Какво представлява болестта на фон Вилебранд и нейният фактор, как се лекува и колко струва, прогноза за живота. Видове болест на фон Вилебранд. Лекарствена терапия на заболяването

Болестта на фон Вилебранд е сериозно нарушение на кръвосъсирването, което пречи на тромбоцитите да функционират правилно. Често се развива в продължение на години безсимптомно, което усложнява диагностиката и води до пренебрегване на заболяването и преминаването му в по-сложни форми. Ако в началния етап на развитие тази патология може да бъде частично компенсирана, тогава при късни етапичовек става практически инвалид. Поради своите объркващи симптоми и трудната диагноза, болестта на фон Вилебранд се превръща в належаща тема за изследване. Освен това, като се има предвид, че тази патология се среща при деца и бременни жени, мащабът на проблема нараства.

болест на фон Вилебранд

Болестта на фон Вилебранд е вродена патология, проявяваща се с дефицит на фактора на фон Вилебранд и характеризираща се с повишено кървене. Взаимодействието на тромбоцитите със стените е нарушено кръвоносни съдове, което увеличава чупливостта на капилярите. Заболеваемостта е подобна на тази при хемофилията и е 10 случая на 100 хиляди души.

справка. Факторът на Von Willebrand е гликопротеин на кръвната плазма, който играе важна роля в (поддържането на течното състояние на кръвта).

Заболяването е кръстено на своя откривател Ерик Адолф фон Вилебранд (1870–1949), финландски лекар с руски благороднически корени. Първите имена на разглежданата патология на хемопоетичната система са дадени от самия Вилебранд - „псевдогемофилия“, „конституционална тромбопатия“. По късно американски лекариразкри, че заболяването се основава на протеини, а не на тромбоцити.

Същността на болестта на фон Вилебранд е нарушение на кръвосъсирването. По-често се среща при жените и се предава от майка на дете. И се проявява във всяко поколение. Рискови са тези, чиито кръвни роднини имат тази патология. Ако поне един от родителите е носител на дефектен ген, вероятността от развитие на заболяването при детето е 50% или повече.

Според медицинската статистика при по-голямата част от пациентите с болестта на фон Вилебранд патологията протича в лека форма (около 70%), докато при останалите пациенти се среща в умерена и тежка форма (30%). От тях не повече от 7% от пациентите изпитват изключително тежък стадий на заболяването.

Болест на фон Вилебранд - видео

Видове заболявания

Болестта е разделена на 4 вида:

• Тип I (класически). Както вече беше споменато по-горе, лека формаБолестта на фон Вилебранд е по-често срещана от останалите. В този случай има леко понижение на фактора на von Willebrand в кръвната плазма;
• Тип II (включително така наречените варианти на формата). При тип II нивото на фактора не надхвърля нормалните граници, но активността му намалява. Честотата на този вид патология е 20-30% от всички случаи;
• Тип III (тежък стадий на заболяването). Диагностицира се пълната липса на фактора. Проявата на симптомите при тази форма на заболяването е най-тежка, а лечението е много дълго. Пациентите, диагностицирани с патология тип III, обикновено стават инвалидизирани;
• тромбоцитен тип, което се нарича още „псевдогемофилия“, както първоначално я нарича самият откривател. Характеризира се с нормална стойност на фактора на von Willebrand, но повишеното му свързване с променен тромбоцитен рецептор.

Причини и фактори за развитие

Факторите, които причиняват болестта на фон Вилебранд, се делят на 2 групи – вътрешни и външни.

Какъв вид заболяване е магарешка кашлица: симптомите на заболяването, лечението и профилактиката са описани в статията

Патологията може да бъде както вродена, така и придобита. Първата форма на заболяването се причинява от мутация в гена на фактора на фон Вилебранд (детето се ражда с това заболяване). Придобит - по същата причина, но се развива под външно влияние.

Под влияние на тези причини нивото на фактора на фон Вилебранд в кръвната плазма пада под нормата, след което в зависимост от степента на отклонение от идеалния показател се появяват определени симптоми.

Нормалното ниво на фактора на фон Вилебранд в кръвта на здрав човек е 10 mg/l. Превишаването на тази стойност може да бъде диагностицирано след физическа дейност, стрес, предишни инфекции.

Фактори, предизвикващи болестта на фон Вилебранд - табл

Симптоми на болестта на фон Вилебранд: кървене, продължителна менструация при жените и други прояви

Симптомите на заболяването не са твърде обширни и включват общи признаци, характерни за всеки вид патология.

Симптоми, които могат да показват наличието на заболяването:

• появата на кървене дори при лека травма на кожата;
• проява на кървене под формата на хематоми под кожата;
• кървене от матката;
• продължителни периоди;
• стомашно и вътречерепно кървене (среща се изключително рядко и само в третата форма на заболяването);
• хемартроза - кръвоизлив в ставната кухина (също се среща рядко и засяга отделни стави, което не засяга функциите им по никакъв начин).

Симптоми на болестта на фон Вилебранд, характерни за определена форма на заболяването:

• Формуляри I и II се появяват:
  • кървене от носа;
  • чести и безпричинни подкожни хематоми;
  • продължително кървене от рани след наранявания/порязвания;
  • кървене от матката;
  • продължителни периоди;
  • прекомерна загуба на кръв по време на раждане и операции;
• III форма е подобна на хемофилия и може да има следните симптоми:
  • често подкожно кървене;
  • големи хематоми, много болезнени при натискане;
  • кръвоизливи в големи стави;
  • силно кървенеот венците, носа;
  • стомашно и урологично кървене.

Патология по време на бременност: планиране на зачеването

Ако една жена има заболяване, важно е да уведомите гинеколога за това. Бременността трябва да бъде планирана, така че си струва да използвате подходящи методи за контрацепция, тъй като патологията може да се превърне в пречка за щастливото майчинство.

При бременни жени с болест на фон Вилебранд в 30% от случаите съществува риск от спонтанен аборт. Често се среща и късна токсикоза. Една от най-сериозните последици е преждевременното отлепване на плацентата със силно кървене. При 50% от жените раждането протича с усложнения. Ето защо бъдещата майка трябва да бъде постоянно под наблюдението на лекарите.

Заболяване при новородени и по-големи деца

Ако има патология при роднини, важно е да се изследват новородените деца в семейството. Тежките форми на заболяването се появяват през първата година от живота.

