Нива на коагулационен фактор VIII от 0 до 1% причиняват екстремни тежка формазаболяване, от 1 до 2% - тежко, от 2 до 5% - умерено, над 5% - лека форма, но с риск от тежко и дори фатално кървене при наранявания и хирургични интервенции.
Сред всички възможни проявихемофилия на първо място са кръвоизливи в големи стави на крайниците (тазобедрени, коленни, глезенни, раменни и лакътни), дълбоки подкожни, междумускулни и интрамускулни кръвоизливи, обилни и продължително кървенев случай на нараняване се появява кръв в урината. Други кръвоизливи се наблюдават малко по-рядко, включително такива тежки и опасни като ретроперитонеални кръвоизливи, кръвоизливи в органи коремна кухина, стомашно-чревно кървене, интракраниален кръвоизлив (инсулт).
При хемофилия можете съвсем ясно да проследите прогресията на всички прояви на болестта, докато детето расте, а след това и възрастният. При раждането повече или по-малко обширни кръвоизливи под периоста на костите на черепа, подкожни и интрадермални кръвоизливи, късно кървенеот пъпната връв. Понякога заболяването се открива с първата интрамускулна инжекция, която може да причини голям, животозастрашаващ междумускулен хематом. Никненето на зъби често е придружено от не много силно кървене. През първите години от живота често има кървене от устната лигавица, свързано с нараняване от различни остри предмети. Когато детето се научи да ходи, паданията и натъртванията често са придружени от тежко кървене от носа и синини по главата. Кръвоизливите в орбитата, както и посторбиталните хематоми могат да доведат до загуба на зрение. При дете, което е започнало да пълзи, са характерни кръвоизливи в областта на седалището. Тогава на преден план излизат кръвоизливи в големите стави на крайниците. Те се появяват по-рано, толкова по-тежка е хемофилията. Първите кръвоизливи предразполагат към повторно кървене в същите стави. При всеки отделен човек, болен от хемофилия, 1-3 стави са засегнати с особено упоритост и честота от кръвоизливи. Най-често засегнатите стави са коленете, следвани от глезените, лактите и бедрата. Кръвоизливите в малките стави на ръцете и краката (по-малко от 1% от всички лезии) и ставите между прешлените са относително редки. При всеки човек, в зависимост от възрастта и тежестта на заболяването, са засегнати от 1-2 до 8-12 стави.
Необходимо е да се прави разлика между остра хемартроза (първична и рецидивираща), хронична хеморагично-деструктивна остеоартроза (артропатия) и вторичен имунен ревматоиден синдром като усложнение на основния процес.
Острата хемартроза се проявява като внезапна поява (често след леко нараняване) или рязко увеличаване на болката в ставата. Ставата често е уголемена, кожата над нея е зачервена и гореща на пипане. След първото преливане на кръвни съставки болката бързо (в рамките на няколко часа) отслабва и с едновременното отстраняване на кръвта от ставата изчезва почти веднага.
Различават се IV етапи на увреждане на ставите. В стадий I, или ранен стадий, обемът на ставата може да се увеличи в резултат на кръвоизлив. В "студения" период функцията на ставата не е нарушена, но рентгеновото изследване определя характерни особеностипоражения. Във II стадий има прогресиране на процеса, което се разкрива от данните рентгенови лъчи. IN Етап IIIставата рязко се увеличава по размер, деформира се, често е неравна и неравна на допир и се определя изразена загуба на мускулите на засегнатия крак. Подвижността на засегнатите стави е повече или по-малко ограничена, което е свързано както с увреждане на самата става, така и с промени в мускулите и сухожилията. На този етап се развива тежка остеопороза и лесно възникват фрактури вътре в ставите. IN бедрена костзабелязва се кратерно или тунелно разрушаване на костната субстанция, типично за хемофилия. Пателата е частично разрушена. Вътреставните хрущяли се разрушават и в ставната кухина се откриват подвижни фрагменти от тези хрущяли. Възможни са различни видове сублуксации и костни измествания. В етап IV функцията на ставата е почти напълно загубена. Възможни са фрактури вътре в ставите. С възрастта тежестта и разпространението на увреждането на ставния апарат прогресира и става по-тежко, когато се появят хематоми около патологично променени стави.
Вторичен ревматоиден синдром (синдром на Barkagan-Egorova) е честа формаувреждане на ставите при пациенти с хемофилия. Първо този синдроме описано през 1969 г. В много случаи се пренебрегва от лекарите, тъй като се появява на фона на съществуваща хемартроза и деструктивни процеси в ставите, характерни за хемофилия. Вторичният ревматоиден синдром е придружен от хроничен възпалителен процес (често симетричен) в малките стави на ръцете и краката, които преди това не са били засегнати от кръвоизливи. Впоследствие с напредване на процеса тези стави претърпяват типична деформация. IN големи стависе появява периодично силна болка, може да се отбележи изразена сутрешна скованост в ставите. Независимо от появата на нови кръвоизливи, ставен процесстабилно напредва. В този момент кръвният тест разкрива появата или рязкото увеличаване на съществуващите лабораторни признаци възпалителен процес, включително имунологични.
