52: 834-7

Morinis J, Dutta S, Blanchette V, et al. Лапароскопска частична срещу тотална спленектомия при деца с наследствена сфероцитоза. J Pediatr Surg. 2008; 43: 1649–52

Дейвис JM, Луис MPN, Wimperis J, Рафи I, Ladhani S, Болтън-Магс PH. Преглед на насоките за превенция и лечение на инфекция при пациенти с липсваща или дисфункционална далака. Br J Haematol, 2011; 155:308-17

Приложение A1. Състав на работната група

Кузминова Жана Андреевна- Член на Националното дружество на детските хематолози и онколози

Луговская Светлана Алексеевна- доктор на медицинските науки, професор, член на Руската асоциация по медицинска лабораторна диагностика

Мащан Алексей Александрович- доктор на медицинските науки, професор, президент на Националното дружество на детските хематолози и онколози, член на Европейското дружество на хематолозите

Сметанина Наталия Сергеевна- доктор на медицинските науки, професор, член на Националното дружество на детските хематолози и онколози, член на Националното хематологично дружество, член на Европейското дружество на хематолозите, член на Международното дружество по биожелязо

Конфликт на интереси

Мащан Алексей Александрович – няма конфликт на интереси

Сметанина Наталия Сергеевна – преподавател, Novartis Pharma LLC

Кузминова Жанна Андреевна – няма конфликт на интереси

Луговская Светлана Алексеевна – няма конфликт на интереси

Хематолози 14.01.21

Педиатри 14.01.08

Терапевти 31.08.49

Общопрактикуващи лекари 31.08.54

Таблица P1– Нива на доказателства

Таблица P2– Препоръчителни нива на якост

Приложение B: Информация за пациента

Наследствената сфероцитоза (синоним - наследствена хемолитична сфероцитна анемия, синдром на Минковски-Чофард, анемия на Минковски-Чофард) е генетично обусловено заболяване в резултат на нарушение на един от протеините на мембраната на червените кръвни клетки. Заболяването се проявява с намаляване на хемоглобина, жълтеница и увеличен далак. При интензивно разрушаване на червените кръвни клетки може да се появят камъни в жлъчката, което е усложнение на заболяването и това може да наложи хирургично лечение. В случаите на тежко заболяване, придружено от дълбоко понижение на хемоглобина, пациентите се нуждаят от заместващо преливане на донорни червени кръвни клетки, за да поддържат концентрация на хемоглобин в кръвта над 70 g/l. Отстраняването на далака позволява на пациентите да поддържат ниво на хемоглобина над 70 g / l, което не изисква трансфузия на донорски червени кръвни клетки, но такова хирургично лечение може да се извърши само след завършване на пълната превантивна ваксинация в съответствие с Национален ваксинационен календар и допълнително срещу менингококови, пневмококови и инфекции с Haemophilus influenzae тип B, когато пациентът е на възраст над 3 години (оптимално над 5 години), което значително намалява риска от развитие на животозастрашаващи инфекции в бъдеще.

1. Всички пациенти с UA трябва да бъдат редовно наблюдавани от хематолог:

При леки до средно тежки форми веднъж годишно;

В тежки случаи веднъж месечно.

1. Допълнителният прием на фолиева киселина е задължителен за всички пациенти с НС;
2. Лабораторните параметри се проследяват от:

При леки случаи: пълна кръвна картина с брой на ретикулоцитите, биохимичен кръвен тест (общ билирубин и неговите фракции; ALT, AST, LDH, алкална фосфатаза) веднъж годишно;

В средно тежка форма: пълна кръвна картина с брой ретикулоцити, биохимичен кръвен тест (общ билирубин и неговите фракции; ALT, AST, LDH, алкална фосфатаза) веднъж на всеки 6 месеца и за интеркурентни заболявания (ARVI и др.);

При тежки случаи: пълна кръвна картина с ретикулоцити веднъж месечно; биохимичен кръвен тест (общ билирубин и неговите фракции; ALT, AST, LDH, алкална фосфатаза) веднъж на всеки 3 месеца;

1. Ултразвуково изследване на коремни органи:

При леки форми на всеки 3-5 години;

При средно тежка форма веднъж годишно;

В тежки случаи веднъж на 6 месеца;

1. Всички пациенти с НС трябва да бъдат ваксинирани съгласно Националния ваксинационен календар, както и срещу пневмококови, менингококови и хемофилус инфлуенца тип В инфекции;
2. Децата имат право да посещават детски градини, училища и да участват в допълнителни клубове и секции;
3. С развитието на холецистит и холелитиаза може да са необходими ограничения в диетата.