Най-често срещаните симптоми:

• спонтанно кървене от носа, устата;
• кървящи венци;
• кървене от стомашно-чревния тракт (открива се в изпражненията).

При тийнейджърките патологията се проявява чрез менорагия (кървене от матката), която е придружена от признаци на анемия (бледа кожа, замаяност, слабост). Често при заболяването се наблюдават синини, кожни обриви и вътреставни хематоми.

Диагностика: необходими изследвания

Болестта на фон Вилебранд се диагностицира с помощта на лабораторни методивключително следното:

По-разширена диагноза се извършва при наличие на симптоми, характерни за заболяване тип III, тъй като в този случай има голяма вероятност от неправилна диагноза поради трудностите при диференциация с хемофилия.

Диференциална диагноза с хемофилия: характерни разлики

Трудностите при диагностицирането на заболяването се крият в понякога възникващите проблеми на диференциацията с хемофилия. Причините за това са следните:

• патологията не се проявява толкова ясно, колкото хемофилията;
• симптомите на двете патологии се различават значително, въпреки че на пръв поглед може да изглеждат подобни;
• заболяването е слабо разбрано в сравнение с хемофилията.

Патологията се различава клинично от хемофилията, тъй като жените също могат да се разболеят, а хеморагичният синдром не е хематом, а петехиално-петнист или смесен. В допълнение, леките форми на заболяването се диагностицират само при юношествотоили по време на инвазивна процедура, за разлика от хемофилията, която се открива веднага след раждането. Друга разлика е, че кървенето се появява веднага след нараняване и не се повтаря след спиране.

Лечение на болестта на фон Вилебранд

Ако симптомите на заболяването са леки, което обикновено се случва с форми I и II, редовно лечение не се провежда. Употребата на каквито и да е лекарства е показана в случаи на голямо кървене - например по време на операции, при наранявания и за профилактични цели - в предоперативния период. Освен това е необходимо да се прави разлика между методите за лечение на патология при деца и възрастни.

Лекарствена терапия на заболяването

Специална категория пациенти са родилките, които са подложени на заместителна терапия, а именно прилага се хемотерапия, съдържаща фактор VIII. Присъствието му в кръвта обаче не трае дълго, така че трябва да се използват чести кръвопреливания. Това е единственият начин да избегнете тежка кръвозагуба по време на раждане.

При деца болестта на фон Вилебранд се лекува със същите лекарства, както при хемофилия А, а именно следните групи лекарства:

• криопреципитати;
• прясно замразена плазма.

Използват се и местни хомеопатични лекарства. При менорагия се препоръчват лекарства като Infecundin и Mestranol. Дълбокото изисква кръвопреливане.

Редовното лечение на заболяването при възрастни е показано само при тежки форми. Предписват се лекарства, които заместват фактора на фон Вилебранд и лекарства с хемостатичен ефект (ε-минокапронова киселина (ACA) и).

Локално лечение

При открити наранявания фибриново лепило или др подобно лекарство. Използва се за леки форми на болестта на фон Вилебранд, например в стоматологията, когато се отстранява зъб.

Хирургическа интервенция

Хирургията не е показана при болестта на фон Вилебранд. Най-често се предписва консервативна терапия.

Но в редки случаи - при много силно кървене - се извършва лигиране на съдовете, отстраняване на част от съда и др.

Традиционни методи на лечение

Народните средства за лечение на болестта на фон Вилебранд включват начини за спиране на кървенето. Например, употребата на всяко външно кървене на човешкото мляко се счита за доста ефективна. Разбира се, това е много специфичен метод, който не е достъпен за всички, тъй като е необходимо жена в състояние на кърмене да е наблизо и не по-рано от 2 седмици след раждането. Млякото се използва, както следва:

1. Трябва да вземете чиста марля или памучен плат.
2. Потопете кърпата в мляко.
3. Навийте на тампон.
4. Нанесете върху раната.

Рецепция различни средстваизползвани вътрешно за спиране на кървене:

• за спиране на кървене от стомашно-чревния тракт - запарка от кора на бяла върба, която се пие по 30 мл 2-3 пъти на ден до подобряване на състоянието. Метод на готвене:
  • 1 с.л. л. суровините се изсипват 200 ml вода;
  • оставете в термос за 2-3 часа;
  • прецедете, консумирайте топло;
• за спиране на всякакви вътрешни и външни кръвоизливи - отвара от листа от коприва, която се консумира по ½ с.л. 3 пъти на ден. Метод на готвене:
  • вземете 3 с.л. л. суровини на 0,5 литра вода;
  • залейте листата с вряла вода, оставете да къкри на слаб огън за 3-5 минути;
  • охладете, прецедете;
• за да спрете кървенето от носа, изсипете щипка сух прах от корен от оман в носните проходи;
• за спиране на всяко кървене - сок от горчив пелин, набран през май.

Народните средства могат да се използват изключително за леки форми на болестта на фон Вилебранд и като допълнителни методи за лечение. При всеки проблем е препоръчително да се консултирате с лекар, особено ако се отнася до вътрешен кръвоизлив.

Народни средства - фотогалерия

Прогноза за лечение и усложнения: при определяне на увреждане

Що се отнася до форми I и II на заболяването, прогнозата е благоприятна. Отбелязва се, че след пубертета симптомите намаляват.

Инвалидността се приписва на пациенти с болест на фон Вилебранд само в случаи на тежки форми, когато съдържанието на фактор VIII в кръвта е по-малко от 5%. В този случай хората рядко живеят над 30 години.

Възможен е обаче и фатален изход - когато пациентът страда от III форма на патология и по време на тежко кървене няма достъп до квалифицирана медицинска помощ.

Усложненията на заболяването включват:

• тежка постхеморагична анемия;
• силно кървене;
• хеморагичен инсулт.

Тези усложнения възникват главно след операции.

Невъзможно е напълно да се излекува болестта на фон Вилебранд, възможна е само терапия или профилактика на нейните прояви.

Предотвратяване

Тъй като патологията е следствие от генетично заболяване, не е възможно да се предотврати.

Ако имате заболяване, трябва да следвате следните меркипредпазни мерки:

• избягвайте нараняване;
• не приемайте лекарства за разреждане на кръвта;
• приемайте всички лекарства, предписани от Вашия лекар;
• незабавно отидете в болницата за диагностика и профилактични прегледи.

