Fenylketonuri er arvelig. Årsaker til fenylketonuri, symptomer og behandling hos barn og voksne. Her kan du kjøpe antikviteter av ulike emner.

(klassifisering gitt i henhold til Mc Kusik V.A., 1988)

PHENYLKETONURIA 1.

Klassisk fenylketonuri (PKU) ble beskrevet av A. Folling, 1934.

Sykdom arvet Det er autosomalt recessivt og er forårsaket av en mutasjon av et gen som ligger på den lange armen til kromosom 12.

I kjernen Sykdommen er forårsaket av mangel på enzymet fenylalanin-4-hydroksylase, som sikrer omdannelsen av fenylalanin til tyrosin. Som et resultat av den metabolske blokkeringen er det en betydelig akkumulering av fenylalanin og dets derivater som fenylpyrodruevin, fenylmelkesyre, fenyleddiksyre, fenyletylamin, fenylacetylglutamin, etc. i vev og væsker i den syke kroppen.

I patogenesen Følgende mekanismer er viktige for PKU:

Direkte giftig effekt på sentralnervesystemet til fenylalanin og dets derivater;

Brudd på metabolismen av proteiner, lipo- og glykoproteiner;

Aminosyretransportforstyrrelser;

Brudd på hormonmetabolismen;

Nedsatt metabolisme av monoaminnevrotransmittere (katekolaminer og serotonin);

Leverdysfunksjon: dysproteinemi, generalisert hyperaminoacidemia, økt DPA, metabolsk acidose, forstyrrelse av de oksidative og proteinsyntetiserende funksjonene til cellulære organeller.

Frekvens klassisk PKU blant nyfødte, i henhold til massescreeningsdata, varierer i gjennomsnitt fra 1: 5000 til 1: 10 000 i forskjellige regioner i Russland.

PHENYLKETONURIA 2.

Atypisk PKU ble først beskrevet av I. Smith, 1974. Sykdommen er assosiert med en mangel på dihydropteridinreduktase.

Sykdommen arves på en autosomal recessiv måte. Gendefekten er lokalisert i den korte armen til kromosom 4, avsnitt 4p 15.3.

Dihydropteridinreduktase-mangel resulterer i nedsatt restitusjon aktiv form tetrahydrobiopterin, involvert som en kofaktor i hydroksyleringen av fenylalanin, tyrosin og tryptofan.

Frekvens sykdom er 1:100 000 nyfødte.

Tidlig behandling bidrar til å normalisere fenylalanin i blodet, men forhindrer ikke utseendet av kliniske symptomer, som utvikler seg i begynnelsen av andre halvdel av livet. Fenylketonuri 2 kalles diettbestandig PKU.

PHENYLKETONURIA 3.

Denne varianten av sykdommen ble beskrevet av S. Kaufman i 1978. Sykdommen arves på en autosomal recessiv måte og er assosiert med mangel på 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntetase, som er involvert i syntesen av tetrahydrobiopterin. Forstyrrelsene som utvikler seg i dette tilfellet ligner lidelsene observert i PKU 2.

Frekvens sykdommen utgjør 1:30 000 nyfødte.

Fenylketonuri 3 er også diettbestandig

ANDRE PKU-ALTERNATIVER.

Disse formene for PKU er assosiert med forstyrrelse av alternative metabolske veier for fenylalanin. Dannet metylmandelsyreuri og parahydroscyfenyleddiksyreuri.

MATERNAL PHENYLKETONURIA.

Sykdommen utvikler seg hos avkom til kvinner som lider av PKU og ikke får en diett i voksen alder. Patogenese lite studert, antas det at det ligner patogenesen til andre former for PKU. Alvorlighetsgraden av fosterskader korrelerer med mors plasma fenylalaninnivåer. Siden embryoet er spesielt følsomt for teratogene effekter, anbefales det å starte dietten før graviditet. I daglig rasjon bruk mindre enn 15-20 mg/kg fenylalanin. Det er viktig å unngå mangel på essensielle aminosyrer.

PHENYLKETONURIA KLINIKK.

Ved fødselen skiller ikke pasienter med fenylketonuri seg fra andre nyfødte. PKU manifesterer seg vanligvis mellom 2 og 6 måneders alder.

De første manifestasjonene av sykdommen tjene:

sløvhet av barnet, mangel på interesse for miljøet;

økt irritabilitet, angst;

oppstøt, oppkast;

krampaktige ekvivalenter: spontan Moro-refleks, spontan Babinski-refleks, sugeautomater, priapisme hos gutter, atetotiske bevegelser;

konvulsivt syndrom;

den muggen, musete, ulvaktige lukten av urin og svette.

I fravær av behandling dannes en forsinkelse i utviklingen av statisk-motorisk og psyko-tale, mental retardasjon når vanligvis en dyp grad.

Disse er typiske fenotypiske trekk, som eksematøse og seboreiske utslett, hypopigmentering av hud, hår og iris.

DIAGNOSE AV PHENYLKETONURI.

PKU kan diagnostiseres basert på følgende tegn:

vedvarende hyperfenylalaninemi (mer enn 240 mmol/l);

sekundær tyrosinmangel;

utskillelse av fenylketoner i urin (felleprøve for utskillelse av fenylpyrodruesyre).

For tiden, i henhold til ordre fra det russiske helsedepartementet nr. 316 datert 30. desember 1993, er neonatal screening for PKU blitt obligatorisk. Screeningtester skal være enkle, rimelige og informative. Disse kravene oppfylles av metodene som brukes for tidlig diagnose av PKU:

Guthrie mikrobiologisk test;

fluorescerende antistoffmetode (Fluoroscan laboratoriekompleks, som tillater 800 prøver per time);

tynnsjiktskromatografimetoden.

Den optimale tiden for undersøkelse av nyfødte - fulltids, moden - er 5-6 dager av livet; for tidlig, umoden, syk - 10-14 dager av livet.

Tolkning av resultatene:

Gruppe 1 - fenylalaninnivået overskrider ikke 200 mmol/l (1-3 mg%) - norm;

Gruppe 2 - fenylalanin nivå er 200-500 mmol/l (3-10 mg%) - hyperfenylalaninemi. Denne gruppen inkluderer barn med forbigående hyperfenylalaninemi, på grunn av umodenhet av leverenzymsystemer, og pasienter med PKU. Denne gruppen overvåkes i henhold til følgende plan: hvis fenylalaninnivået forblir mindre enn 500 mmol/l i 6 uker i løpet av en ukentlig studie, overvåkes fenylalaninnivået i blodet i opptil 1 år, først hver 3. måned, og deretter hver 6. måneder. liv. Hvis nivået er over 500 mmol/l, er diettbehandling foreskrevet.

Gruppe 3 - fenylalaninnivået overskrider 500 mmol/l (mer enn 10 mg%), PKU er diagnostisert og diettbehandling foreskrives fra det øyeblikket diagnosen er stilt.

For tiden utvikles og implementeres molekylærgenetiske metoder for å diagnostisere en genfeil i PKU. Direkte diagnose av mutantgenet utføres ved bruk av syntetiske oligonukleotidprober; denne metoden er egnet for prenatal diagnose av PKU og påvisning av heterozygot transport.

I tillegg til molekylærgenetisk analyse kan heterozygoter identifiseres ved biokjemiske tester etter belastning med fenylalanin i en dose på 25 mg/kg.

Kostholdsresistente former for PKU diagnostiseres ved å bruke:

urin biopterin studier;

oral stresstest med tetrahydroboipterin (4-6 timer etter en enkelt belastning ved en dose på 7,5 mg/kg kroppsvekt, en kraftig reduksjon og normalisering av nivået av fenylalanin i blodet oppstår med en samtidig økning i nivået av tyrosin);

studier av aktiviteten til dihydropteridinreduktase og 6-pi dyrkede hudfibroblaster, erytrocytter og hepatocytter.