Приложение Г

Таблица 9. Лабораторни тестове, използвани при диагностицирането на NS и други мембранопатии на червените кръвни клетки.

HS – наследствена сфероцитоза; AIHA – автоимунна хемолитична анемия; CDA – вродена дизеритропоетична анемия;

* еритроцитите с наследствена овалоцитоза от Югоизточна Азия дават плосък профил на деформируемост, което показва твърдостта на тези клетки.

Наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)- най-честата наследствена хемолитична анемия от категорията на мембранопатиите.

Немският лекар О. Минковски (1900) е първият, който описва фамилната хемолитична анемия; М.А. Chauffard (1907), френски лекар, открива при пациенти намаляване на резистентността на еритроцитите и свързаното с това повишаване на хемолизата.

Тип на наследяване: в приблизително 70% от случаите заболяването се унаследява по автозомно-доминантен начин, останалите 30% са резултат от автозомно-рецесивно унаследяване или спонтанни мутации.

Няма точни данни за разпространението на наследствена сфероцитоза, тъй като при много пациенти заболяването може да бъде асимптоматично или леко. Въпреки това, честотата в Северна Европа е 1 на 5000 души от населението. Честотата на заболяването е еднаква при мъжете и жените.

Патогенеза

Свързано с наследствен дефект в мембраната на еритроцитите под формата на дефицит на определени структурни протеини (спектрини, анкирини, актини). Тези протеини служат за поддържане на двойновдлъбната форма на червените кръвни клетки, като в същото време им позволяват да се деформират, докато преминават през тесни капиляри. Има изолиран частичен дефицит на спектрин, комбиниран дефицит на спектрин и анкирин (30-60% от случаите), частичен дефицит на протеин лента 3 (15-40% от случаите), дефицит на протеин 4.2 и други, по-малко значими протеини. Дефицитът на тези протеини води до дестабилизиране на липидната структура на мембраната на еритроцитите и функционирането на натриево-калиевата помпа на мембраната се нарушава. Повишава се пропускливостта на еритроцитите за натриевите йони. Когато натрият навлезе в клетката, той дърпа вода със себе си. При набъбване червените кръвни клетки придобиват сферична форма - енергийно най-изгодна. В същото време той намалява в диаметър, но дебелината му се увеличава. Такъв еритроцит, поради променената структура на мембраната, не е способен да се трансформира при преминаване през малките интерсинусоидални пространства на далака, където концентрацията на глюкоза и холестерол намалява, което допринася за още по-голямо подуване на еритроцита. Това преминаване е придружено от отделяне на липидните структури. Червените кръвни клетки стават все по-дефектни и малки. Такъв еритроцит се възприема от макрофагите на далака като чужд, уловен и унищожен. Така възниква вътреклетъчна хемолиза. Продължителността на живота на червените кръвни клетки е рязко намалена (до 12-14 дни) поради силното им износване, тъй като е необходима повече енергия за отстраняване на натриевите йони от клетката, които влизат в излишък в клетката. Компенсаторната еритроеза се увеличава в костния мозък. В резултат на хемолизата количеството на индиректния билирубин в кръвта се увеличава, но не се наблюдава рязко увеличение, тъй като черният дроб значително повишава функционалната си активност: засилва образуването на директен билирубин, в резултат на което концентрацията му в жлъчката и съдържанието в жлъчните пътища се увеличава. В този случай билирубиновите камъни често се образуват в жлъчния мехур и каналите - развива се холелитиаза. В резултат на това може да се появи обструктивна жълтеница: количеството стеркобилиноген и съдържанието на уробилин се увеличават. След 10-годишна възраст жлъчните камъни се срещат при половината от пациентите, които не са претърпели спленектомия.