Въпреки че болестта на фон Вилебранд е рядка патология, тя е доста опасна и може да доведе до фатален изход. Заболяването е коварно с това, че симптомите му може да не се появят в началото. При тази патология са важни две точки - да се диагностицира болестта навреме и след това непрекъснато да се наблюдава нейният ход, като се вземат всички възможни превантивни мерки.

болест на фон Вилебранд

Болест на фон Вилебранд (VWD)- това е най-често срещаният вид (от известните днес), който води до нарушаване на процесите коагулация (съсирване на кръвта) при хора. Това заболяване обаче може да възникне и по време на живота поради ефектите на други заболявания ( придобита форма). BV възниква чрез качествен или количествен дефицит фактор на фон Вилебранд(FV).

Фактор на фон Вилебранде мултимерен гликопротеин, който е необходим за тромбоцитна адхезия (адхезия, прикрепване на тромбоцитите към съдовата стена в областта на увреждане на целостта на ендотела). Известно е, че това заболяване се среща не само при хора, но и при кучета (особено доберман и пинчер) и рядко при прасета, говеда, коне и котки. Има четири вида наследствено заболяванеФон Вилебранд. Протичането на заболяването се влияе значително от други фактори, особено кръвната група.

Знаци и симптоми

Рискът от кървене от VWD варира в зависимост от вида на заболяването. По-често основните прояви на заболяването са: безпричинни синини, периодично кървене от носа и кървене на венците. Жените могат да получат менорагия (усилено и продължително менструално кървене), а по време на раждане болните жени могат да страдат от прекомерна загуба на кръв. Понякога (главно при тип 3 BV заболяване) заболяването причинява тежки вътрешен кръвоизливили натрупване на кръв в ставите ( хемартроза ) поради относително леки наранявания.

Диагностика

Ако се подозира, че човек има болест на фон Вилебранд, тогава точна диагнозатрябва да се извърши количествено и качествено изследване на кръвна плазмапациент за наличие на фактор на von Willebrand. Този процес се извършва чрез измерване на нивото на фактора на фон Вилебранд (антигени на фактора на фон Вилебранд), съдържащ се в кръвната проба, която се тества. По отношение на тестването на функционалността на този фактор обикновено се определя нивото на свързване на фактора на von Willebrand с гликопротеин (GP) Ib и връзката му с колагена. Други методи за проверка на активността на VWF могат да включват определяне активност на ристоцетин кофактор (RiCof)или скорост на аглутинация на тромбоцитите, след приложение на ристоцетин (индуцирана от ристоцетин тромбоцитна аглутинация (RIPA)).

Освен това може да се извърши проверка ниво фактор VIII , тъй като факторът на фон Вилебранд предотвратява бързото разрушаване на фактор VIII в кръвта. Тоест, дефицитът на фактор на von Willebrand може да доведе до рязко намаляване на нивата на фактор VIII. Въпреки това, дори нормалното ниво на тези коагулационни фактори, не изключва наличието на заболяването, особено ако ние говорим за o 2 тип BV. В такъв случай заболяването може да бъде открито само чрез изследване на взаимодействието на тромбоцитите със субендотелния слой в кръвния поток (фактор, активиращ тромбоцитите PAF), което се извършва само във високоспециализирани лаборатории (които изучават нарушения на коагулацията) и обикновено не се извършвани в повечето рутинни медицински лаборатории. Изследването на тромбоцитната агрегация обикновено ще покаже необичаен отговор към ристоцетин, но отговорът към други антагонисти ще бъде нормален. При провеждане на изследвания с използване на устройство PFA 100, (което ни позволява да идентифицираме дефекти в адхезията на тромбоцитите към колагена), времето за спиране на кървенето при изследване на реакцията колаген / адреналин ще бъде нарушено, но времето за реакция на колаген / ADP (обикновено) ще бъде в нормални граници. Тип 2N болестта на von Willebrand може да бъде диагностицирана само след изследване за активност на фактор VIII. Откриването на BV също се усложнява от факта, че фактор на фон Вилебранд е острофазов протеин, т.е. нивото му в организма се повишава рязко по време на бременност, стрес и инфекциозни заболявания.

Един от задължителни тестовекоето трябва да се извърши при диагностициране на пациенти, които получават внезапно кървене пълна кръвна картина (трябва да се обърне специално внимание на нивото на тромбоцитите). Освен това понякога се определят: aPTT (активирано частично тромбопластиново време), протромбиново време, тромбиново време и ниво на фибриноген. Ако лекарите подозират хемофилия B, се извършва изследване за определяне на нивото на активност на фактор IX. В зависимост от резултатите от горните скринингови тестове може да се тества функционалността на други фактори на кръвосъсирването. Индивидите с болестта на фон Вилебранд обикновено имат нормално протромбиново време, но тромбопластиновото време е малко по-дълго от нормалното.

болест	Тромбизирано време	Активирано частично тромбопластиново време	Време на съсирване	Ниво на тромбоцитите
Дефицит на витамин К или употреба на варфарин			нормално	нормално
DVZ синдром				намалена
Хвороба фон Вилебранд	нормално			нормално
Хемофилия	нормално	удължен	нормално	нормално
Странични ефекти на аспирин	нормално	нормално		нормално
Тромбоцитопения	нормално	нормално		намалена
Кочан стадий на чернодробна недостатъчност		нормално	нормално	нормално
Краен стадий на чернодробна недостатъчност				намалена
Уремия	нормално	нормално	удължен	нормално
Вродена афибриногенемия				нормално
Дефицит на фактор V			нормално	нормално
Дефицит на фактор X, например при амилоидна пурпура			нормално	нормално
Тромбастения на Glanzmann	нормално	нормално		нормално
Синдром на Бернар Сули	нормално	нормално		намалена

Видове и класификация

Класификация

Днес се знае четири вида наследствена болест на фон Вилебранд- тип 1, тип 2, тип 3 и тип тромбоцити. Има вродени и придобити форми на BV. В повечето случаи болест на фон Вилебранд - Това наследствено разстройство, но има и случаи на заболяването, възникващо през живота. Международно дружество по тромбоза и хемостаза(ISTH) класифицира болестта на фон Вилебранд според определението за качествени и количествени дефекти на фактора на фон Вилебранд.