BEHANDLING AV FENYLKETONURI.

Hovedmetoden for behandling er diett terapi , begrenser inntaket av fenylalanin i kroppen; må starte den umiddelbart etter diagnosen.

Fra kostholdet til pasienter ekskludert : melk, meieriprodukter, cottage cheese, kjøtt, kjøttprodukter, pølser, fisk, egg, bakevarer, bønner, erter, nøtter, sjokolade.

Proteinekvivalenten til disse matvarene er proteinhydrolysater eller aminosyreblandinger uten fenylalanin: "Lofenolac", "Phenylfree" (USA), "Berlofen", "Aponti", "Hypophenate" for barn under 4-5 år og "Nophelan" - hos barn over 5 år.

Kostholdet inkluderer grønnsaker, frukt, honning, vegetabilsk olje, proteinfritt brød.

Mest rasjonelt Avbryt kostholdsbehandling alderen 7-8 år.

Forberedelser med formidlerhandling:

På hvem ( kombinasjon av carbi DOPA og levo DOPA) - dose 100-375 mg/dag i 3-4 uker, pause mellom kursene 1,5-2 måneder.

Levo-dopa- dose 10-15 mg/kg per dag;

5- oksytryptofan- dose 10 mg/kg daglig.

Nootropiske legemidler.

Vitaminer.

Treningsterapi, massasje.

Kostholdsbestandige former. Behandling inkluderer avtale tetrahydrobiopterin- dose 10-20 mg/kg per dag.

FOREBYGGING AV FENYLKETONURI.

Identifikasjon av heterozygote bærere;

Introduksjon av massescreeningsprogrammer for nyfødte for tidlig påvisning av PKU og rettidig forskrivning av diettbehandling;

Prenatal diagnose.

– en arvelig forstyrrelse av aminosyremetabolismen forårsaket av mangel på leverenzymer involvert i metabolismen av fenylalanin til tyrosin. Tidlige tegn på fenylketonuri inkluderer oppkast, sløvhet eller hyperaktivitet, muggen lukt fra urin og hud, og forsinket psykomotorisk utvikling; typisk sene tegn inkludere mental retardasjon, retardasjon i fysisk utvikling, kramper, eksemøse hudforandringer, etc. Screening av nyfødte for fenylketonuri utføres på barselhospitalet; påfølgende diagnostikk inkluderer molekylær genetisk testing, bestemmelse av fenylalaninkonsentrasjon i blodet, biokjemisk urinanalyse, EEG og MR av hjernen. Behandling av fenylketonuri innebærer å følge en spesiell diett.

Hos barn med fenylketonuri som ikke får behandling, oppdages mikrocefali, prognati, sen (etter 1,5 år) tanndannelse og emaljehypoplasi. Det er en forsinkelse i taleutviklingen, og i en alder av 3-4 år avsløres dyp mental retardasjon (idioti) og nesten fullstendig fravær av tale.

Barn med fenylketonuri har en dysplastisk kroppsbygning, har ofte medfødte hjertefeil, autonom dysfunksjon (svette, akrocyanose, arteriell hypotensjon), og lider av forstoppelse. De fenotypiske egenskapene til barn som lider av fenylketonuri inkluderer lys hud, øyne og hår. Et barn med fenylketonuri er preget av en spesifikk "skredderstilling" (over- og overarmer bøyd i leddene). nedre lemmer), skjelvinger i hånden, ustø, stiv gange, hyperkinesis.

Kliniske manifestasjoner av type II fenylketonuri er preget av alvorlig mental retardasjon, økt eksitabilitet, kramper, spastisk tetraparese og senehyperrefleksi. Progresjon av sykdommen kan føre til døden til et barn i alderen 2-3 år.

Med fenylketonuri type III utvikler en triade av symptomer: mikrocefali, mental retardasjon, spastisk tetraparese.

Diagnose av fenylketonuri

For tiden er diagnosen fenylketonuri (samt galaktosemi, medfødt hypotyreose, adrenogenital syndrom og cystisk fibrose) inkludert i det neonatale screeningprogrammet for alle nyfødte.

Screeningtesten utføres på dag 3-5 av en fullbåren babys liv og på den 7. dagen av en premature babys liv ved å samle en kapillær blodprøve på et spesielt papirskjema. Hvis det påvises hyperfenylalanemi ved mer enn 2,2 mg %, henvises barnet til barnegenetiker for ny undersøkelse.

For å bekrefte diagnosen fenylketonuri, kontrolleres konsentrasjonen av fenylalanin og tyrosin i blodet, aktiviteten til leverenzymer (fenylalaninhydroksylase) bestemmes, biokjemisk forskning urin (bestemmelse av ketonsyrer), katekolaminmetabolitter i urin osv. I tillegg utføres en EEG og MR av hjernen, og barnet undersøkes av en pediatrisk nevrolog.

En genetisk defekt i fenylketonuri kan oppdages under graviditet under invasiv prenatal diagnose av fosteret (chorionic villus biopsi, amniocentese, cordocentesis).

Differensialdiagnose av fenylketonuri utføres med intrakranielt fødselstraumer hos nyfødte, intrauterine infeksjoner og andre forstyrrelser i aminosyremetabolismen.

Behandling av fenylketonuri

Den grunnleggende faktoren i behandlingen av fenylketonuri er overholdelse av en diett som begrenser inntaket av protein i kroppen. Det anbefales å starte behandlingen ved en fenylalaninkonsentrasjon på >6 mg%. Til spedbarn spesielle blandinger er utviklet - Afenilak, Lophenilak; for barn over 1 år - Tetrafen, Fenylfri; over 8 år – Maxamum-HR osv. Dietten er basert på mat med lavt proteininnhold – frukt, grønnsaker, juice, proteinhydrolysater og aminosyreblandinger. Utvidelse av kostholdet er mulig etter 18 års alder på grunn av økende toleranse for fenylalanin. I samsvar med russisk lovgivning bør tilførsel av terapeutisk ernæring til personer som lider av fenylketonuri være gratis.

Pasienter er foreskrevet mineralforbindelser, B-vitaminer, etc.; i henhold til indikasjoner - nootropiske legemidler, antikonvulsiva. I den komplekse terapien av fenylketonuri er generell massasje, treningsterapi og akupunktur mye brukt.

Barn som lider av fenylketonuri er under tilsyn av en lokal barnelege og en nevropsykiater; trenger ofte hjelp av logoped og logoped. Nøye overvåking av den nevropsykiske statusen til barn, kontroll av nivået av fenylalanin i blodet og elektroencefalogramparametere er nødvendig.

Atypiske former for fenylketonuri som ikke kan behandles med diett krever forskrivning av hepatobeskyttere, krampestillende midler, erstatningsterapi med levodopa, 5-hydroksytryptofan.

Prognose og forebygging av fenylketonuri

Gjennomføring av massescreening for fenylketonuri i nyfødtperioden gjør det mulig å organisere tidlig diettbehandling og forhindre alvorlig cerebral skade og leverdysfunksjon. Med tidlig administrering av en eliminasjonsdiett for klassisk fenylketonuri, er utviklingsprognosen for barn god. Hvis behandlingen startes sent, er prognosen for mental utvikling ugunstig.

Forebygging av komplikasjoner av fenylketonuri innebærer massescreening av nyfødte, tidlig administrering og langsiktig overholdelse av kosthold.

For å vurdere risikoen for å få et barn med fenylketonuri, bør foreløpig genetisk veiledning utføres av ektepar som allerede har et sykt barn, som er i et slektskap, og som har slektninger med denne sykdommen. Kvinner med fenylketonuri som planlegger graviditet bør følge en streng diett før unnfangelse og under graviditet for å unngå økte nivåer av fenylalanin og dets metabolitter og forstyrrelse av utviklingen av et genetisk sunt foster. Risikoen for å få barn med fenylketonuri til foreldre som er bærere av det defekte genet er 1:4.