Клинична картина

Тежестта и разнообразието на клиничната картина се дължи на типа структурен протеин, който липсва върху еритроцитната мембрана (дефицитът на а-веригата на спектрин се унаследява автозомно доминантно и е лек, докато дефицитът на р-верига причинява тежко заболяване, което се унаследява автозомно рецесивно). В половината от случаите наследствената сфероцитоза се проявява още в периода на новороденото, симулирайки картината на хемолитична болест на новороденото или продължителна конюгативна хипербилирубинемия. Клиничната картина на хемолитичната криза се състои от триада от симптоми: бледност, жълтеница, спленомегалия. Кризите могат да бъдат предизвикани от инфекциозни заболявания или прием на редица лекарства, но могат да бъдат и спонтанни. В междукризисния период пациентите не се оплакват, но увеличеният им далак винаги се напипва. Колкото по-тежко е заболяването, толкова по-ясно се изразяват някои фенотипни характеристики, а именно: череп с кула, готическо небце, широк мост на носа, големи разстояния между зъбите. Тези промени в костната тъкан са свързани с компенсаторна хиперплазия на костния мозък (еритроиден зародиш) и, като следствие, остеопороза на плоските кости. В зависимост от тежестта на наследствената сфероцитоза, тежестта на клиничните симптоми може да варира. Понякога жълтеницата може да бъде единственият симптом, за който пациентът се консултира с лекар. Именно за тези хора се отнася известният израз М.А. Шофара: „Те са по-скоро жълтени, отколкото болни.“ Наред с типичните класически признаци на заболяването, има форми на наследствена сфероцитоза, когато хемолитичната анемия може да бъде толкова добре компенсирана, че пациентът научава за болестта само след като се подложи на подходящ преглед.

Усложнения

Най-честото усложнение на наследствената сфероцитоза е развитието на холелитиаза поради нарушен метаболизъм на билирубина. Развитието на обструктивна жълтеница поради холелитиаза често се бърка с хемолитична криза. При наличие на камъни в жлъчния мехур е показана холецистектомия заедно със спленектомия. Самостоятелното извършване на холецистектомия не е препоръчително, тъй като продължаващата хемолиза рано или късно ще доведе до образуване на камъни в жлъчните пътища.

Образуването на трофични язви е доста рядко усложнение, което се среща при деца. Язвите възникват поради разрушаването на червените кръвни клетки, в резултат на което възниква тромбоза на кръвоносните съдове и се развива исхемия.

Много рядко възникват така наречените арегенеративни или апластични кризи, когато повишената хемолиза в продължение на няколко дни не е придружена от повишена еритропоеза. В резултат на това ретикулоцитите изчезват от кръвта, анемията бързо се увеличава и нивото на индиректния билирубин намалява. Сега водещата етиологична роля в това усложнение се дава на парвовируса (B 19).

Диагностика

Диагнозата на това заболяване е доста проста.Диагнозата на наследствената сфероцитоза се поставя без съмнение по следните признаци: жълтеница, деформация на лицевия череп, увеличена далака, сфероцитоза на еритроцитите, тяхната намалена осмотична резистентност, висока ретикулоцитоза. Обстойното снемане на анамнеза е от голяма полза за поставяне на правилната диагноза. По правило подобни симптоми могат да бъдат открити при един от родителите на пациента, въпреки че тяхната тежест може да бъде различна (например периодичен иктер на склерата). В редки случаи родителите са напълно здрави. Трудностите при диагностицирането често са причинени от холелитиаза, която обикновено придружава наследствена микросфероцитоза (поради образуването на билирубинови камъни в каналите и жлъчния мехур). При холелитиаза индиректната билирубинемия, характерна за хемолизата, се заменя с директна билирубинемия - възниква обструктивна жълтеница. Болезненост в областта на жлъчния мехур и известно уголемяване на черния дроб са общи признаци на наследствена микросфероцитоза. Често в продължение на много години пациентите погрешно са смятани за страдащи от заболяване на жлъчните пътища или черния дроб. Една от причините за погрешната диагноза в този случай е липсата на информация за ретикулоцитите.

Лабораторната диагностика включва редица изследвания.

Клиничният кръвен тест разкрива нормохромна хиперрегенеративна анемия, микросфероцитоза на еритроцитите. По време на криза може да има неутрофилна левкоцитоза с изместване вляво. Характерно е повишаване на ESR.

Биохимичен анализ - кръвта отбелязва повишаване на индиректния билирубин, серумното желязо, LDH.