Тип 1 BV (60-80% от всички случаи на заболяването) е количествено разстройство, тоест заболяването е причинено недостатъчно нивофактор на von Willebrand (този тип е дефектен), но при този тип заболяване няма значителни нарушения в процеса на коагулация на кръвта, поради което повечето пациенти обикновено живеят почти нормален живот. Проблеми могат да възникнат само под формата на кървене след операции (включително по време на стоматологични процедури), освен това могат да се появят синини (дори от лек натиск), а менорагията е често срещано явление при жените. Има намаляване на нивото на фактора на фон Вилебранд с 10-45% от нормалното (т.е. нивото му е 10-45 IU MO).

Тип 2 BV (20-30% от всички случаи на заболяването) е качествено нарушение, при което рискът от внезапно кървене зависи от индивидуалния случай. Нивото на фактора на фон Вилебранд обаче е нормално, но структурата на мултимерния гликопротеин е нарушена или някои субединици липсват в големи или малки мултимери. Има четири подтипа на болестта на фон Вилебранд тип 2: 2A, 2B, 2M и 2N.

Тип 2А
Това се случва, когато синтезът или протеолизата на мултимера, който изгражда фактора на фон Вилебранд, е нарушен, което води до наличието на неговите малки мултимерни субединици в кръвта. Свързването на фактор VIII е нормално. Но активността на кофактора ристоцетин е много ниска в сравнение с антигена на фактора на фон Вилебранд.

Тип 2B
При подтип 2В има повишен афинитет на фактора на von Willebrand към рецептора върху тромбоцитната мембрана на гликопротеин Ib, което води до бързото отстраняване на тромбоцитите и големите VWF мултимери от тялото.

Този тип се характеризира с незначителен тромбоцитопения . Големи мултимери на фактора на von Willebrand отсъстват в кръвообращението, но активността на фактор VIII е в нормални граници. Това може да се обясни с факта, че големите мултимери на фон Вилебранд образуват връзка с тромбоцитите на болен човек. Пациентите с този тип не могат да използват дезмопресин за спиране на кървенето, тъй като това лекарство може да увеличи агрегацията на тромбоцитите.

Тип 2М
Болестта на фон Вилебранд тип 2М се причинява от качествен дефицит на фактора на фон Вилебранд. Въпреки нормалното ниво на антигена, функционалността на фактора намалява (Намаляване на RICOF) , което отличава този тип от тип 2А, тъй като функционалният дефицит не възниква поради липса или промяна в размера на мултимера.

Тип 2N (Нормандия)
Това е дефицит, който води до нарушено свързване на фактора на von Willebrand с фактор VIII. При хората с този тип заболяване нивото на антигена на фактора на фон Вилебранд е нормално и неговата функционалност не е нарушена. Нивата на фактор VIII обаче са значително под нормата. Вероятно това е причината в миналото пациентите с тип 2N често да са били диагностицирани с хемофилия А. Следователно, ако има съмнение, че пациентът има хемофилия А, трябва да се обърне специално внимание на фамилната анамнеза за заболяването и да се определи възможно унаследяване на Х-свързано или автозомно заболяване.

Мутации на гена, кодиращ активността тромбоцитен рецепторфактор на фон Вилебранд, а именно Алфа верига на рецептора на гликопротеин Ib (GPIB). . Този протеин е част по-голям комплекс(GPIB/V/IX), който образува пълния рецептор на фактора на фон Вилебранд върху тромбоцитите. Активността на ристоцетин и загубата на големи мултимери на фон Вилебранд правят този тип подобен на тип 2В, но генетичното изследване за фактора на фон Вилебранд няма да открие никакви мутации.

Придобита форма на болест на фон Вилебранд

Както бе споменато по-горе, болестта на фон Вилебранд може не само да бъде наследена, но и да се появи по време на живота. въпреки това придобита формаБолестта на фон Вилебранд е характерна само за тези индивиди, чиито тела имат автоантитела (антитела, които могат да взаимодействат с автоантигени, т.е. с антигени на собственото тяло, могат да се образуват спонтанно или в резултат на минали инфекции). При този вид заболяване активността на фактора на фон Вилебранд не се намалява, но комплексът от антитела, свързани с VWF, много бързо се елиминира от тялото.

Обикновено този тип разстройство засяга пациенти със стеноза на аортната клапа; в резултат на заболяването, стомашно-чревно кървене (синдром на Хайд) . Според изследователите тази форма на заболяването е най-често срещаната днес. Придобитата форма на BV може да се прояви и при заболявания като тумор на Wilms, хипотиреоидизъм или мезенхимна дисплазия.

Патофизиология

Известно е, че факторът на фон Вилебранд се активира при условия на висок кръвен поток и изместване на тъканите (напрежение на срязване). Ето защо дефицитът на този коагулационен фактор има по-голям ефект върху органи с развита мрежа от малки съдове, като кожата, стомашно-чревния тракти матката. При ангиодисплазия (форма на телеангиектазия) на дебелото черво, където напрежението на срязване е значително по-високо, отколкото в средните капиляри, рискът от кървене съответно се увеличава.

При тежки случаи на VWD тип 1, всички генетични промени възникват в гена, който кодира функционалните характеристики на фактора на von Willebrand и се характеризират с висока толерантност. За леки форми на тип 1 BV широк обхватмолекулярна патология може да възникне в допълнение към генните полиморфизми. Човешка кръвна група (AVO система ) също може да повлияе на хода на заболяването, определяйки неговите симптоми и тежестта на въздействието му върху организма. По правило при хора с кръвна група I (O) средното ниво на фактора на фон Вилебранд е по-ниско, отколкото при хора с други кръвни групи. Ето защо, когато изучавате нивото на фактора на фон Вилебранд с помощта на системата ABO, трябва да запомните горната характеристика. В крайна сметка са известни случаи, когато здрави хоратези с кръвна група I (O) са диагностицирани с тип I CO, докато тези с кръвна група IV (AB), които имат определени генетични заболявания, се считат за напълно здрави, поради повишеното естествено ниво на EF в тази кръвна група.

Генетика

Генът, кодиращ активността на VWF, е разположен на дванадесетия (12p13.2). Той има 52 екзона и обхваща 178 kbp. Типове 1 и 2 на болестта на фон Вилебранд се унаследяват по модел, докато тип 3 се унаследява по модел. Има обаче случаи, когато тип 2 също се унаследява рецесивно.