При повечето хора с хемофилия синдромът се проявява на възраст над 10-14 години. До 20-годишна възраст честотата му достига 5,9%, а до 30 - до 13% от всички случаи на заболяването. С възрастта разпространението и тежестта на всички ставни лезии непрекъснато прогресират, което води до увреждане и налага използването на патерици, инвалидни колички и други устройства. Прогресията на увреждане на ставите зависи от честотата на острите кръвоизливи, навременността и пълнотата на тяхното лечение (ранното преливане на кръв и нейните компоненти е много важно), качеството на ортопедичната помощ, правилно приложениеЛФК, физиотерапевтични и балнеологични въздействия, избор на професия и редица други обстоятелства. В момента всички тези въпроси са изключително актуални, тъй като продължителността на живота при хемофилия се е увеличила рязко поради успеха на коригиращото лечение.
Обширните и интензивни подкожни, междумускулни, субфасциални и ретроперитонеални хематоми са много сериозни и опасни. Постепенно нараствайки, те могат да достигнат огромни размери, да съдържат от 0,5 до 3 литра кръв или повече, да доведат до развитие на анемия, да причинят компресия и разрушаване на околните тъкани и захранващите ги съдове, некроза. Например, ретроперитонеалните хематоми често напълно унищожават големи площи тазови кости(диаметърът на зоната на унищожаване може да достигне 15 см или повече), хематомите на краката и ръцете унищожават тръбести кости, калканеус. Смърт костна тъканводи до образуване на кръвоизливи под периоста. Процесът на такова разрушаване на костите на рентгенографиите често се бърка туморен процес. Често калциевите соли се отлагат в хематоми, което понякога води до образуване на нови кости, които могат да затворят ставите и напълно да ги обездвижат.
Много хематоми, оказващи натиск върху нервните стволове или мускулите, причиняват парализа, сензорни нарушения и бързо прогресираща мускулна атрофия. Особено опасни са обширните кръвоизливи в меки тъкани подмандибуларна област, шия, фаринкс и фаринкс. Тези кръвоизливи причиняват стесняване на горната част респираторен тракти задушаване.
Сериозен проблемпри хемофилия те създават обилно и продължително бъбречно кървене, наблюдавано при 14-30% от хората с това кръвно заболяване. Тези кръвотечения могат да възникнат или спонтанно, или поради травма. лумбална област, съпътстващ пиелонефрит. Освен това може да възникне бъбречно кървене поради повишена екскреция на калций в урината поради разрушаване на костите при хемофилия. Появата или засилването на такова кървене може да бъде улеснено от употребата на аналгетици (ацетилсалицилова киселина и др.), масивни кръвопреливания и плазмени трансфузии, което води до допълнителни щетибъбрек Бъбречното кървене често се предшества от продължително отделяне на кръвни частици в урината, което може да бъде открито само чрез лабораторни изследвания.
Появата на кръв в урината често е придружена от тежки нарушения на уринирането, както и промяна в количеството отделена урина (може да има увеличение или намаляване на дневния й обем), пристъпи на бъбречна колика, причинени от образуването на кръв съсиреци в пикочните пътища. Тези явления са особено интензивни и изразени по време на лечението, когато нормално състояниекръв. Прекратяването на отделянето на кръв в урината често се предхожда от бъбречна колика, а често и временно отсъствие на отделяне на урина с появата на признаци на интоксикация на тялото с токсични метаболитни продукти.
Периодично се повтаря бъбречно кървене, което през годините може да доведе до тежки дистрофично-деструктивни промени в този орган, вторична инфекция и смърт от развитие бъбречна недостатъчност.
Стомашно-чревното кървене при хемофилия може да бъде спонтанно, но по-често се причинява от прием на ацетилсалицилова киселина(аспирин), бутадион и други лекарства. Вторият източник на кървене са явни или скрити стомашни язви или дванадесетопръстника, и ерозивен гастритот различен произход. Но понякога се наблюдава дифузно капилярно кървене без деструктивни промени в лигавицата. Тези кръвотечения се наричат диапедезни. Когато се появят, чревната стена се насища с кръв на голяма площ, което бързо води до кома в резултат на тежка анемия, припадъквъв връзка с рязък спадкръвно налягане и смърт. Механизмът на развитие на такова кървене остава неясен и до днес.
Кръвоизливите в коремните органи имитират различни остри хирургични заболявания - остър апендицит, чревна непроходимости т.н.
Кръвоизливи в главата и гръбначен мозъки техните мембрани при хемофилия почти винаги са свързани или с нараняване, или с употребата на лекарства, които нарушават функцията на тромбоцитите, които участват пряко в съсирването на кръвта. Между момента на нараняване и развитието на кръвоизлив може да има лек интервал с продължителност от 1 до 2 часа до един ден.
Характерна особеностхемофилия е продължително кървене по време на наранявания и операции. Разкъсваниямного по-опасно от линейните счупвания. Кървенето често не се появява веднага след нараняване, а след 1-5 часа.
Отстраняването на сливиците при хемофилия е много по-опасно от коремната операция хирургични интервенции.
Отстраняването на зъбите, особено на моларите, често е придружено от многодневно кървене не само от зъбни гнезда, но и от хематоми, образувани на мястото на тъканна инфилтрация с новокаин, което води до развитие на анемия. Тези хематоми причиняват разрушаване на челюстта. В случай на хемофилия зъбите се отстраняват под въздействието на антихемофилни лекарства под обща анестезия. По-добре е да премахнете няколко зъба наведнъж.