En sykdom hvis forekomst er assosiert med defekter i det genetiske celleapparatet - fenylketonuri - er inkludert i den lille listen over arvelige sykdommer som kan behandles. Oppdageren av denne sykdommen var en lege fra Norge I.A. Felling ble det senere oppdaget at et enkelt gen kalt fenylalaninhydroksylase-genet (den lange armen til kromosom 12, som inneholder opptil 4,5 % av det totale DNA-materialet i cellen) er ansvarlig for utviklingen og forløpet av sykdommen. Den arvelige defekten fører til delvis eller fullstendig deaktivering av leverenzymet fenylalanin 4-hydroksylase.

Hvordan manifesterer fenylketonuri sykdom?

Den arvelige sykdommen fenylketonuri (PKU) fører til kronisk forgiftning kropp giftige stoffer, dannet som et resultat av nedsatt aminosyremetabolisme og prosessen med hydroksylering av fenylalanin. Konstant rus forårsaker skade på sentralen nervesystemet(CNS), hvis manifestasjon er en progressiv nedgang i intelligens (fenylpyruvic oligofreni).

Fellings sykdom manifesterer seg i overdreven akkumulering av fenylalanin og dets produkter i kroppen. feil bytte. Andre faktorer i utviklingen av fenylketonuri inkluderer svekket transport av aminosyrer over blod-hjerne-barrieren og lave nivåer av nevrotransmittere (serotonin, histamin, dopamin). I mangel av rettidig behandling fører sykdommen til mental retardasjon og kan føre til at et barn dør.

Mekanisme for sykdomsutvikling

Årsaksfaktoren i forekomsten av genforstyrrelser er en metabolsk blokkering som forhindrer dannelsen av fenylalanin-4-hydroksylase (enzymet som er ansvarlig for å omdanne aminosyren fenylalanin til tyrosin). Den proteinogene aminosyren tyrosin er integrert del proteiner og pigmentet melanin, derfor er det et nødvendig element for funksjonen til alle kroppssystemer, og mangelen fører til fermentopati.

En konsekvens av undertrykkelsen av metabolittdannelse forårsaket av mutasjonsinaktivering av enzymet er aktiveringen av hjelpeveier for fenylalaninmetabolisme. Som et resultat av defekte metabolske prosesser brytes en aromatisk alfa-aminosyre ned til giftige derivater, som normale forhold er ikke dannet:

fenylpyruvinsyre (fenylpyruvat) er en fet aromatisk alfa-ketosyre, dens dannelse fører til myelinisering av nevronprosesser og demens;
fenylmelkesyre - et produkt dannet under reduksjon av fenylpyrodruesyre;
fenyletylamin - den første forbindelsen for biologisk aktive transmittere av elektrokjemiske impulser, øker konsentrasjonen av dopamin, adrenalin og noradrenalin;
ortofenylacetat er et giftig stoff, forstyrrende metabolske prosesser av fettlignende forbindelser i hjernen.

Medisinsk statistikk indikerer at det patologisk endrede genet er til stede i 2% av befolkningen, men det viser seg ikke på noen måte. En genetisk defekt overføres til et barn fra foreldre bare hvis begge partnere har sykdommen, og i 50% av tilfellene blir babyen en bærer av det muterte genet, og forblir frisk. Sannsynligheten for at fenylketonuri hos nyfødte vil føre til sykdommen er 25 %.

Av hvilken type er det arvet?

Fellings sykdom er en genetisk lidelse arvet på en autosomal recessiv måte. Denne typen arv betyr at utviklingen av tegn på en medfødt sykdom vil skje bare hvis barnet arver én defekt genotopi fra begge foreldrene, som er heterozygote bærere av det modifiserte genet.

Utviklingen av en medfødt sykdom i 99 % av tilfellene er forårsaket av en mutasjon i genet som er ansvarlig for å kode for enzymet som sikrer syntesen av fenylalanin 4-hydroksylase (klassisk fenylketonuri). Opptil 1 % genetiske sykdommer er assosiert med mutasjonsendringer som forekommer i andre gener og forårsaker mangel på dihydropteridinreduktase (PKU type II) eller tetrahydrobiopterin (PKU type III).

Fenylketonuri hos barn

Den klassiske formen for den genetiske sykdommen hos barn manifesterer seg i de fleste tilfeller i ytre synlige tegn, fra 3-9 måneder av livet. Nyfødte med det defekte genet virker friske særpreg Det er en spesifikk habitus (ytre utseende) hos barnet. Alvorlige symptomer vises 6-12 måneder etter fødselen.

PKU type II er preget av at den første kliniske symptomer vises 1,5 år etter fødselen. Tegn på sykdommen forsvinner ikke etter diagnostisering av genetiske abnormiteter og start av diettbehandling. Denne typen medfødt sykdom fører ofte til døden i 2-3 år av et barns liv. Det meste hyppige symptomer PKU type II er:

uttalte avvik i mental utvikling;
hyperrefleksi;
svekkelse av motoriske funksjoner i alle lemmer;
syndrom av ukontrollerte muskelsammentrekninger.

Kliniske tegn på mutasjonsendringer i type III-gener ligner på sykdommen som forekommer i type II. Tetrahydrobiopterin-mangel er preget av triaden spesifikke symptomer:

høy grad mental retardasjon;
klart redusert størrelse på skallen i forhold til andre deler av kroppen;
spastisitet av muskler (i dette tilfellet er fullstendig immobilitet av lemmer mulig).

Manifestasjoner av Fellings sykdom

I løpet av kliniske studier og observasjoner, ble det antydet at påvirkningen av giftige derivater av fenylalaninmetabolisme forårsaker en reduksjon i intellektuelle evner, som er progressiv og kan føre til demens (mental retardasjon, idioti). Blant de mistenkte årsakene til irreversible lidelser hjerneaktivitet Den mest berettigede anses å være mangel på nevrotransmittere som overfører impulser mellom nevroner forårsaket av en reduksjon i tyrosinnivåer.

Det eksakte årsak-virkningsforholdet mellom arvelig sykdom og hjernesykdommer er ennå ikke identifisert, så vel som utviklingsmekanismen på grunn av fenylketonuri av slike mentale tilstander, som ekkopraxi, ekkolali, sinneanfall og irritabilitet. Disse testresultatene indikerer at fenylalanin har en direkte toksisk effekt på hjernen, som også kan føre til en reduksjon i intelligens.

Kroppsbygning og fenotypiske egenskaper

På grunn av det faktum at pigmentmetningen av huden og håret avhenger av nivået av tyrosin i mitokondriene til hepatocytter, og fenylketonuri fører til stopp i omdannelsen av fenylalanin, har pasienter med denne sykdommen fenotypiske egenskaper (recessive egenskaper). Økt muskeltonus gir avvik i kroppsbygningen - den blir dysplastisk. Til det særegne ytre tegn fenylketonuri inkluderer:

hypopigmentering - lys hud, blek Blå øyne, bleket hår;
cyanose av ekstremitetene;
redusert hodestørrelse;
spesifikk kroppsstilling - når barnet prøver å stå eller sitte, tar barnet en "skreddersydd" positur (armer og ben bøyes i leddene).

Symptomer på sykdommen

Hvis den oppdages tidlig, kan Fellings sykdom behandles med hell ved å justere kostholdet, og barnets utvikling skjer i samsvar med aldersgruppen. Vanskeligheten med å identifisere en genmutasjon er at tidlige tegn er vanskelig å oppdage selv for en erfaren barnelege. Alvorlighetsgraden av symptomene på en medfødt sykdom øker etter hvert som barnet blir eldre, fordi inntak av proteinmat bidrar til utviklingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet.