Епидемиология

BV се среща при приблизително 1 на 100 души. Повечето от тези хора обаче не проявяват никакви симптоми на разстройството. Клинична честота важни поводи- значително по-ниска, в тази степен заболяването се проявява при 1 човек на 10 000 жители. Тъй като повечето форми на BV са доста леки, толкова по-често се срещат при жени, чиято продължителност и интензивност на менструацията се увеличават. Обикновено тежка форма на заболяването, която се проявява бързо, се среща при хора с кръвна група I (O).

Лечение

Пациентите с болестта на фон Вилебранд обикновено не се нуждаят от редовно лечение, въпреки че винаги са изложени на повишен риск от кървене. За жени с тежки менструално кървене, може да се препоръча комбиниран орален противозачатъчни , които като правило намаляват кървенето, намаляват продължителността и честотата на менструацията. Понякога, за пациенти с BV, които са планирани за подлагане операцияизвършвам превантивно лечение. В този случай хората обикновено получават лекарство, базирано на концентрат на фактор VIII в комбинация с фактор на von Willebrand(антихемофилен фактор, по-известен като Хумат-П). Ако ходът на заболяването е умерен, тогава превенцията може да се извърши с помощта на дезмопресин (1-дезамино-8-D-аргинин вазопресин, DDAVP) (десмопресин ацетат, Stimate), който повишава нивото на фактора на von Willebrand в плазмата на пациента чрез освобождаване на VWF, който се съдържа в телата на Weibel-Palade, намиращи се в ендотелните клетки.

История
Болестта на фон Вилебранд е кръстена на Адолф Ерик фон Вилебранд , финландски педиатър, който за първи път описва това заболяване през 1926 г.

– вродена патология на хемостазата, проявяваща се с количествен и качествен дефицит плазмен фактор von Willebrand и повишено кървене. Болестта на Von Willebrand се характеризира със спонтанно образуване на подкожни петехии и екхимози; повтарящо се кървене от носа, стомашно-чревния тракт, маточната кухина; прекомерна загуба на кръв след наранявания и операции, хемартроза. Диагнозата се поставя въз основа на фамилна анамнеза, клинична картина и лабораторен скрининг на хемостатичната система. При болестта на фон Вилебранд се използва трансфузия на антихемофилна плазма, локални и общи хемостатични средства и антифибринолитици.

Класификация на болестта на фон Вилебранд

Има няколко клинични типовеболест на фон Вилебранд - класическа (тип I); вариантни форми (тип II); тежка форма (тип III) и тромбоцитен тип.

При най-честата (70-80% от случаите) болест тип I има леко или умерено понижение на нивото на фактора на фон Вилебранд в плазмата (понякога малко по-малко долна границанорми). Спектърът на олигомерите не се променя, но във формата Vinches има постоянно присъствие на свръхтежки VWF мултимери.

При тип II (20-30% от случаите) се наблюдават качествени дефекти и намаляване на активността на фактора на фон Вилебранд, чието ниво е в нормални граници. Причината за това може да е липсата или дефицитът на олигомери с високо и средно молекулно тегло; прекомерен афинитет (афинитет) към тромбоцитните рецептори, намалена активност на ристомицин-кофактор, нарушено свързване и инактивиране на фактор VIII.

При III типФакторът на von Willebrand почти напълно липсва в плазмата, активността на фактор VIII е ниска. Тромбоцитният тип (псевдо болест на фон Вилебранд) се наблюдава при нормално съдържание на VWF, но повишено свързване към съответния променен тромбоцитен рецептор.

Причини за болестта на фон Вилебранд

Болестта на Von Willebrand се основава на количествено (тип I и III) и качествено (тип II) нарушение на синтеза на фактора на von Willebrand, сложен гликопротеин на кръвната плазма, който е комплекс от олигомери (от димери до мултимери). Факторът на Von Willebrand се секретира от васкуларните ендотелни клетки и мегакариоцитите под формата на пропротеин, навлиза в кръвта и субендотелния матрикс, където се отлага в а-гранули на тромбоцитите и тела на Weible-Pallad.

Факторът на Von Willebrand участва в съдово-тромбоцитната (първична) и коагулационната (вторична) хемостаза. VWF е субединица на антихемофилния глобулин (фактор на кръвосъсирването VIII), осигуряваща неговата стабилност и защита от преждевременно инактивиране. Поради наличието на специфични рецептори, факторът на фон Вилебранд медиира силна адхезия на кръвни плочки (тромбоцити) към субендотелни структури и агрегация помежду им в местата на нараняване кръвоносни съдове.

Нивото на VWF в кръвната плазма обикновено е 10 mg/l, временно се повишава с физическа дейност, бременност, стрес, възпалителни и инфекциозни процеси, прием на естрогени; конституционално намалена при хора с кръвна група I. Активността на фактора на von Willebrand зависи от неговото молекулно тегло; най-големият тромбогенен потенциал се наблюдава в най-големите мултимери.

Болестта на фон Вилебранд е генетично обусловена патология, причинена от мутации в гена на VWF фактора, локализиран на хромозома 12. Унаследяването на болестта на von Willebrand тип I и II е автозомно доминантно с непълна пенетрантност (пациентите са хетерозиготи), тип III е автозомно рецесивен (пациентите са хомозиготи). При болестта на фон Вилебранд тип III има делеции на големи участъци от VWF гена, мутации или комбинация от тези дефекти. В този случай и двамата родители обикновено имат лек курсТип I заболяване.

Придобитите форми на болестта на фон Вилебранд могат да възникнат като усложнение след многократни кръвопреливания, на фона на системни (SLE, ревматоиден артрит), сърдечни (стеноза на аортната клапа), онкологични (нефробластом, тумор на Wilms, макроглобулинемия) заболявания. Тези форми на болестта на von Willebrand са свързани с образуването на автоантитела срещу VWF, селективна абсорбция на олигомери от туморни клетки или дефекти на тромбоцитната мембрана.

Симптоми на болестта на фон Вилебранд

Болестта на Von Willebrand се проявява като хеморагичен синдром с различна интензивност - предимно петехиално-натъртване, натъртване-хематом, по-рядко - видове хематоми, което се определя от тежестта и варианта на заболяването.

Леките форми на болестта на фон Вилебранд тип I и II се характеризират с спонтанна появакървене от носа, малки и умерени интрадермални и подкожни кръвоизливи (петехии, екхимози), продължително кървене след наранявания (порязвания) и хирургични процедури (екстракция на зъби, тонзилектомия и др.). Момичетата изпитват менорагия, кървене от матката, а родилките изпитват прекомерна загуба на кръв по време на раждане.