Необходимо е да се изследва осмотичната устойчивост на еритроцитите в разтвори на натриев хлорид с различни концентрации. При наследствена сфероцитоза се отбелязва намаляване на минималната осмотична резистентност, когато хемолизата на най-малко устойчивите червени кръвни клетки започва вече при концентрация на натриев хлорид от 0,6-0,7% (нормално 0,44-0,48%). Максималното съпротивление може да се увеличи (норма 0,28-0,3%). Сред пациентите с наследствена сфероцитоза има индивиди, при които, въпреки очевидните промени в морфологията на еритроцитите, при нормални условия осмотичната стабилност на еритроцитите е нормална. В тези случаи е необходимо да се изследва след предварителна ежедневна инкубация на червени кръвни клетки. Морфологичните характеристики на еритроцитите при наследствена сфероцитоза включват сферична форма (сфероцити), намаляване на диаметъра (среден диаметър на еритроцитите<6,4 мкм), увеличение толщины (2,5-3 мкм при норме 1,9-2,1 мкм) при обычно нормальном среднем объёме эритроцитов. В связи с этим в большинстве клеток не видно центрального просветления, так как эритроцит из двояковогнутого превращается в шаровидный.

Не е необходима пункция на костен мозък. Извършва се само в неясни случаи. Миелограмата трябва да показва компенсаторно дразнене на еритроидната линия на хематопоезата.

За да се извърши диференциална диагноза с имунна хемолитична анемия, е необходимо да се направи тест на Coombs. При наследствена сфероцитоза е отрицателен.

Диагнозата наследствена сфероцитоза може да бъде окончателно и надеждно потвърдена чрез електрофореза на протеини на еритроцитната мембрана в комбинация с количествено определяне на протеини.

Диференциална диагноза

Сфероцитоза на еритроцитите и други признаци на хемолиза (жълтеница, увеличен далак, ретикулоцитоза) също се срещат при автоимунна хемолитична анемия. Въпреки това, за разлика от наследствената микросфероцитоза, при последната няма промени в черепните кости или признаци на наследствена микросфероцитоза при нито един от родителите; при първите клинични прояви на автоимунна хемолиза все още няма значително увеличение на далака или болка в областта на жлъчния мехур, но анизоцитозата и пойкилоцитозата на еритроцитите са по-изразени, отколкото при микросфероцитозата. При съмнителни случаи е необходимо да се направи тест на Coombs, който е положителен (директен тест) в повечето случаи на автоимунна хемолитична анемия и отрицателен при наследствена микросфероцитоза.

Лечение

Изход

При лек ход на заболяването, както и при навременна спленектомия, изходът е благоприятен. Курсът на наследствената сфероцитоза е вълнообразен. След развитието на кризата клиничните и лабораторните показатели се подобряват и настъпва ремисия, която може да продължи от няколко седмици до няколко години.

3.2 Хирургично лечение.

3.3 Друго лечение.

Описание:

Наследствената сфероцитоза (болест на Minkovski-Choffard) е хемолитично заболяване, което се основава на структурни или функционални нарушения на мембранните протеини, протичащи с вътреклетъчна хемолиза.
Немският терапевт О. Минковски (1900) е първият, който описва семейството; М.А. Chauffard (1907), френски лекар, открива при пациенти намаляване на резистентността на еритроцитите и свързаното с това повишаване на хемолизата.
Заболяването е широко разпространено, честотата на поява е 1:5 000 в популацията. Предава се по автозомно-доминантен начин; около 25% от случаите са спорадични, причинени от появата на нова мутация.
По-често се среща при жителите на Северна Европа, където разпространението на заболяването е 1 на 5000 души.
Автозомно-доминантното унаследяване се среща в приблизително 75% от случаите. Тежестта на анемията и степента на сфероцитоза може да варира сред членовете на семейството на пациента. В 25% от случаите липсва фамилна обремененост. При някои пациенти промените в лабораторните параметри са минимални, което предполага автозомно-рецесивен тип на унаследяване, докато други случаи са резултат от спонтанни мутации.

Причини за болест на Минковски-Чофард (сфероцитоза):

Наследствената сфероцитоза се предава по автозомно-доминантен начин. По правило единият от родителите показва признаци на хемолитична анемия. Възможни са спорадични случаи на заболяването (в 25%), представляващи нови мутации.

Патогенеза:

В патогенезата на наследствената сфероцитоза са безспорни две позиции: наличието на генетично обусловена аномалия на протеини или спектрини на еритроцитната мембрана и елиминиращата роля на далака по отношение на сфероидно променени клетки. Всички пациенти с наследствена сфероцитоза имат дефицит на спектрини в мембраната на еритроцитите (до 1/3 от нормата), а някои имат нарушение на техните функционални свойства и е установено, че степента на дефицит на спектрин може да корелира с тежестта на заболяването.