Tegn hos nyfødte

I løpet av de første dagene av et barns liv er det vanskelig å oppdage tegn på patologiske abnormiteter - babyen oppfører seg naturlig, og det er ingen forsinkelser i utviklingen. Symptomer på sykdommen begynner først å vises 2-6 måneder etter fødselen. Foreldre bør være på vakt mot babyens oppførsel, som er preget av lav aktivitet, sløvhet, eller omvendt, angst og hypereksitabilitet.

Med begynnelsen amming proteiner begynner å komme inn i den nyfødte kroppen med melk, som fungerer som en katalysator for utseendet av de første tegnene, noe som tydelig indikerer at sykdommen har begynt å utvikle seg. Spesifikke kliniske manifestasjoner av sykdommen inkluderer:

konstant oppkast (ofte forvekslet med medfødt innsnevring av pylorus);
hyppige oppstøt;
mangel på respons på ytre stimuli;
muskeldystoni (redusert muskelspenning);
konvulsivt syndrom(kramper av epileptisk eller ikke-epileptisk karakter).

Symptomer hos barn etter 6 måneder

Hvis manifestasjon genetisk sykdom ikke oppstod (eller ble ikke lagt merke til) i løpet av de første 6 månedene etter fødselen av barnet, så etter denne perioden er det allerede mulig å nøyaktig bestemme etterslepet i psykomotorisk utvikling. Symptomer på genetiske lidelser forårsaket av enzymmangel hos barn eldre enn seks måneder er:

redusert aktivitet (opp til fullstendig likegyldighet);
mangel på forsøk på å stå opp eller sitte selvstendig;
en spesiell "mus"-lukt av huden (lukten av mugg oppstår på grunn av eliminering av giftige fenylalaninderivater gjennom svettekjertler og urin);
tap av evnen til å visuelt gjenkjenne foreldrenes ansikter;
peeling av huden;
utseendet av dermatitt, eksem, sklerodermi.

Progresjon av sykdommen i fravær av behandling i barndommen

Hvis utviklingsavvik ikke ble identifisert i barndom, og passende behandling ikke ble utført, begynner sykdommen å aktivt utvikle seg og fører ofte til funksjonshemming. Mangel på terapi tidlig stadie Sykdommen forårsaker utseendet av følgende symptomer på sykdommen allerede i en alder av 1,5 år:

mikrocefali (redusert hjernestørrelse);
prognathia (forskyvning av øvre tannsett fremover);
sene tenner;
emaljehypoplasi (fortynning eller fullstendig fravær av tannemalje);
forsinket taleutvikling opp til fullstendig fravær taler;
3, 4 grader av oligofreni (forsinkelse mental utvikling, mental retardasjon);
fødselsskader hjerte (feil i strukturen til hjertemuskelen, deler av hjertet, store fartøyer);
lidelser autonomt system(akrocyanose, økt svetting, arteriell hypotensjon);
forstoppelse

Årsaker og provoserende faktorer

For at en mutasjon skal manifestere seg med et autosomalt recessivt arvemønster, må det defekte genet arves fra begge foreldrene. Genetiske sykdommer av denne typen forekommer like hyppig hos nyfødte gutter og jenter. Patogenesen til PKU bestemmes av et brudd på fenylalaninmetabolismen, som kan forekomme i 3 former. Bare klassisk type I fenylketonuri kan behandles med diettbehandling.

Atypiske former for sykdommen kan ikke kureres ved å justere kostholdet. Disse avvikene er forårsaket av en mangel på tetrahydropterin, dehydropterinreduktase (sjeldnere, pyruvoyltetrahydropterinsyntase, guanosin-5-trifosfatcyklohydrolase, etc.). Flertallet av dødsfall ble registrert blant pasienter med sjeldne variasjoner av PKU, mens kliniske manifestasjoner Alle former for sykdommen er like. Risikoen for å få et barn med et mutert fenylalaninhydroksylase-gen øker hvis foreldrene er nære slektninger (i slektninger).

Diagnostikk

Ved mistanke om genetiske lidelser, stilles diagnosen på grunnlag av et sett med data hentet fra å studere sykehistorien - slektsinformasjon, resultater av kliniske og medisinske genetiske studier. For rettidig påvisning av medfødte sykdommer (PKU, cystisk fibrose, galaktosemi, etc.), er det utviklet et program for obligatorisk masselaboratorieundersøkelse av alle nyfødte barn (neonatal screening).

Hvis fremtidige foreldre vet at de bærer et mutert gen, moderne medisin tilbyr metoder for å oppdage en defekt under graviditet ( prenatal diagnose foster ved invasiv metode). For å dele fenylketonuri i typer etter alvorlighetsgrad, brukes en betinget klassifisering, som er basert på nivået av fenylalanin i fibrinogenfri væske hentet fra blodplasma:

Alvorlig fenylketonuri – 1200 µmol/l.
Gjennomsnittlig – 60-1200 µmol/l.
Mild (krever ikke behandling) – 480 µmol/l.

Screening test

Identifikasjon av genetiske abnormiteter skjer i flere stadier. På det første stadiet, på fødesykehuset, tas perifert blod (fra hælen) fra alle spedbarn på dagene 3-5 av livet for forskning. Materialet påføres en papirform og sendes til et biokjemisk laboratorium, hvor dets biokjemiske analyse finner sted. På det andre trinnet av screeningtesten bestemmes samsvaret mellom fenylalaninkonsentrasjonen og normalverdien.

Hvis patologiske endringer ikke oppdaget, er diagnosen fullført, som er registrert i barnets diagram. Hvis det er avvik fra normen, sendes de diagnostiske resultatene til en barnelege for å sikre en avklarende studie av den nyfødtes blodprøve. Babyens helse avhenger av rettidig og nøyaktig implementering av alle tiltak for å identifisere avvik. Hvis diagnosen bekreftes etter en gjentatt screeningtest, vil barnets foreldre bli henvist til klinikken til en pediatrisk genetiker for å foreskrive behandling.

Tester og studier for å bekrefte diagnosen

Gjentatt diagnostikk dersom det oppdages avvik fra normen under den innledende screeningtesten utføres ved å gjenta testene. I tillegg til å bestemme innholdet av fenylalanin i blodet, inkluderer metoder for diagnostisering av PKU hos barn og voksne:

Fellingsprøve - bestemmelse av fenylpyrodruesyre i urin ved å tilsette jernklorid til biomaterialet (blågrønn farge forekommer);
Guthrie-test - vurdering av graden av reaksjon av mikroorganismer på metabolske produkter eller enzymer i pasientens blod;
kromatografi - studie kjemiske egenskaper stoffer fordelt mellom to faser;
fluorimetri - bestråling av et biomateriale med monokromatisk stråling for å bestemme konsentrasjonen av stoffer som finnes i det;
elektroencefalografi - diagnostikk av elektrisk aktivitet i hjernen;
magnetisk resonansavbildning - eksitasjon av atomkjerner i celler ved elektromagnetiske bølger og måling av deres respons.

Behandling av klassisk fenylketonuri

Behandlingen av fenylketonuri er basert på å begrense inntaket av matvarer som er kilder til animalske proteiner og planteopprinnelse. Den eneste måten vellykket behandling er kostholdsterapi, hvis tilstrekkelighet vurderes av innholdet av fenylalanin i blodserumet. Maksimalt tillatt nivå av aminosyrer hos pasienter i forskjellige aldersgrupper er:

hos nyfødte og barn under 3 år – opptil 242 µmol/l;
hos førskolebarn - opptil 360 µmol/l;
hos pasienter i alderen 7 til 14 år – opptil 480 µmol/l;
hos ungdom – opptil 600 µmol/l.

Effektiviteten til dietten avhenger av sykdomsstadiet der dietten korrigeres. På tidlig diagnose For medfødte patologier er diettbehandling foreskrevet fra den 8. uken av livet (etter denne perioden begynner irreversible endringer). Mangelen på rettidige tiltak fører til komplikasjoner og en reduksjon i intelligensnivået med 4 poeng på 1 måned fra fødsel til behandlingsstart.