Някои усложнения при хемофилия са причинени от загуба на кръв, компресия и разрушаване на тъкан от хематоми и инфекция на хематоми. Голяма група от усложнения също е свързана с имунни нарушения. Най-опасният от тях е появата в кръвта в големи количестваимунни инхибитори („блокери“) на коагулационния фактор VIII (или IX), превръщайки хемофилията в така наречената инхибиторна форма, при която основният метод на лечение - трансфузионната терапия (преливане на кръв или нейни компоненти) - почти напълно губи своята ефикасност. Освен това многократното прилагане на антихемофилни лекарства често причинява бързо увеличаване на количеството на инхибитора в кръвта, в резултат на което трансфузиите на кръв и нейните компоненти, които първоначално са имали някакъв ефект, скоро стават безполезни. Честотата на инхибиторната форма на хемофилия, според различни автори, варира от 1 до 20%, по-често от 5 до 15%. При инхибиторните форми функцията на тромбоцитите е значително нарушена, кръвоизливите в ставите и отделянето на кръв в урината стават по-чести, а увреждането на ставите е значително по-високо.
Основният метод за лечение и профилактика на кървене и кръвоизлив от всякаква локализация и произход при хемофилия е интравенозното приложение на достатъчни дози кръвни продукти, съдържащи фактор VIII. Фактор VIII е променлив и практически не се запазва в консервирана кръв, естествена и изсушена плазма. За заместително лечение са подходящи само директни кръвопреливания от донор и кръвни продукти със запазен коагулационен фактор VIII. Директно кръвопреливане от донор се прибягва само когато лекарят не разполага с други антихемофилни лекарства. Груба грешка е да се прелива кръв от майката, тъй като тя е преносител на болестта и нивото на фактор VIII в кръвта й е рязко намалено. Поради краткия живот на фактор VIII в кръвта на реципиента (около 6-8 часа), кръвопреливанията, както и трансфузиите на антихемофилна плазма, трябва да се повтарят поне 3 пъти на ден. Такива трансфузии на кръв и плазма са неподходящи за спиране на масивно кървене и надеждно покриване на различни хирургични интервенции.
Равен обем антихемофилна плазма е приблизително 3-4 пъти по-ефективен от прясна консервирана кръв. Дневна доза 30-50 ml/kg телесно тегло антихемофилна плазма позволява поддържане на 10-15% ниво на фактор VIII за известно време. Основната опасносттакова лечение е претоварване на кръвообращението с обем, което може да доведе до развитие белодробен оток. Използването на антихемофилна плазма в концентрирана форма не променя ситуацията, тъй като високата концентрация на инжектирания протеин предизвиква интензивно движение на течност от тъканите в кръвта, в резултат на което обемът на циркулиращата кръв се увеличава по същия начин, както с инфузия на плазма в нормално разреждане. Концентрираната суха антихемофилна плазма има само предимството, че съдържа по-концентриран фактор VIII на кръвосъсирването и в малък обем се въвежда по-бързо в кръвния поток. Сухата антихемофилна плазма се разрежда с дестилирана вода преди употреба. Лечението с антихемофилна плазма е напълно достатъчно за спиране на повечето остри кръвоизливи в ставите (с изключение на най-тежките), както и за профилактика и лечение на леки кръвоизливи.
Най-надеждните и ефективни при хемофилия са концентратите на кръвосъсирващия фактор VIII. Най-достъпният от тях е криопреципитатът. Това е протеинов концентрат, изолиран от плазмата чрез охлаждане (криопреципитация), който съдържа достатъчно количество фактори на кръвосъсирването, но малко протеин. Ниското съдържание на протеин позволява лекарството да се прилага в кръвния поток в много големи количестваи повишаване на концентрацията на фактор VIII до 100% или повече, без страх от претоварване на кръвообращението и белодробен оток. Криопреципитатът трябва да се съхранява при -20 °C, което затруднява транспортирането му. При размразяване лекарството бързо губи своята активност. Сухият криопреципитат и съвременните концентрати на кръвосъсирващия фактор VIII нямат тези недостатъци. Те могат да се съхраняват в обикновен хладилник. Прекомерното приложение на криопреципитат е нежелателно, тъй като създава висока концентрацияфактори на кръвосъсирването в кръвта, в резултат на което се нарушава микроциркулацията в органите и съществува опасност от образуване на кръвни съсиреци и развитие на синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация.
Всички антихемофилни лекарства се прилагат венозно само струйно, във възможно най-концентрирана форма и възможно най-бързо след повторното им консервиране, без да се смесват с други разтвори за венозно приложение. Една от основните причини за неуспеха на заместителната терапия е капковото приложение на кръвни продукти, което не води до повишаване на нивото на коагулационния фактор VIII в плазмата. Докато кървенето не спре окончателно, не трябва да се използват никакви кръвни заместители и кръвни продукти, които не съдържат антихемофилни фактори, тъй като това води до разреждане на фактор VIII и намаляване на концентрацията му в серума.