Наследственият дефект в структурата на мембраната на еритроцитите води до повишена пропускливост за натриеви йони и натрупване на вода, което от своя страна води до прекомерно метаболитно натоварване на клетката, загуба на повърхностни вещества и образуване на сфероцит. Образуващите се сфероцити, когато се движат през далака, започват да изпитват механични затруднения, задържат се в червената пулпа и са изложени на всички видове неблагоприятни ефекти (хемоконцентрация, промени в pH, активна фагоцитна система), т.е. далакът активно уврежда сфероцитите, причинявайки още по-голяма мембранна фрагментация и сферулация. Това се потвърждава от електронномикроскопски изследвания, които позволяват да се открият ултраструктурни промени в еритроцитите (удебеляване на клетъчната мембрана с нейните разкъсвания и образуването на вакуоли). След 2-3 преминавания през далака сфероцитът претърпява лизис и фагоцитоза. Далакът е мястото на смъртта на червените кръвни клетки; чиято продължителност на живота е намалена до 2 седмици.
Въпреки че еритроцитните дефекти при наследствената сфероцитоза са генетично обусловени, в организма възникват условия, при които тези дефекти се задълбочават и настъпва хемолитична криза. Кризите могат да бъдат провокирани от инфекции, определени химикали и психични травми.

Симптоми на болестта на Минковски-Чофард (сфероцитоза):

Тежестта и разнообразието на клиничната картина се дължи на типа структурен протеин, който липсва върху еритроцитната мембрана (дефицитът на спектрин а-верига се унаследява автозомно доминантно и е лек, докато дефицитът на бета-верига причинява тежко заболяване, което се унаследява автозомно рецесивно). В половината от случаите наследствената сфероцитоза се проявява още в периода на новороденото, симулирайки картината на хемолитична болест на новороденото или продължителна конюгативна хипербилирубинемия. Клиничната картина на хемолитичната криза се състои от триада от симптоми: бледност, жълтеница,... Кризите могат да бъдат предизвикани от инфекциозни заболявания или прием на редица лекарства, но могат да бъдат и спонтанни. В междукризисния период пациентите не се оплакват, но увеличеният им далак винаги се напипва. Колкото по-тежко е заболяването, толкова по-ясно се изразяват някои фенотипни характеристики, а именно: череп с кула, готическо небце, широк мост на носа, големи разстояния между зъбите. Тези промени в костната тъкан са свързани с компенсаторна хиперплазия на костния мозък (еритроиден зародиш) и, като следствие, остеопороза на плоските кости. В зависимост от тежестта на наследствената сфероцитоза, тежестта на клиничните симптоми може да варира. Понякога жълтеницата може да бъде единственият симптом, за който пациентът се консултира с лекар. Именно за тези хора се отнася известният израз М.А. Шофара: „Те са по-скоро жълтени, отколкото болни.“ Наред с типичните класически признаци на заболяването, има форми на наследствена сфероцитоза, когато хемолитичната анемия може да бъде толкова добре компенсирана, че пациентът научава за болестта само след като се подложи на подходящ преглед.

Диагностика:

Диагнозата се потвърждава от фамилна анамнеза и редица лабораторни изследвания.
Лабораторни данни
Хемограмата разкрива нормохромна хиперрегенеративна анемия с различна тежест. Съдържанието на ретикулоцити зависи от тежестта на анемията и периода на заболяването и варира от 50-60 до 500-600%; могат да се появят нормоцити. Морфологичното изследване на червена кръвна натривка разкрива характерни морфологични особености: наред с нормалните еритроцити има микросфероцити - малки, интензивно оцветени клетки без централно изсветляване, характерно за нормалните еритроцити. Броят на микросфероцитите може да варира от 5-10% до абсолютното мнозинство. Установено е, че колкото по-голям е броят на микросфероцитите, толкова по-интензивна е хемолизата. По време на хемолитична криза може да се наблюдава ускоряване на СУЕ с изместване на неутрофилите.
Биохимично се наблюдава индиректна хипербилирубинемия, чиято степен зависи от тежестта на хемолитичната криза. Нивата на хаптоглобина намаляват.
В стерналния пунктат има хиперплазия на еритроидния зародиш, левкоеритробластното съотношение е намалено до 1: 2, 1: 3 (срещу 4: 1 нормално) поради клетките на еритроидния зародиш.
След като пациентът излезе от хемолитичната криза в периода на компенсация на хемолизата, за потвърждаване на диагнозата се извършва еритроцитометрия с изграждането на кривата на Price-Jones и се определя осмотичната устойчивост на еритроцитите. Пациентите с наследствена микросфероцитоза се характеризират с намаляване на диаметъра на еритроцитите - средният диаметър на еритроцитите е по-малък от 6,4 μm (диаметърът на нормалните еритроцити е 7,2-7,9 μm) и изместване на еритроцитометричната крива на Price-Jones наляво . Патогномоничен признак е промяна в осмотичната резистентност на еритроцитите. Нормалните показатели са: за минимална резистентност (начало на хемолиза) в 0,44% разтвор на NaCl и за максимална (пълна хемолиза) - в 0,32-0,36% разтвор на NaCl. Характерно за заболяването е намаляването на минималната резистентност на еритроцитите, т.е. започва хемолиза в 0,6-0,65% разтвор на NaCl. Максималната осмотична резистентност може дори леко да се увеличи - в 0,3-0,25% разтвор на NaCl.

Лечение на болест на Минковски-Шофард (сфероцитоза):

Лечението на наследствената сфероцитоза се извършва в зависимост от клиничните прояви на заболяването и възрастта на детето. По време на хемолитична криза лечението е консервативно. Пациентът трябва да бъде хоспитализиран. Основните патологични синдроми, които се развиват по време на криза, са: анемия-хипоксия, мозъчен оток, хипербилирубинемия, хемодинамични нарушения, ацидотични и хипогликемични промени. Терапията трябва да бъде насочена към елиминиране на тези нарушения съгласно общоприетите схеми. Преливането на еритромаса е показано само при развитие на тежка анемия (8-10 ml / kg). Използването на глюкокортикоиди е неподходящо. След възстановяване от кризата режимът и диетата се разширяват и се предписват холеретични лекарства (предимно холекинетични). В случай на развитие на арегенеративна криза е необходимо заместващо кръвопреливане и стимулиране на хемопоезата (преливане на еритромаса, преднизолон 1-2 mg / kg / ден, витамин В12 преди появата и др.).

Радикален метод за лечение на наследствена сфероцитоза е , който осигурява практическо възстановяване, въпреки запазването на сфероцитите и намаляването на осмотичната резистентност (тяхната тежест намалява). Оптималната възраст за операция е 5-6 години. Възрастта обаче не може да се счита за противопоказание за хирургично лечение. Тежките хемолитични кризи, тяхното продължително протичане, сагенеративни кризи са индикация за спленектомия дори при малки деца. Има повишена чувствителност към инфекциозни заболявания в рамките на 1 година след операцията. В тази връзка редица страни са приели месечно приложение на бицилин-5 в продължение на една година след спленектомия или имунизация с пневмококова поливаксина се извършва преди планирана спленектомия.

Прогнозата за наследствена сфероцитоза е благоприятна. Въпреки това, в тежки случаи хемолитичната криза, ако не се лекува своевременно, е сериозна (възможна смърт).

Тъй като наследствената сфероцитоза се наследява по автозомно-доминантен начин с доста висока пенетрантност на гена, трябва да се има предвид, че рискът от раждане на болно дете (от двата пола), ако един от родителите има наследствена сфероцитоза, е 50%. Децата с наследствена сфероцитоза се наблюдават постоянно в диспансера.

Диета. Въвеждане на повишено количество фолиева киселина в диетата (повече от 200 mcg / ден). Препоръчителни продукти: пълнозърнести печива, елда и овесени ядки, просо, соя, боб, нарязани сурови зеленчуци (карфиол, зелен лук, моркови), гъби, телешки черен дроб, извара, сирене.

Предотвратяване:

Наследствената сфероцитоза не може да бъде предотвратена. Въпреки това, хората с наследствена сфероцитоза могат да се свържат с генетичен консултант, за да обсъдят възможността за идентифициране на дефектния ген, който причинява заболяването при техните деца.

Предотвратяването на наследствената сфероцитоза се свежда до терапевтични мерки по време на кризи.