På grunn av det faktum at den terapeutiske dietten for fenylketonuri innebærer fullstendig utelukkelse av animalsk protein fra dietten, er det behov for å bruke andre kilder til essensielle aminosyrer, samt B-vitaminer, kalsium- og fosforholdige mineralforbindelser. Produkter foreskrevet som kosttilskudd til et proteinfritt kosthold inkluderer:

proteinhydrolysater (Amigen, Aminazol, Fibrinosol);
blandinger som ikke inneholder fenylalanin, mettet med essensielle aminosyrer - Tetrafen, Fenylfri.

Sammen med terapeutiske tiltak For å eliminere årsaken til forstyrrelser i kroppens funksjon, er det nødvendig å utføre symptomatisk behandling, rettet mot å eliminere talefeil og normalisere koordinering av bevegelser. Kompleks terapi inkluderer fysioterapeutiske prosedyrer, massasje, hjelp fra logoped, psykolog og gymnastikkøvelser. I noen tilfeller, sammen med diett terapi, bruk av antikonvulsiva, nootropic og vaskulære legemidler.

Funksjoner ved behandling av atypiske former

Fenylketonuri type II og III kan ikke behandles med en lavproteindiett - nivået av fenylalanin i blodet forblir uendret når proteininntaket er begrenset, eller kliniske symptomer utvikler seg selv når nivået av aminosyren synker. Effektiv terapi for disse formene av sykdommen utføres ved å bruke:

tetrahydrobiopterin - en faktor av det berørte enzymet;
syntetiske analoger av tetrahydrobiopterin - disse stoffene trenger bedre inn i blod-hjerne-barrieren;
erstatningsterapimedisiner - eliminer ikke årsaken til fenylketonuri, men støtter normal funksjon av kroppen (Levodopa sammen med Carbidopa, 5-hydroksytryptofan, 5-formyltetrahydrofolat);
hepatoprotectors – støtter leverfunksjonen;
krampestillende midler;
introduksjon av fenylalaninhydroksylase-genet i leveren er en eksperimentell metode.

Egenskaper ved ernæring for nyfødte og diettterapi

I det første leveåret til et barn med PKU er fôring akseptabelt morsmelk, men mengden bør være begrenset. Inntil 6 måneder tillatt nivå Inntak av fenylalanin er 60-90 mg per 1 kg babyvekt (100 g melk inneholder 5,6 mg fenylalanin). Fra 3 måneder bør barnets diett gradvis utvides ved å introdusere fruktjuicer og puréer.

Barn fra 6 måneder har lov til å introdusere grønnsakspureer, grøter (fra sago) og proteinfri gelé i kostholdet. Etter 7 måneder kan du gi babyen lav-protein pasta, fra 8 måneder - brød som ikke inneholder protein. Det er ikke fastslått hvilken alder inntak av protein i kroppen til et sykt barn bør begrenses til. Leger diskuterer fortsatt om det er tilrådelig med livslang diettterapi, men er enige om at det i det minste til fylte 18 år er nødvendig å følge kostholdsernæringen.

Fenylketonuri diagnostisert hos en kvinne er ikke en grunn til å nekte å få barn. For vordende mødre med PKU for å forhindre fosterskader under graviditet og forebygging mulige komplikasjoner Det er nødvendig før den planlagte unnfangelsen og under graviditeten å følge en diett med en begrensning av fenylalanin (nivået i blodet bør være opptil 242 µmol/l).

Laktosefrie preparater for babyer

Dietten for fenylketonuri er basert på en betydelig reduksjon i dosen av naturlig protein i det daglige kostholdet, men kroppen til et nyfødt barn kan ikke utvikle seg normalt i fravær av nødvendige mikroelementer. For å dekke babyens proteinbehov brukes laktosefrie aminosyreblandinger, som i henhold til russisk lovgivning skal gis pasientene gratis.

Et spedbarns toleranse for fenylalanin endres raskt i løpet av det første leveåret, så det er nødvendig å overvåke konsentrasjonen i barnets blod og foreta justeringer av kostholdet. Blandinger er designet for spesifikke aldersgrupper:

barn under ett år er foreskrevet Aphenilac 15, Analogue-SP, PKU-1, PKU-mix, PKU Anamix;
Barn over 1 år får foreskrevet blandinger beriket med vitaminer og mineraler med høyt proteininnhold - PKU Prima, P-AM Universal, PKU-1, PKU-2, HR Maxamade, HR Maxamum.

Diettmat for å fylle opp proteinlagrene

En av hovedkomponentene mat diett for fenylketonuri brukes stivelsesbaserte matvarer med lavt proteininnhold. Disse kosttilskuddene inneholder kaseinhydrolysat, tryptofan, tyrosin, metionin, nitrogen og gir barnets daglige behov for protein, som er nødvendig for normal utvikling og vekst. Spesialiserte produkter som kompenserer for mangelen på essensielle mineraler og aminosyrer når de mangler i kostholdet er:

Berlofen;
Cymorgan;
Minafen;
Aponti.

Kosthold for førskolebarn og skolebarn

Etter hvert som kroppen tilpasser seg fenylalanin, kan barn fra 5 års alder gradvis redusere kostholdsrestriksjoner. Kostholdet utvides ved å introdusere frokostblandinger, meieriprodukter og kjøttprodukter. Elever på videregående skole har allerede høy toleranse for fenylalanin, så i denne alderen er det mulig å fortsette å utvide kostholdet, mens man overvåker responsen på alle endringer i ernæringen. For å overvåke barnets tilstand de bruker følgende metoder:

vurdering av nevrologiske indikatorer, psykologisk tilstand;
overvåking av elektroencefalogramindikatorer;
bestemmelse av fenylalaninnivå.

Produktgrupper for PKU

I kostholdet til pasienter med PKU, sammen med matvarer med lavt proteininnhold og medisinske blandinger omfatter også produkter av naturlig opprinnelse. Når du lager en meny, bør du tydelig beregne mengden protein som forbrukes og ikke overskride dosen anbefalt av legen din. For å eliminere toksiske effekter på kroppen er det utviklet 3 lister over produkter, som inneholder forbudte (røde), ikke-anbefalte (oransje) og tillatte (grønne) varer.

Rødliste

Fenylketonuri utvikler seg på grunn av fraværet av enzymet som omdanner fenylalanin til tyrosin, så høyt proteininnhold er en grunn til å plassere produkter på den forbudte (røde) listen. Elementer fra denne listen bør utelukkes fullstendig fra kostholdet til en pasient med PKU:

kjøtt;
indre organer av dyr, innmat;
pølser, pølser;
sjømat (inkludert fisk);
egg av alle fugler;
meieriprodukter;
nøtter;
frukt av belgfrukter og kornavlinger;
soyaprodukter;
gelatinholdige retter;
konfekt;
aspartam.

Oransje liste

Produkter som bør doseres inn i kroppen til et barn med diagnosen PKU er inkludert i den oransje listen. Inkludering av elementer fra denne listen i kostholdet er akseptabelt, men i strengt begrensede mengder. Selv om disse produktene ikke inneholder mye protein, kan de også øke fenylalaninnivåene, så forbruket deres anbefales ikke:

hermetiske grønnsaker;
potet- og risretter;
kål;
melk;
sorbet.

Grønn liste

Proteinfrie produkter er tillatt for konsum av pasienter diagnostisert med fenylketonuri uten restriksjoner. Før du kjøper varer fra den grønne listen, må du studere sammensetningen som er angitt på emballasjen og sørge for at den ikke inneholder aspartamfargestoff som inneholder fenylalanin:

frukt;
grønnsaker (unntatt poteter og kål);
bær;
grøntområder;
stivelsesholdige frokostblandinger (sago);
honning, sukker, syltetøy;
melprodukter fra mais eller rismel;
oljer, fett (smør, grønnsaker, oliven).