При тип III и тежки случаи на тип I и II болест на фон Вилебранд клинична картинаможе да прилича на симптоми на хемофилия. Появяват се чести подкожни кръвоизливи, болезнени мекотъканни хематоми и кървене от местата на инжектиране. Появяват се кръвоизливи в големи стави (хемартрози), дълготрайни нелечими кръвотечения по време на операции, наранявания, силно кървене от носа, венците, стомашно-чревния тракт и пикочните пътища. Характерно е образуването на груби посттравматични белези. При тежка болест на фон Вилебранд хеморагичният синдром се проявява още през първите месеци от живота на детето. Хемосиндромът при болестта на фон Вилебранд протича с редуване на обостряне и почти пълно (или пълно) изчезване на проявите, но когато е тежък, може да доведе до тежко постхеморагична анемия.

Диагностика и лечение на болестта на фон Вилебранд

При разпознаването на болестта на фон Вилебранд важна роля играят фамилната анамнеза, клиничната картина и лабораторните скринингови данни за съдово-тромбоцитна и плазмена хемостаза. Общи и биохимичен анализкръв, коагулограма с определяне на нивата на тромбоцитите и фибриногена, време на коагулация; Правят се PTI и APTT, щипков тест и турникет тест. от общи прегледиПрепоръчва се определяне на кръвната група, провеждане на общ тест за урина, тест за скрита кръв в изпражненията и ултразвук на коремната кухина.

За да се потвърди факта на болестта на фон Вилебранд, нивото на VWF в кръвния серум и неговата активност, активността на ристоцетин-кофактора се определят с помощта на имуноелектрофореза и ELISA методи. С болест на фон Вилебранд тип II, с нормално ниво VWF и VIII фактори, изследването на тромбоцитния активиращ фактор (PAF), активността на коагулационния фактор VIII, тромбоцитната агрегация е информативно. Пациентите с болестта на von Willebrand се характеризират с комбинация от намалени нива и активност на VWF в кръвния серум, удължено време на кървене и aPTT и нарушена адхезивна и агрегационна функция на тромбоцитите.

Болестта на фон Вилебранд изисква диференциална диагнозас хемофилия, наследствени тромбоцитопатии. Освен консултации с хематолог и генетик се извършват допълнителни прегледи от отоларинголог, стоматолог, гинеколог и гастроентеролог.

Няма редовно лечение на болестта на фон Вилебранд с асимптоматичен и умерено тежък хемосиндром, но пациентите остават с повишен риск от кървене. Лечението се назначава при поява по време на раждане, при наранявания, менорагии, хемартрози, както и профилактично - преди хирургични и стоматологични интервенции. Целта на такава терапия е да осигури минимално необходимото ниво на дефицитни фактори на кръвосъсирването.

Като заместителна терапия е показана трансфузия на антихемофилна плазма и криопреципитат (с високо съдържание на VWF) в дози, по-ниски от тези при хемофилия. При болестта на фон Вилебранд тип I дезмопресинът е ефективен за спиране на кървенето. При леки и умерени форми на кръвоизливи могат да се използват аминокапронова киселина и транексамова киселина. Използва се за спиране на кървене от рана хемостатична гъба, фибриново лепило. За многократно кървене от маткатаКОК се използват при отсъствие положителен резултатИзвършва се хистеректомия - хирургично отстраняване на матката.

Прогноза и профилактика на болестта на фон Вилебранд

В случай на адекватно хемостатично лечение болестта на фон Вилебранд обикновено протича сравнително благоприятно. Тежък курсболестта на фон Вилебранд може да доведе до тежка постхеморагична анемия, фатално кървене след раждане, сериозни нараняванияи операции, понякога - субарахноидни кръвоизливи и хеморагичен инсулт. За да се предотврати болестта на фон Вилебранд, е необходимо да се изключат браковете между пациенти (включително роднини); ако има диагноза, избягвайте приема на НСПВС, антитромбоцитни лекарства, избягвайте наранявания и стриктно следвайте препоръките на лекаря.

Клинична и фармакологична група:  

Включени в препаратите

Включени в списъка (Постановление на правителството на Руската федерация № 2782-р от 30 декември 2014 г.):

ВЕД

Минимален аптечен асортимент

ATX:

B.02.B.D.10 фактор на кръвосъсирването на von Willebrand

Фармакодинамика:

Въвеждането на фактора на фон Вилебранд дава възможност да се коригират хемостатичните аномалии при пациенти с дефицит на този фактор (болест на фон Вилебранд) на две нива:

Факторът на Von Willebrand възстановява адхезията на тромбоцитите към съдовия субендотелиум на мястото на нараняване (може да се свърже със субендотелиума и тромбоцитната мембрана), осигурявайки първична хемостаза, която се проявява в намаляване на времето на кървене. Този ефект се появява веднага и до голяма степен зависи от нивото на мултимеризация на активното вещество;

Факторът на фон Вилебранд допринася за забавена корекция на съпътстващия факторен дефицит VIII (произведен от тялото на пациента), стабилизира съдържанието на този фактор, предотвратявайки бързото му разграждане.

Заместителната терапия с фактор на Von Willebrand нормализира нивата на фактора на кръвосъсирването VIII след първата инжекция. Този ефект е дълготраен и продължава по време на следващите инжекции.

Фармакокинетика:

Изследване на фармакокинетиката на лекарството е проведено при 8 пациенти със заболяванетоVon Willebrand тип 3, използвайки метода на дозиране на ристоцетин кофактор (VW:RCo).Максималната концентрация на лекарството се наблюдава 30-60 минути след приложението. Средното възстановяване е 2,1 IU/dL/IU/kg приложен разтвор. При еднократна доза от 100 IU/kg площта под кривата концентрация-времее 3444 IU*h/dl. Средният клирънс е 3,0 ml/h/kg. Полуживотът на лекарството варира от 8 до 14 часа (средно 12 часа).

Когато се прилага лекарството, съдържанието на фактор F се увеличава VIII :C настъпва постепенно и достига нормални стойности след 6-12 часа. Съдържание F VIII :C се повишава средно с 6% (6 IU/dL) на час. Следователно, дори при пациенти с начални нива на F VIII :C под 5% (5 IU/dl), като се започне от 6-ия час F ниво VIII :C достига приблизително 40% (40 IU/dl) и продължава 24 часа.