При остри кръвоизливи в ставите е необходимо временно (не повече от 3-5 дни) обездвижване (обездвижване) на засегнатия крайник във физиологично положение, загряване на засегнатата става (компреси), но не и охлаждане. Ранно отстраняванекръвта, вливаща се в ставата, не само незабавно елиминира синдром на болка, предотвратява по-нататъшното съсирване на кръвта в ставата, но също така намалява заплахата от развитие и бързо прогресиране на остеоартрит. За предотвратяване и лечение на вторични възпалителни промени след отстраняване на кръвта се инжектират 40-60 mg хидрокортизон в ставната кухина. Поддържащата трансфузионна терапия, която се провежда през първите 3-6 дни, предотвратява по-нататъшно кървене и ви позволява да започнете рано физиотерапевтични упражнения, което допринася за по-бързото и по-пълно възстановяване на функцията на засегнатия крайник и предотвратява атрофията на мускулите. По-добре е движенията в засегнатата става да се развиват на етапи. През първите 5-7 дни след отстраняване на превръзката изпълнете активни движениякакто в засегнатата става, така и в други стави на крайника, като постепенно увеличавате честотата и продължителността на упражненията. От 6-9-ия ден се преминава към упражнения с „натоварване“, като се използват велоергометри, педали за ръцете и еластична тяга. От 11-ия до 13-ия ден, за да се елиминира остатъчната скованост и ограниченията за максимална флексия или екстензия, упражненията за пасивно натоварване се изпълняват с повишено внимание. В същото време от 5-7-ия ден се предписва физиотерапевтично лечение - електрофореза с хидрокортизон, анодна галванизация.
При кръвоизливи в меките тъкани лечението с антихемофилни лекарства е по-интензивно, отколкото при кръвоизливи в ставите. Ако се развие анемия, допълнително се предписва венозни вливаниямаса на червените кръвни клетки. Ако се появят признаци на инфекция с хематом, незабавно се предписват антибиотици. широк обхватдействия. Всякакви интрамускулни инжекциипри хемофилия те са противопоказани, тъй като могат да причинят обширни хематоми и псевдотумори. Пеницилинът и неговите полусинтетични аналози също са нежелателни, тъй като в големи дози те увеличават кървенето.
Ранното и интензивно лечение с антихемофилни лекарства допринася за бързото обратно развитие на хематомите. Възникналите хематоми се отстраняват, ако е възможно, хирургичнозаедно с капсулата.
Външно кървене от увредена кожа, кървене от носа и кървене от рани в устната кухинаспряно както от трансфузионна терапия, така и местни влияния- лечение на кървящата област с лекарства, които насърчават съсирването на кръвта. В допълнение, тези лекарства могат да се приемат и през устата. Върху раните се прилагат притискащи превръзки или конци. По същия начин се спира кървенето след изваждане на зъб. При отстраняване на дъвкателни зъби се провежда малко по-интензивна трансфузионна терапия, а едновременното отстраняване на няколко зъба (3-5 или повече) изисква прилагане на антихемофилни лекарства през първите 3 дни.
При кървене от носа трябва да се избягва тясна тампонада, тъй като след отстраняване на тампоните кървенето често се възобновява с още по-голяма сила. Бързото спиране на кървенето от носа обикновено се осигурява от антихемофилна плазма и антихемофилни лекарства и едновременно напояване на носната лигавица с разтвори, които насърчават съсирването на кръвта.
Сериозна опасност представлява бъбречното кървене, при което интравенозните инфузии на антихемофилна плазма и криопреципитат са неефективни.
Спира стомашно-чревното кървене големи дозиконцентрати на кръвосъсирващия фактор. Трябва да се помни, че стомашно кървене често се провокира от приема на аспирин, бруфен или индометацин във връзка с болки в ставите, зъбобол или главоболие. При пациенти с хемофилия дори еднократна доза аспирин може да причини стомашно кървене.
При профилактиката и лечението на хроничен остеоартрит и други лезии на опорно-двигателния апарат е необходимо да се включат различни начинизащита на ставите и предотвратяване на наранявания на крайниците. За да направите това, в дрехите около коленете, глезените и лакътни стави, избягвайте тези спортове, които включват скачане, падане и натъртване (включително колоездене и каране на мотоциклет). Важно е да има възможно най-рано пълно лечениеостри кръвоизливи в ставите и мускулите, интензивни целогодишно физиотерапия. За тази цел има специални комплекси от атравматични упражнения във вода, върху меки постелки и натоварващи устройства - велоергометри, ръчни врати. Заниманията трябва да започват в предучилищна или прогимназия. училищна възраст, т.е. преди да са се развили тежки нарушения на опорно-двигателния апарат. Комплексна терапиядопълнено с физиотерапия (течения висока честота, електрофореза на глюкокортикостероиди) и балнеологични методи на лечение, предимно калолечение, саламура и радонови бани. При чести и упорито повтарящи се кръвоизливи в едни и същи стави се провежда лъчелечение и операция.
Важно е да се сведе до минимум кръвоизливът от ранен етап детствоопасност от нараняване и порязвания. Лесно чупливи играчки (включително метални и пластмасови), както и нестабилни и тежки предмети. Мебелите трябва да имат заоблени ръбове, изпъкналите ръбове трябва да бъдат увити с памучна вата или гума от пяна, а подът трябва да бъде покрит с килим. За предпочитане е пациентите да общуват и играят с момичета, отколкото с момчета. Важно за пациента правилен изборпрофесии и места на работа.
Превенцията на хемофилията все още не е разработена. Определяне на пола на нероденото дете чрез генетични изследванияклетки, получени от амниотичната течност, дава възможност за навременно прекъсване на бременността, но не показва дали плодът е носител на гена на хемофилията. Бременността се поддържа, ако плодът е мъжки, тъй като всички синове на пациенти се раждат здрави. Бременността се прекъсва, ако плодът е женски, тъй като всички дъщери на хемофилици са носители на болестта.