Hvordan overvåke fenylalaninnivået i blodet

Fenylketonuri er uhelbredelig sykdom, som kan overføres til stagnasjonsfasen gjennom bruk av diettterapi og terapeutiske og forebyggende tiltak. Hvis levekårene endres eller kostholdet blir forstyrret, kan sykdommen forverres igjen, så pasientene krever livslang observasjon. Overvåkingsprosessen innebærer periodisk å bestemme nivået av fenylalanin i blodet. Hyppigheten av tester avhenger av pasientens alder:

opptil 3 måneder – blodscreening bør gjøres ukentlig til stabile resultater oppnås;
fra 3 måneder til 1 år - 1-2 ganger i måneden;
fra 1 til 3 år - en gang hver 2. måned;
over 3 år – kvartalsvis.

Blod gis for testing 3-4 timer etter spising. I tillegg til screening overvåkes utviklingen av PKU ved å bestemme ernæringsstatus, fysisk, emosjonell utvikling pasient, nivå av intellektuelle evner og taleutvikling. Basert på resultatene av observasjoner kan det være nødvendig tilleggsdiagnostikk med involvering av relevante spesialister.

Video

Fenylketonuri (PKU) er en genetisk sykdom preget av forstyrrelser i fenylalaninmetabolismen. Forekommer med en frekvens på 1 av 8 000-15 000 nyfødte. Det finnes fire former for PKU; Det er over 400 forskjellige mutasjoner og flere metabolske fenotyper av PKU.

Definisjon, patogenese, klassifisering

Fenylketonuri er en arvelig aminoacidopati assosiert med nedsatt fenylalaninmetabolisme, noe som resulterer i mutasjonsblokkering av enzymer som fører til vedvarende kronisk rus og skade på sentralnervesystemet med en uttalt reduksjon i intelligens og nevrologisk underskudd.

Av primær betydning i patogenesen av klassisk PKU er manglende evne til fenylalaninhydroksylase til å omdanne fenylalanin til tyrosin. Som et resultat akkumuleres fenylalanin og produktene av dets unormale metabolisme (fenylpyruvic, fenyleddiksyre, fenylmelkesyrer) i kroppen.

Andre patogenetiske faktorer inkluderer forstyrrelser i aminosyretransport over blod-hjerne-barrieren, forstyrrelser i hjernepoolen av aminosyrer med påfølgende forstyrrelse av syntesen av proteolipidproteiner, forstyrrelser i myelinisering og lave nivåer av nevrotransmittere (serotonin, etc.).

Fenylketonuri I (klassisk eller alvorlig) er en autosomal recessiv sykdom forårsaket av en mutasjon i fenylalaninhydroksylase-genet (lang arm av kromosom 12); Det ble identifisert 12 forskjellige haplotyper, hvorav omtrent 90 % av PKU er assosiert med fire haplotyper. De vanligste mutasjonene i fenylalaninhydroksylase-genet: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. Sykdommen er basert på mangel på fenylalanin 4-hydroksylase, som sikrer omdannelsen av fenylalanin til tyrosin, noe som fører til akkumulering i vev og fysiologiske væsker fenylalanin og dets metabolitter.

Spesiell gruppe utgjør atypiske varianter av PKU, der det kliniske bildet ligner den klassiske formen av sykdommen, men når det gjelder utviklingsindikatorer, til tross for kostholdsterapi, er det ikke notert noen positiv dynamikk. Disse PKU-variantene er assosiert med mangler av tetrahydropterin, dehydropterinreduktase, 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntase, guanosin 5-trifosfatcyklohydrolase, etc.

Fenylketonuri II (atypisk) er en autosomal recessiv sykdom der genfeilen er lokalisert i den korte armen til kromosom 4 (avsnitt 4p15.3), karakterisert ved mangel på dehydropterinreduktase, noe som fører til nedsatt gjenoppretting av den aktive formen av tetrahydrobiopterin (kofaktor). i hydroksylering av fenylalanin, tyrosin og tryptofan) kombinert med en reduksjon i blodserum og cerebrospinal væske folater Resultatet er metabolske blokkeringer i mekanismene for omdannelse av fenylalanin til tyrosin, samt forløpere til nevrotransmittere fra katekolamin- og serotoninserien (L-dopa, 5-hydroksytryptofan). Sykdommen ble beskrevet i 1974.

Fenylketonuri III (atypisk) er en autosomal recessiv sykdom assosiert med mangel på 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntase, som er involvert i syntesen av tetrahydrobiopterin fra dihydroneopterintrifosfat (beskrevet i 1978). Tetrahydrobiopterinmangel resulterer i lidelser som ligner på de i PKU II.

Primapterinuri er en atypisk PKU hos barn med mild hyperfenylalaninemi, hvor primapterin og noen av dets derivater er tilstede i urinen i store mengder i nærvær av normale konsentrasjoner av nevrotransmittermetabolitter (homovanilliske og 5-hydroksyindoleddiksyrer) i cerebrospinalvæsken. Den enzymatiske defekten er ennå ikke identifisert.

Maternal PKU er en sykdom ledsaget av en reduksjon i intelligensnivået (til et punkt av mental retardasjon) blant avkom til kvinner som lider av PKU og ikke får spesialisert diett i voksen alder. Patogenesen til mors PKU er ikke studert i detalj, men den ledende rollen til kronisk forgiftning av fosteret med fenylalanin og produktene av dets unormale metabolisme antas.

R. Koch et al. (2008) fant i en obduksjon av hjernen til et spedbarn hvis mor hadde PKU (uten tilstrekkelig kontroll av fenylalaninnivået i blodet), en rekke patologiske endringer: lav hjernevekt, ventikulomegali, hypoplasi av hvit substans og forsinket myelinisering (uten tegn på astrocytose). ); Det ble ikke funnet noen kroniske forandringer i den grå substansen i hjernen. Det antas at forstyrrelser i utviklingen av hvit substans i hjernen er ansvarlig for dannelsen av nevrologiske underskudd i mors PKU.

For praktiske formål bruker medisinske genetiske sentre i den russiske føderasjonen en betinget klassifisering av PKU basert på nivåene av fenylalanin i blodserumet: klassisk (alvorlig eller typisk) - fenylalaninnivå over 20 mg% (1200 µmol/l); gjennomsnitt - 10,1-20 mg% (600-1200 µmol/l), samt nivået av fenylalanin 8,1-10 mg%, hvis det er stabilt mot bakgrunnen fysiologisk norm proteininntak i kosten; mild (hyperfenylalaninemi som ikke krever behandling) - fenylalaninnivå opptil 8 mg% (480 µmol/l).

Kliniske manifestasjoner og diagnose

Ved fødselen virker barn med PKU I friske, selv om de oftere har en spesifikk habitus (blondt hår, blå øyne, tørr hud). I fravær av rettidig oppdagelse og behandling av sykdommen, i løpet av de to første månedene av livet, utvikler de hyppige og intense oppkast og økt irritabilitet. Mellom 4 og 9 måneder blir en uttalt etterslep i psykomotorisk utvikling tydelig.

Pasienter kjennetegnes ved en spesifikk ("mus") lukt av huden. Alvorlige nevrologiske lidelser er sjeldne hos dem, men trekk ved hyperaktivitet og autismespekterforstyrrelser er karakteristiske. I fravær av rettidig behandling er IQ-nivået< 50. Anfall, karakteristisk for barn med alvorlige intellektuelle mangler, debuterer ofte før fylte 18 måneder (de kan forsvinne spontant). I tidlig alder anfall tar ofte form av infantile spasmer, som deretter forvandles til tonisk-kloniske anfall.

Fra diagnostiske metoder(i tillegg til å bestemme nivåene av fenylalanin og tyrosin i blodet), brukes Felling-testen, Guthrie-testen, kromatografi, fluorimetri og søk etter et mutantgen. EEG- og MR-studier er mye brukt.