Показания:

Профилактика и лечение на кървене (включително употреба преди планирани и спешни хирургични или инвазивни интервенции за намаляване на кръвозагубата) при пациенти с болест на фон Вилебранд.

III.D65-D69.D68.0 болест на фон Вилебранд

Противопоказания:Свръхчувствителност, лекарството не трябва да се използва при лечение на хемофилия А поради ниското съдържание на фактор VIII, възраст под 6 години (употребата на лекарството при деца под 6 години не е проучвана в клинични проучвания), бременност , кърмене. Внимателно:

Възрастни хора и детство, чернодробни и бъбречни заболявания.

Бременност и кърмене:

Противопоказан при бременност и кърмене.

Начин на употреба и дозировка:

Профилактика на кървене преди планирани или спешни хирургични интервенции и лечение на кървене (спонтанно или вследствие на нараняване).

При спешни хирургични интервенции лекарството трябва да се приложи един час преди началото на операцията.

При планирани хирургични интервенции лекарството трябва да се приложи 12-24 часа преди операцията, след което да се приложи отново лекарството 1 час преди операцията. В този случай не се изисква едновременно прилагане на лекарство с фактор на кръвосъсирването. VIII , тъй като съдържанието на ендогенния фактор VIII:C до началото на операцията вече достига 0,4 IU/ml (40%). Съдържанието на фактора обаче трябва да се определя при всеки пациент VIII:C.

Когато се прилага един фактор на фон Вилебранд, съдържанието на фактора VIII :C в кръвната плазма се повишава постепенно и достига максимум след 6-12 часа. Приложението на лекарството не води до незабавно повишаване на концентрацията на фактора VIII:C . Следователно, ако пациентите имат базово ниво на фактор VIII:C в плазмата е под критичното и е необходима спешна корекция на хемостазата (например в случаи на лечение на кървене, тежки наранявания или спешна операция), тогава трябва да се прилага лекарство за фактор на кръвосъсирването едновременно с лекарството VIII за да се постигне факторна активност VIII:C . осигуряване на хемостаза. Ако няма спешна нужда от увеличаване на съдържанието на фактора VIII:C (например, когато планирани операции), или ако първоначалната активност на фактора VIII:C в плазмата е достатъчно, за да осигури хемостаза, лекарят може да реши да не прибягва до прилагане на лекарство за фактор на кръвосъсирването VIII заедно с първото приложение на лекарството.

Дозата и продължителността на терапията зависят от клиничното състояние на пациента, вида и тежестта на кървенето и съдържанието на фактора на von Willebrand.

Режимът на дозиране за деца се изчислява, като се вземе предвид телесното тегло, тоест се основава на същите принципи, както при възрастни. Честотата на прилагане на лекарството винаги трябва да зависи от клинична ефективноствъв всеки отделен случай.

Първа инжекция.

За лечение на кървене или тежки наранявания лекарството се прилага в дози от 40 до 80 IU/kg в комбинация с необходимото количество фактор на кръвосъсирването. VIII за постигане на адекватно ниво на факторна активност VIII:C . Лекарство за фактор на кръвосъсирването VIII прилага се непосредствено преди операция или възможно най-скоро след кървене или нараняване; доза фактор на кръвосъсирването VIII се определя от първоначалното му съдържание в кръвната плазма.

В някои случаи лекарството трябва да се прилага в начална доза от 80 IU/kg, особено при пациенти с тип 3 болест на фон Вилебранд, при които поддържането на адекватни нива на фактора на фон Вилебранд може да изисква по-високи дози, отколкото при други видове болест на фон Вилебранд .

Последващо лечение.

Ако е необходимо, лечението трябва да продължи с подходяща доза от 40-80 IU/kg на ден, в една или две инжекции, за един или повече дни. Дозата и честотата на инжекциите винаги трябва да съответстват на естеството на хирургична интервенция, клинично състояниепациент, съдържание на FV:RCo и F VIII :C в кръвната плазма, както и вида и тежестта на кървенето.

Предотвратяване на спонтанно кървене при пациенти със заболяванетоФон Вилебранд.

Може да се използва като дългосрочна профилактика в дози, избрани индивидуално за всеки пациент. Прилагането на лекарството в дози от 40 до 60 IU/kg 2-3 пъти седмично може да намали броя на кървенето.

Странични ефекти:

От външната страна имунна система:нечести - реакции на свръхчувствителност или алергични реакции. В много редки случаи могат да възникнат тежки анафилактични реакции (оток на Квинке или анафилактичен шок).

Психични разстройства:рядко - безпокойство.

От външната страна Централна нервна система:рядко - главоболие, сънливост.

От външната страна сърца:рядко - тахикардия.

От външната страна съдове:рядко - хипотония, горещи вълни.

От външната страна дихателната система, гръдния кош и медиастиналните органи:рядко - задух.

От външната страна Стомашно-чревния тракт:рядко - гадене, повръщане.

От външната страна кожа и подкожни тъкани:нечести - обрив, генерализирана уртикария, сърбяща кожа, усещане за "пълзящи настръхвания".

Общи нарушенияи реакции на мястото на инжектиране:нечести - парене или изтръпване на мястото на инжектиране, втрисане, задух, рядко - треска.

Други:много рядко - образуване на неутрализиращи антитела (инхибитори) към фактора на von Willebrand, особено при пациенти с тип 3 болест на von Willebrand. IN клинично изпитванепри 62 пациенти, от които 23 принадлежат към тип 3 болест на von Willebrand, не е регистрирано образуването на неутрализиращи антитела след приложение. Наличието се проявява като неадекватен клиничен отговор (очакваното ниво на VWF:RCo в кръвната плазма не е постигнато или кървенето е трудно да се контролира с адекватна доза от лекарството) и може да бъде свързано с повишен рискразвитие на анафилактични реакции.

Предозиране:

Не е описано.

Взаимодействие:

Да не се смесва с други лекарства.

Трябва да се използват само полипропиленови инжекционни/инфузионни продукти, тъй като адсорбцията на човешки плазмени протеини към вътрешните повърхности на някои инфузионни материали може да доведе до неуспех на лечението.

Клинично значими лекарствени взаимодействия с др лекарстванеизвестен.