При жени, които са носители на хемофилия, които имат 50% шанс да родят болно дете (ако плодът е мъжки) или които са носители на хемофилия (ако плодът е женски), раждането само на момичета пренася рискът от наличие на пациенти с хемофилия в семейството от първо поколение до второ, като в същото време нараства общ бройпреносители на болестта.
Приблизително 20-30% от пациентите с хемофилия А развиват антитела срещу фактор на кръвосъсирването 8
Растителните капсули предотвратяват усложненията от лечението на хемофилия при мишки. 09/04/2014 Американски учени са разработили стратегия за предотвратяване на един от най сериозни усложнениялечение на хемофилия. Подход, който използва растителни капсули за обучение на имунната система да толерира, вместо да атакува, протеина на кръвосъсирването 8. Това е обещаващо изследване за предотвратяване на едно от най-сериозните усложнения при лечението на хемофилия.
Факторът на кръвосъсирването е цел за лечение на хемофилия
Здравите хора имат протеини в кръвта си - фактори на кръвосъсирването, които помагат за бързо спиране на кървенето. Хората с хемофилия нямат тези протеини, така че дори леко кървене е трудно да се спре. Основната възможност за лечение на хора с тежка хемофилия е да получават непрекъснати инжекции с фактор на кръвосъсирването. Въпреки това, 20 до 30% от хората, които получават тези инжекции, развиват антитела - инхибитори срещу фактора на кръвосъсирването. След като тези инхибитори се образуват в пациентите, става много трудно да се лекуват или предотвратят бъдещи епизоди на кървене.
В ново проучване учените се опитаха да разработят стратегия за предотвратяване на образуването на тези антитела. Техният подход използва растителни клеткида научи имунната система да толерира, вместо да атакува протеина на фактора на кръвосъсирването. Това проучване дава надежда за предотвратяване на едно от най-сериозните усложнения при лечението на хемофилия.
Единствените съвременни методилеченията за образуване на инхибитор струват 1 милион долара и са рискови за пациентите. Новата техника използва капсули на растителна основа и има потенциал да бъде рентабилна и безопасна алтернатива. Това потенциално може да бъде начин за предотвратяване на образуването на антитела.
Хемофилия А – дефицит на кръвосъсирването 8
Проучването на учените се фокусира върху състояние, при което фактор на кръвосъсирването 8 е дефицитен, което води до дефект в процеса на съсирване. В световен мащаб приблизително един на 7500 мъже се ражда с това състояние. След получаване на инжекция с фактор 8, някои пациенти развиват антитела срещу него. Имунната система реагира на този чужд протеин като нашественик и го атакува.
Тези антитела при хемофилия са известни като инхибитори. Именно поради образуването на антитела стандартната терапия е неефективна при някои пациенти. За предотвратяване на атака имунна системавърху факторите на кръвосъсирването, изследователите се съсредоточиха върху предишни проучвания, които установиха, че чрез излагане на имунната система на отделни компоненти на протеина на фактора на кръвосъсирването може да се предизвика толерантност към целия протеин. Фактор на кръвосъсирването 8се състои от тежка верига и лека верига, всяка от които съдържа три региона. Учените са използвали цялата тежка верига и С2 домейна на леката верига.
Модифицираният растителен материал предотвратява образуването на инхибитори
Учените са разработили платформа за доставка на лекарства и биологични продукти терапевтичен агентвъз основа на генетична модификация на растенията. След това те приложиха същия метод към компонентите на молекулата на фактора на кръвосъсирването 8. Учените първо сляха тежката верига на ДНК с кодиращата субединица на ДНК на холерен токсин (протеин, който може да проникне през чревната стена и да навлезе в кръвния поток), а след това направиха същото и с C2 ДНК. Те въведоха слети гени в хлоропластите на тютюна, така че някои растения експресират протеините на тежката верига и холерния токсин, докато други експресират С2 и протеините на холерния токсин. След това те смилат листата на растението и ги суспендират в разтвор, като ги смесват с тежката верига и С2 домейна на леката верига.
Изследователите хранят със сместа мишки с хемофилия А два пъти седмично в продължение на два месеца и ги сравняват с мишки, хранени с немодифициран растителен материал. След това те дадоха на мишките инжекция от фактор на кръвосъсирването 8, който получават хората с хемофилия. Както се очаква, високо ниво на инхибитори се образува в контролната група мишки. За разлика от тях, мишките, които са получили опитния растителен материал, се развиват много повече ниски ниваинхибитори – средно 7 пъти по-малко!
Какъв механизъм?
Учените са изследвали определени видове сигнални молекули - цитокини - които изпращат съобщения до Т клетките на имунната система. Те установиха, че мишките, хранени с експерименталното растение, имат няколко цитокина, свързани с потискането или регулирането на имунните реакции. В същото време повече цитокини, свързани със задействането на имунния отговор, са открити при мишки от контролната група. Чрез прехвърляне на подгрупи от регулаторни Т клетки, взети от мишки, хранени с експерименталното растение, в нормални мишки, учените успяха да потиснат образуването на инхибитори. Предполага се, че Т клетките са способни да насърчават толерантност в нова популация от животни.
Накрая изследователите се опитаха да обърнат образуването на инхибитора. Те дават експериментален растителен материал на мишки, които вече са развили инхибитори. В сравнение с контролната група мишки, факторът на кръвосъсирването 8 се произвежда по-бавно в групата мишки, хранени с растителен материал. За два до три месеца хранене нивата на инхибиторите намаляват три до седем пъти.