EEG avslører abnormiteter, hovedsakelig i form av et mønster av hypsarthymia (selv i fravær av anfall); Enkelte og flere foci av pigg- og polyspikeutladninger er typiske.

MR-funn er vanligvis unormale uavhengig av behandling eller manglende behandling for PKU: på T2-vektede bilder er det økt signalintensitet i den periventrikulære og subkortikale hvite substansen i de bakre hemisfærene. Selv om barn kan ha kortikal atrofi, er det ingen påvisbare signalendringer i hjernestammen, lillehjernen eller cortex. De beskrevne endringene i MR-studier korrelerer ikke med IQ-nivå, men avhenger av nivået av fenylalanin i blodet.

Med fenylketonuri II vises kliniske symptomer hos pasienter i begynnelsen av det andre leveåret. Til tross for kostholdsterapi foreskrevet etter påvisning høyere nivå nivåer av fenylalanin i blodet i løpet av nyfødtperioden, er et progressivt sykdomsforløp notert. Det er alvorlig mental retardasjon, tegn på økt eksitabilitet, kramper, muskeldystoni, hyperrefleksi (tendinøs) og spastisk tetraparese. Ofte i en alder av 2-3 år forekommer det død.

Klinisk bilde fenylketonuri III ligner PKU II; den inkluderer følgende triade av symptomer: dyp mental retardasjon, mikrocefali, spastisk tetraparese.

Forebygging

Rettidig påvisning av PKU ved hjelp av passende screeningtester på fødeinstitusjoner, samt genetisk rådgivning, er nødvendig. Vordende mødre med PKU anbefales å følge en diett med lavt fenylalanininnhold for å forhindre fosterskader før unnfangelse og gjennom hele svangerskapet, og opprettholde fenylalaninnivået.< 4 мг% (< 242 мкмоль/л). Потомство матерей с легкой ФКУ (фенилаланин < 6,6 мг% или < 400 мкмоль/л) не страдает .

Nye behandlinger

For tiden utvikles flere typer alternativ terapi for PKU intensivt. Blant dem: den såkalte "store nøytrale aminosyrer"-metoden ( store nøytrale aminosyrer), enzymterapi med fenylalaninhydroksylase, fenylalanin-ammoniakklyase; behandling med tetrahydrobiopterin (Sapropterin).

Det er bevis på vellykket behandling av pasienter med moderat eller mild PKU ved bruk av tetrahydrobiopterin (10-20 mg/kg/dag).

D.M. Ney et al. (2008) viste at bruk av diettglykomropeptider i PKU (med begrenset tilførsel av essensielle syrer) reduserer fenylalaninkonsentrasjoner i blodplasma og hjerne, og fremmer også tilstrekkelig fysisk utvikling. En eksperimentell behandling for PKU er å injisere fenylalaninhydroksylase-genet direkte inn i de berørte levercellene. I den russiske føderasjonen brukes ikke disse metodene for øyeblikket.

Kostholdsterapi

Det er den terapeutiske dietten som er mest effektiv for å forhindre intellektuelle mangler ved alvorlig (klassisk) PKU. Høyeste verdi har pasientens alder på tidspunktet for oppstart av diettbehandling (IQ reduseres med ca. 4 poeng for hver måned fra fødsel til behandlingsstart). Tilnærminger til kostholdsterapi for PKU i forskjellige land avvike noe, men selve prinsippene deres er konsistente.

Kostholdsrestriksjoner er ikke indisert for spedbarn hvis fenylalaninnivåer i blodet er mellom 2-6 mg% (120-360 µmol/L). Grunnlaget for dietten for PKU er forskrivning av dietter med lavt innhold av fenylalanin, hvis kilde er proteinmat. Denne dietten er foreskrevet til alle pasienter i det første leveåret. Det bør foreskrives til barn med diagnostisert PKU før 8 ukers alder; sin anvendelse i mer sen alder mye mindre effektiv.

Generelle egenskaper ved dietten for PKU. Den terapeutiske dietten for PKU er representert av tre hovedkomponenter: legemidler (blandinger av aminosyrer uten fenylalanin), naturlig mat (utvalgt), stivelsesbaserte produkter med lavt proteininnhold.

Animalske produkter med PKU er ekskludert fra dietten. høyt innhold protein (kjøtt, fjærfe, fisk, meieriprodukter, etc.). Morsmelk er begrenset i det første leveåret (tidligere ble den fullstendig avskaffet). Blant formler (morsmelkerstatninger) foretrekkes de som inneholder mindre protein.

Kostholdsterapi i det første leveåret. Ekvivalent erstatning for protein og fenylalanin er laget ved å bruke "porsjon"-metoden for beregning: 50 mg fenylalanin er lik 1 g protein (for tilstrekkelig erstatning av produkter for protein og fenylalanin). Siden fenylalanin er en essensiell aminosyre, må et minimumskrav oppfylles for å sikre normal utvikling av et barn med PKU. I løpet av det første leveåret er den tillatte mengden fenylalanin fra 90 til 35 mg/kg barn.

For barn med PKU under 12 måneder er følgende legemidler fra utenlandsk og innenlandsk produksjon tilgjengelig i Russland: Aphenilac (Russian Federation), MD mil PKU-0 (Spania) og HR Analogue LCP (Nederland-UK) ).

Diettbehandling starter når nivået av fenyl-alanin i blodet er fra 360-480 mmol/l og over. Det er indikatoren på innholdet i blodet som anses som hovedkriteriet for diagnose og evaluering av behandlingens effektivitet.

Introduksjon av komplementære matvarer og tilleggsprodukter ernæring. Etter tre måneder begynner dietten å utvide seg ved bruk av juice (frukt og bær), foreskrive dem med 3-5 dråper, med gradvis økning volum opp til 30-50 ml, og ved slutten av det første leveåret - opptil 100 ml. Grunnleggende juice: eple, pære, plomme, etc. Fruktpuréer er foreskrevet, og øker mengden i dietten på samme måte som den administrerte juicen.

I perioden fra 4-4,5 måneder blir de første komplementære matvarene introdusert i kostholdet i form av grønnsakspuré tilberedt uavhengig (eller hermetisert frukt og grønnsaker for mating av spedbarn - sistnevnte uten tilsetning av melk). Deretter foreskrives den andre komplementære maten sekvensielt - grøt (10%) fra malt sago eller proteinfrie korn. Det kan brukes industriproduserte meierifrie grøter basert på mais- og/eller rismel som ikke inneholder mer enn 1 g protein per 100 ml spiseklar produkt.

Etter 6 måneder kan du introdusere gelé og/eller mousse (proteinfri), som er tilberedt med amylopektin-stivelse og fruktjuice, en proteinfri drikk med melkesmak Nutrigen eller en melkedrikk med lavt proteininnhold PKU “Loprofin” i dietten.

Fra 7 måneder kan et barn med PKU få lavprotein Loprofin-produkter, for eksempel spiraler, spaghetti, ris eller proteinfrie nudler, og fra 8 måneder - spesielt proteinfritt brød.

Kostholdsterapi hos barn over ett år. Funksjoner ved utarbeidelse av terapeutiske dietter for pasienter over 12 måneder er bruken av produkter basert på blandinger av aminosyrer uten fenylalanin og/eller proteinhydrolysater med en liten mengde av det (overskrider det i produkter for barn med PKU det første året av livet), som inneholder komplekser av vitaminer, makro- og mikroelementer. Andelen proteinekvivalenter øker gradvis etter hvert som barn vokser, og kvoten av fett- og karbohydratkomponenter, tvert imot, avtar (senere fullstendig eliminert), noe som senere gjør det mulig å utvide pasientens kosthold betydelig på grunn av utvalgte naturlige produkter.