Специални инструкции:

Употребата на лекарството при пациенти, които преди това не са получавали терапия с фактор на von Willebrand, не е проучвана в клинични проучвания.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани през целия период на приложение на лекарството, за да се идентифицират ранните признаци на алергични или анафилактични реакции. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните прояви на реакциите свръхчувствителност, включително сърбеж, уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилактични реакции. Ако се появят такива симптоми, трябва незабавно да спрете приема на лекарството. В случай на анафилактичен шок лечението се провежда в съответствие с текущи препоръки.

Съществува риск от тромбоемболични усложнения, особено при пациенти с рискови фактори. Поради това рисковите пациенти трябва да се наблюдават за ранни признаци на тромбоза. Профилактиката на венозна тромбоемболия трябва да се извършва в съответствие с настоящите препоръки.

След корекция на факторния дефицит на von Willebrand, поради възможен рискобразуването на тромби, ранните признаци на тромбоза или дисеминирана интраваскуларна коагулация трябва да бъдат идентифицирани и тромбоемболичните усложнения трябва да бъдат предотвратени в съответствие с настоящите препоръки. Пациенти с болест на фон Вилебранд, особено тип 3, могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактора на фон Вилебранд. Наличието на инхибитори се проявява под формата на неадекватен клиничен отговор (очакваното ниво на VWF:RCo в кръвната плазма не се постига или кървенето е трудно да се контролира с адекватна доза от лекарството). Ако очакваният плазмен EF:RCo не се постигне или ако кървенето е трудно да се контролира с адекватна доза, тогава лабораторни изследванияза определяне на наличието на VWF инхибитори. При пациенти с високо нивоинхибитори, употребата на лекарството може да не е достатъчно ефективна и трябва да се обмислят други възможности за лечение. Такива пациенти трябва да бъдат лекувани от лекар с опит в лечението на нарушения на кръвосъсирването.

Наличието на инхибиторни антитела срещу фактора на von Willebrand може да бъде свързано с повишен риск от анафилактични реакции. Поради това, при всички пациенти с анафилактични реакции или в случаи на неуспешно лечение, трябва да се проведат подходящи биологични изследвания, за да се определи наличието на инхибитори.

Стандартни мерки за предотвратяване на риска от предаване на инфекциозни агенти чрез лекарстваприготвени от човешка кръв или плазма включват: клиничен подбор на донори, скрининг на отделни кръвни проби и партиди плазма за специфични маркери на инфекция. Процедурите за деактивиране и отстраняване на вируси са включени в производствения процес. Въпреки това, когато се използват продукти, произведени от човешка кръв или плазма, рискът от предаване на инфекциозни агенти не може да бъде напълно елиминиран. Това се отнася и за неизвестни или нововъзникващи вируси или други видове инфекциозни агенти.

Лекарството е ефективно защитено срещу вируси с обвивка: ХИВ, хепатит В и С. Няма пълна гаранция за защита срещу вируси без обвивка - хепатит А и парвовирус В19. Парвовирус B19 е най-опасен за бременни жени (инфекция на плода), за хора с имунен дефицит и за болни. хемолитична анемия. На пациентите, които системно получават терапия с лекарства за фактор на кръвосъсирването, се препоръчва да преминат необходимата ваксинация срещу хепатит А и В. Силно се препоръчва всеки път, когато се прилага лекарството, партидният номер, посочен на флакона, да се записва, за да може да се проследи връзката между пациента и използваното лекарство.

Инструкции

Кръвната плазма играе важна роля в хемостазата. Факторът на фон Вилебранд свързва субендотелната колагенова матрица и тромбоцитния рецептор GPIb-IX-V и по този начин осигурява прикрепването на тромбоцитите към мястото на увредения съд. В допълнение, факторът на фон Вилебранд е носител на коагулационния фактор VIII на кръвта, стабилизира структурата му и го доставя до мястото на увреждане.

История

Факторът е кръстен на финландския лекар Ерик фон Вилебранд (1870–1949), който през 1924 г. описва наследствено заболяване на кръвта (болест на фон Вилебранд).

Вижте също

Бележки

Връзки

Фондация Уикимедия. 2010 г.

Вижте какво е „фактор на фон Вилебранд“ в други речници:

фактор на фон Вилебранд- Гликопротеин на кръвната плазма, образуващ големи олигомерни комплекси с мол. с тегло 0,5 1,0 милиона Да. Осигурява адхезия на тромбоцитите към колагенови влакна на увредени кръвоносни съдове чрез специфични гликопротеинови рецептори GPIb и... ... Ръководство за технически преводач

Фактор на фон Вилебранд фактор на фон Вилебранд. Гликопротеинът на кръвната плазма, който образува големи олигомерни комплекси с мол. с тегло 0,5 1,0 милиона Да. Осигурява адхезия на тромбоцитите към колагеновите влакна на увредените кръвоносни съдове чрез... ... Молекулярна биология и генетика. Речник.

ICD 10 D68.068.0 ICD 9 286.4286.4 OMIM ... Wikipedia

БОЛЕСТ НА ФОН ВАЙМЕБРАНД- пчелен мед Болест на Von Wimebrand (*193400, 12pter pl2, VWF, F8VWF, ZD генни дефекти; 277480, p, PS типове, III; 177820, vWF рецепторен дефект, вижте също Синдром на Bernard Soulieu) вродена липсамултимерни форми на фактор VIII von Vpmebrand... ... Справочник на болестите

Телцата на Weibel Palade са специални везикули във васкуларните ендотелни клетки, които съдържат фактор на фон Вилебранд и Р селектин и ги секретират, когато ендотелиумът се активира от тъканно увреждане. Може да бъде сферичен, овален или продълговат... ... Wikipedia

Това са специални везикули във васкуларните ендотелни клетки, които съдържат фактор на фон Вилебранд и Р селектин и ги секретират, когато ендотелиумът се активира от тъканно увреждане. Те могат да бъдат сферични, овални или продълговати. Съдържание... Уикипедия

Схема на взаимодействие на коагулационните фактори по време на активиране на хемокоагулацията Факторите на кръвосъсирването са група вещества, съдържащи се в кръвната плазма и тромбоцитите и осигуряващи ... Wikipedia

Специални вътреклетъчни гранули, в които тромбоцитите съхраняват няколко растежни фактора (инсулиноподобен растежен фактор 1, тромбоцитен растежен фактор, TGFβ), тромбоцитен фактор 4 (хемокин, свързващ хепарин) и други протеини на системата ... ... Wikipedia

Фактор на фон Вилебранд. Вижте фактора на фон Вилебранд. (