Тази нова стратегия за лечение е обещаваща за предотвратяване и дори обръщане на образуването на инхибитори при пациенти с хемофилия А, които получават инжекции с фактор на кръвосъсирването 8. Учените обаче отбелязват, че нивата на инхибитора на фактор 8 могат да се появят отново (за определен период от време, ако спрете да давате растителен материал на животни). С финансова подкрепа от глобален фармацевтични компанииучените планират да проучат ефективността на капсулите, съдържащи този растителен материал, в клинични условия.
Информация за проучване
Фактор VIII– антихемофилен глобулин А. Произвежда се в черния дроб, далака, ендотелните клетки, левкоцитите, бъбреците. Съдържанието на фактор VIII в плазмата е 0,01-0,02 g / l, полуживотът е 7-8 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 30-35%. Антихемофилният глобулин А участва във "вътрешния" път на образуване на протромбиназа, засилвайки активиращия ефект на фактор IXa (активиран фактор IX) върху фактор X. Фактор VIII циркулира в кръвта, свързвайки се с фактора на фон Вилебранд.
специални инструкции: Не провеждайте изследвания по време на остри периодизаболявания и по време на прием на антикоагуланти (трябва да изминат най-малко 30 дни след спирането им). Биоматериалът трябва да бъде предаден за изследване на празен стомах. Между последното хранене и вземането на кръв трябва да изминат поне 8 часа.
ОБЩИ ПРАВИЛА ЗА ПОДГОТОВКА ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ:
1. За повечето изследвания се препоръчва кръводаряване сутрин, между 8 и 11 часа, на празен стомах (трябва да минат поне 8 часа между последното хранене и вземането на кръв, можете да пиете вода както обикновено) , деня преди изследване лесноограничена вечеря Вредни храни. За тестове за инфекции и спешни изследвания е допустимо да се дарява кръв 4-6 часа след това последна срещахрана.
2. ВНИМАНИЕ! Специални правилаподготовка за редица тестове: строго на празен стомах, след 12-14 часа гладуване, трябва да дарите кръв за гастрин-17, липиден профил (общ холестерол, HDL холестерол, LDL холестерол, VLDL холестерол, триглицериди, липопротеин (a ), аполипопротеин А1, аполипопротеин В); Тестът за глюкозен толеранс се провежда сутрин на гладно след 12-16 часа гладуване.
3. В навечерието на изследването (в рамките на 24 часа) елиминирайте алкохола, интензивната физическа активност и лекарства(след консултация с лекар).
4. 1-2 часа преди кръводаряване се въздържайте от пушене, не пийте сок, чай, кафе, можете да пиете негазирана вода. Избягвайте физически стрес (бягане, бързо изкачване на стълби), емоционално вълнение. Препоръчително е да си починете и да се успокоите 15 минути преди кръводаряване.
5. Не трябва да дарявате кръв за лабораторни изследванияведнага след физиотерапевтични процедури, инструментално изследване, рентгенова снимка и ултразвуково изследване, масажи и други медицински процедури.
6. Под контрол лабораторни параметрив динамика се препоръчва да се провеждат повторни изследвания при едни и същи условия - в една и съща лаборатория, даряване на кръв по едно и също време на деня и т.н.
7. Кръвта за изследване трябва да бъде дарена преди започване на приема на лекарства или не по-рано от 10-14 дни след спирането им. За да се оцени контролът на ефективността на лечението с каквито и да е лекарства, трябва да се проведе изследване 7-14 дни след последната доза от лекарството.
Ако приемате лекарства, не забравяйте да уведомите Вашия лекар.
Руско име
Фактор на кръвосъсирването кръв VIII+ фактор на фон ВилебрандЛатинско наименование на субстанциите: Blood coagulation factor VIII + von Willebrand factor
(род.)Фармакологична група вещества Фактор на кръвосъсирването VIII + фактор на фон Вилебранд
Типична клинична и фармакологична статия 1
Характеристика.Фактор ефективност коагулация VIIIсе определя въз основа на международния стандарт за концентрат (FVIII:C), ефективността на фактора на von Willebrand се определя въз основа на определяне на ефективността на кофактора ристоцетин (VW:RK), въз основа на международния стандарт за концентрат в съответствие с Европейската фармакопея. Специфичната активност на лекарството е не по-малко от 60 IU FVIII:C/mg и не по-малко от 53 IU VWF:RK/mg общ протеин. Броят на единиците коагулационен фактор VIII се изразява в IU, съответстващ на стандартите на СЗО за тези лекарства. Активността се изразява или като процент (спрямо нормално съдържаниефактор в плазмата) или в международни единици (спрямо Международен стандартза коагулационен фактор VIII в плазмата). 1 IU коагулационен фактор VIII е еквивалентен на количеството коагулационен фактор VIII в 1 ml нормална човешка плазма.
Фармацевтично действие.Факторът на кръвосъсирването VIII се свързва с фактора на von Willebrand; активираният фактор VIII е кофактор за активиран фактор IX, ускорявайки прехода на коагулационния фактор X към активна форма; активираният фактор X активира прехода на протромбин към тромбин, тромбинът от своя страна активира прехода на фибриноген към фибрин, последван от образуването на кръвен съсирек. Лекарството съдържа фактор на фон Вилебранд, който е нормален компонент на човешката плазма и действа по същия начин като ендогенния и коригира хемостатичните нарушения при пациенти с болест на фон Вилебранд: възстановява адхезията на тромбоцитите към съдовия субендотелиум на мястото на увреждане на съда (прикрепя към съдовия субендотелиум и към тромбоцитната мембрана, осигурява първична хемостаза, намалява времето на коагулация, докато ефектът се появява веднага и зависи от степента на полимеризация на протеина); нормализира съпътстващия дефицит на фактор VIII (при интравенозно приложение свързва ендогенния фактор VIII и го стабилизира, като забавя бързото му разграждане), възстановява нивото на фактор VIII:C до нормалното. Заместителната терапия с лекарството при пациенти с хемофилия А повишава съдържанието на коагулационен фактор VIII на кръвта, осигурявайки временна корекция на факторния дефицит и намалявайки риска от кървене. В допълнение, факторът на фон Вилебранд насърчава адхезията на тромбоцитите в областта на съдовото увреждане и играе важна роля в процеса на агрегация на тромбоцитите.
Фармакокинетика.Болест на Von Willebrand тип 3: средното възстановяване на VWF:RK и VWF:Ag е съответно 68-99%, което съответства на средно увеличение на плазмените концентрации от 1,5 и 2,1% на заменена IU/kg телесно тегло. T1/2 FV:RK - 17,5 часа, клирънс - 3,9 ml/h/kg. Хемофилия А: концентрацията на фактор VIII:C е 80-120% от очакваната. T1/2 VIII:C - 14,8 часа, което съответства на биологичния T1/2, клирънс - 2,9 ml/h/kg.
Показания.Лечение и профилактика на кървене при пациенти с болест на фон Вилебранд (с количествен и/или качествен дефицит на фактор на фон Вилебранд), вродена хемофилия А или придобит дефицит на коагулационен фактор VIII.
Противопоказания.Свръхчувствителност, възраст до 6 години (ефикасността и безопасността не са установени).
Внимателно.Бременност, период на кърмене.
Дозиране. IV, след разтваряне с предоставения разтворител; полученият разтвор съдържа 90 IU фактор на кръвосъсирването VIII и 80 IU фактор на von Willebrand в 1 ml.
Болест на фон Вилебранд: дозата и продължителността на заместителната терапия зависи от клинично състояниепациент, тип и тежест на кървенето, нива на FVIII:C и VWF:RK.
Съотношението между FVIII:S и VWF:RK е 1:1, средно 1 IU/kg. FVIII:S и VWF:RK повишават плазмените нива с 1,5-2% от нормалната активност на съответния протеин. Обичайна дозаот препарата 20-50 IU/kg, което повишава нивото на FVIII:C и VWF:RK до 30-100%. Началната доза може да бъде увеличена до 50-80 IU/kg, особено при пациенти с болест на von Willebrand тип 3 с стомашно-чревно кървене.
За да се предотврати кървене, е необходимо да започнете да прилагате лекарството 30 минути преди началото на операцията. В случай на планирана операция, лекарството се прилага 12-24 часа и 1 час преди началото на операцията, с очаквана концентрация на VWF:RK 60 IU/dL или повече (60% или повече) и FVIII:C 50 IU/ dL или повече (50% или повече). Дозата се прилага на всеки 12-24 ч. Продължителното лечение може да причини прекомерно повишаване на нивата на FVIII:C. След 24-48 часа лечение, за да се избегне прекомерно повишаване на нивата на FVIII:C, е необходимо да се намали дозата или да се увеличи интервалът между дозите.
Хемофилия А: 1 IU коагулационен фактор VIII:C/kg повишава фактора в плазмата с 1,5-2% от нормалното съдържание. Определение необходимата доза: телесно тегло (kg) × желано увеличение на нивата на коагулационен фактор VIII (%) × 0,5 IU/kg.
За случаите на кървене, описани по-долу, нивото на активност на FVIII:C не трябва да пада под изходното плазмено ниво (% от нормалните нива) през подходящия период от време.
Умерено кървене (ранна хемартроза, мускулно кървене, кървене от носа, кървене от устата и други леки наранявания) - необходимата концентрация на коагулационен фактор VIII е 20-40 IU/dl (20-40%), приложението се повтаря на всеки 12-24 часа, от поне, за 1 ден, до отшумяване на болката или заздравяване на източника на кървене.
По-обилно кървене (незабавно кървене или хематом) - необходимата концентрация на коагулационен фактор VIII е 30-60 IU/dl (30-60%) на всеки 12-24 часа в продължение на 3-4 дни, до отшумяване на болката и работоспособност се възстановява.
Животозастрашаващо кървене (интракраниално, интраперитонеално, в областта на шията, тъпа травма, без видим източник на кървене) - необходимата концентрация на коагулационен фактор VIII е 60-100 IU/dl (60-100%) на всеки 8-24 часа, докато заплахата изчезне напълно.
Малки хирургични интервенции (включително екстракция на зъб) - необходимата концентрация на коагулационен фактор VIII е 30-60 IU/dl (30-60%) на всеки 24 часа, поне за 1 ден, до излекуване.
Големи хирургични процедури - необходимото ниво на фактор VIII (преди и след операция) е 80-100 IU/dL (80-100%) на всеки 8-24 часа до адекватно заздравяване на раната, след това поне 7 дни за поддържане на активността на фактор VIII на ниво 30-60%.
За дългосрочна профилактика на кървене при пациенти с тежка хемофилия А е необходимо да се прилагат 20-40 IU/kg на всеки 2-3 дни. В някои случаи, особено при млади пациенти, може да се наложи намаляване на интервала между дозите или увеличаване на дозата.
Ако няма ефект от адекватна доза или ако е невъзможно да се постигне желаната концентрация на коагулационен фактор VIII в плазмата с адекватно приложение, е необходимо да се извърши тестът Bethesda за наличие на инхибиторни антитела срещу коагулационен фактор VIII. При пациенти с високо нивоинхибитори, лечението с коагулационен фактор VIII може да е неефективно и да изисква други терапевтични мерки.
Страничен ефект. Алергични реакции(копривна треска, кожен обрив, втрисане, усещане за стягане в гръден кош, задух, понижено кръвно налягане, рядко - анафилактичен шок), парене на мястото на инжектиране, хипертермия, „горещи вълни“, главоболие, сънливост, апатия, гадене, повръщане, безпокойство. Развитие на инхибиторни антитела към фактора на von Willebrand - при болест на von Willebrand, при хемофилия А - към фактор на кръвосъсирването VIII (обикновено IgG), което води до неадекватен клиничен отговор към лекарството; инхибиторните антитела могат да причинят преципитация и да допринесат за развитието на анафилактични реакции.
При пациенти, приемащи препарати с фактор на von Willebrand, съдържащ коагулационен фактор VIII, продължителното повишаване на плазмените нива на фактор VIII:C повишава риска от тромбоза (необходимо е проследяване на рисковите пациенти).
При пациенти с хемофилия А могат да се развият инхибиторни антитела и да се забележи неадекватен клиничен отговор към лекарството.
Взаимодействие.Не трябва да се смесва с други лекарства или да се прилага едновременно с помощта на една и съща инфузионна система.
Специални инструкции.При прилагане на лекарството трябва внимателно да се следи състоянието на пациента. Ранни признациреакциите на свръхчувствителност включват уртикария, генерализиран обрив, стягане в гърдите, задух, понижено кръвно налягане и анафилаксия. Ако се появят тези симптоми, трябва незабавно да спрете приема на лекарството. Ако се развият анафилактични реакции, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на инхибиторни антитела.
При използване на лекарства, получени от човешка кръв или плазма, възможността за предаване на инфекциозни агенти не може да бъде напълно изключена, поради което се препоръчва превантивна ваксинациясрещу хепатит А и В.
Продължителното лечение на пациенти с болест на фон Вилебранд с лекарство, съдържащо фактор на фон Вилебранд и коагулационен фактор VIII, може да причини прекомерно повишаване на коагулационния фактор VIII:C, което повишава риска от тромбоза (необходимо е проследяване на концентрациите на коагулационен фактор VIII:C ).
Рискът от развитие на инхибиторни антитела при хемофилия А достига максимум през първите 20 дни след предписването, по-рядко след първите 100 дни от употребата на лекарството. Възможността за използване на лекарството в присъствието на инхибиторни антитела срещу коагулационен фактор VIII не е установена.
За да приложите лекарството, трябва да използвате само комплекта за разтваряне и интравенозно приложение, предоставен в комплекта. Други устройства са способни да адсорбират фактори на кръвосъсирването върху тях вътрешна повърхност, което води до намаляване на ефективността на лечението.
Фактор VIII не можеше да бъде изолиран дълго време чиста формапоради ниска концентрация (10 µg/l) и чувствителност към протеолиза. Въпреки това картографирането на гена на фактор VIII върху X хромозомата, клонирането и определянето на нуклеотидната последователност на cDNA направиха възможно установяването на структурата на този протеин и подобриха както пренаталната диагностика на хемофилия А, така и идентифицирането на носителите. f.VIII е високомолекулен гликопротеин, присъства в кръвта като неактивен кофактор.Коагулационният фактор VIII (антихемофилен глобулин) е едноверижен протеин с молекулно тегло 265 000, който е необходим за активирането на фактор X от протеази, образувани от вътрешен механизъмкоагулация (фиг. 60.5 и фиг. 60.6). Синтезира се от хепатоцитите и циркулира в комбинация с фактора на фон Вилебранд F.VIII е чувствителен към протеолиза, което води до появата на по-нискомолекулни форми на молекули. с маси 200 и 80 kDa. Образуват се в резултат на протеолиза на връзките Arg-1313-Ala и Arg-1648-Glu. F.V и F.VIII са разделени на няколко домена (фиг. 4.2). Аминокиселинните последователности са идентични в три А домена (приблизително 350 аминокиселинни остатъка) и два С домена (приблизително 150 аминокиселинни остатъка). Големите участъци, свързващи N-терминалните остатъци на тежките вериги с С-терминалните остатъци на леките вериги, са богати на въглехидратни компоненти и нямат аминокиселинна хомология.
Дефицитът на фактор VIII се среща при 1 на 10 000 новородени мъже. Съответното заболяване (хемофилия А) се проявява с кръвоизливи в мускулите, други меки тъкани и опорни стави.
Въпреки че за нормална хемостаза нивото на фактор VIII трябва да бъде поне 25%, симптомите обикновено се появяват, когато то намалее до 5% или по-малко. Тежестта на заболяването е пряко свързана с нивото на фактора.