Mengden av fenylalanin som barn av ulike aldre lov til å motta ernæringsmessig når du følger en terapeutisk diett, reduseres den gradvis fra 35 til 10 mg/kg/dag.

Ved diettbehandling for barn over ett år er det vanlig å bruke spesialiserte legemidler (basert på blandinger av aminosyrer uten fenylalanin): Tetrafen 30, Tetrafen 40, Tetrafen 70, MD mil PKU-1, MD mil PKU-3 ( Spania).

Produktene til "Nutrition" (Nederland-Storbritannia) utmerker seg ved deres spesielle variasjon og utprøvde kvalitet gjennom årene: P-AM 1, P-AM 2, P-AM 3, Isifen (klar-til-bruk-produkt), samt XP Maxamade og XP Maxamum med nøytrale og appelsinsmak.

Det anbefales å gjøre en gradvis overgang fra en spesialisert formel (for spedbarn) til produkter for eldre barn gradvis (over 1-2 uker). I dette tilfellet reduseres volumet av den forrige blandingen med 1/4-1/5 del, og en mengde av det nye produktekvivalenten i protein tilsettes. Det er å foretrekke å gi det nye legemidlet (hvis mengden beregnes avhengig av kroppsvekt og alderstilpassede mengder fenylalanin) til barnet i fraksjoner, 3-4 ganger om dagen, og tilby å vaske det ned med juice, vann eller andre drikker.

Utvalget av produkter for barn med PKU er betydelig begrenset. I perioden maksimalt streng overholdelse kosthold (småbarn og tidlig barndom), er bruk av spesialiserte legemidler obligatorisk. Hensikten med bruken av dem i PKU er å erstatte proteinkilder i full overensstemmelse med standardene for inntak av grunnleggende næringsstoffer av barn (med hensyn til alder og spesifikk klinisk situasjon). Noen legemidler inneholder flerumettede fettsyre(omega-6 og omega-3) i forholdet 5:1-10:1; slike matkilder er foretrukket.

Blant spesialprodukter brukes tørre aminosyreblandinger, blottet for fenylalanin, med et tilskudd av proteinekvivalent - dens kunstige analog (i mengder som tilsvarer alderen til pasienter med PKU).

Andre matvarer med lavt proteininnhold tilgjengelig i den russiske føderasjonen for diettbehandling av PKU inkluderer sago, spesialbrød, vermicelli og andre typer terapeutiske matvarer. Disse legemidlene (amylofener) er basert på stivelse som ikke inneholder vanskelig fordøyelige karbohydrater og mineraler. De er representert av pasta, frokostblandinger, sago, spesialmel, bakeriprodukter, instantprodukter for å lage gelé, mousse osv. Vitamintilskudd øker Næringsverdi mat med lite protein.

Det finnes også utenlandskproduserte lavproteinprodukter, Loprofin (Nederland-Storbritannia), basert på stivelse (hvete, ris, potet, mais, etc.), inkludert pasta, frokostblandinger for å lage grøt, spesielle typer brød (tapioka, hvete- og risstivelse), kjeks, kjeks, kjeks, samt mel, forskjellige desserter, krydder og sauser med en attraktiv smak, et betydelig utvalg av drinker (inkludert melk, fløte og kaffeerstatninger), etc.

Beregning og utarbeidelse av kosthold. Følgende formel brukes: A = B + C, hvor A er det totale proteinbehovet, B er protein naturlig mat, C - protein levert av medisinsk mat.

Berikelse av kostholdet med tyrosin. Noen forskere foreslår å supplere en diett med lavt fenylalanin med tyrosin, selv om det ikke er statistisk signifikant bevis på forbedret intellektuell utvikling med en PKU-diett.

Organoleptiske egenskaper til kostholdet. Smaksegenskapene til nesten alle kunstige legemidler for pasienter med PKU er spesifikke. For å maskere organoleptisk ubehagelige egenskaper terapeutisk diett for PKU brukes ulike smakstilsetningsstoffer (fri for protein) og spesielle formuleringer. Søtningsmidlet aspartam bør ikke brukes da det brytes ned til fenylalanin, metanol og aspartat.

Overvåking av effektiviteten av diettbehandling. Den er basert på regelmessig overvåking av fenylalanininnholdet i blodet (det bør være i gjennomsnittlig område på 3-4 mg% eller 180-240 µmol/l).

I den russiske føderasjonen brukes følgende ordning for å overvåke innholdet av fenyl-alanin i blodet til pasienter med PKU: opptil 3 måneders alder - en gang i uken (inntil stabile resultater oppnås) og deretter minst 2 ganger en måned; fra 3 måneder til 1 år - 1 gang per måned (om nødvendig - 2 ganger per måned); fra 1 år til 3 år - minst 1 gang hver 2. måned; etter 3 år - en gang hver 3. måned.

Ernæringsstatusen til pasienten, hans fysiske og intellektuelle, emosjonelle og taleutvikling. Om nødvendig er legespesialister involvert i undersøkelse av pasienten, psykologisk og defektologisk testing og en rekke studier utføres (ultralyd Indre organer, EKG, EEG, MR av hjernen, generell blod- og urinanalyse, blodproteinogram, i henhold til indikasjoner - glukose, kolesterol, kreatinin, ferritin, serumjern, etc.). Generell analyse blodprøver utføres en gang i måneden, biokjemiske blodprøver utføres i henhold til indikasjoner.

Ernæring for infeksjonssykdommer. Ved interkurrente sykdommer med hypertermi, forgiftning og/eller dyspeptiske symptomer er det mulig å stoppe diettbehandlingen midlertidig (i flere dager) med erstatning av legemidler med naturlige (med lavt proteininnhold). Ved ferdigstillelse akutt periode sykdom, blir legemidlet gjeninnført i dietten, men over en kortere periode enn ved starten av diettbehandlingen.

Seponering av diettbehandling. Alderen der diettbehandling kan avbrytes hos pasienter med PKU fortsetter å være kontroversiell.

Det er bevis på at når diettbehandlingen ble avbrutt ved 5 års alder, opplevde en tredjedel av barna med PKU en reduksjon i IQ-nivået med 10 poeng eller mer i løpet av de neste 5 årene. Hos pasienter over 15 år er brudd i diettbehandlingen ofte ledsaget av progressive endringer i hjernens hvite substans (ifølge MR).

Kostholdsbehandling for pasienter med klassisk PKU bør være livslang.

I den russiske føderasjonen, i samsvar med loven, må spesiell diettbehandling gis til pasienten gratis, uavhengig av graden av funksjonshemming og pasientens alder. Streng, obligatorisk kostholdsbehandling for PKU gjennomføres vanligvis frem til fylte 18 år, etterfulgt av utvidelse av kostholdet. Voksne pasienter anbefales å unngå å innta høyproteinprodukter av animalsk opprinnelse (den totale mengden protein bør ikke overstige 0,8-1,0 g/kg/dag).

Litteratur

Blau N. et al. Fenylketonuri // Lancet. 2010. nr. 376. S. 1417-1427.
Medisinsk ernæring på arvelige lidelser utveksling (E70.0-E74.2). I boken: Clinical Dietetics barndom/ Ed. Borovik T. E., Ladodo K. S. M.: “MIA”. 2008. s. 330-383.
Harding C.O. et al. Fremskritt og utfordringer innen fenylketonuri // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. S. 645-648.
Lord B. et al. Implikasjoner av å løse diagnosen PKU for foreldre og barn // J. Pediatr. Psychol. 2008. V. 33. S. 855-866.
Koch R. et al. Nevropatologi til et 4 måneder gammelt spedbarn født av en kvinne med fenylketonuri // Dev. Med. Barn. Neurol. 2008. V. 50. S. 230-233.
Van Spronsen F. J. et al. Store nøytrale aminosyrer i behandling av PKU: fra teori til praksis // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. S. 671-676.
Harding C.O. Ny æra i behandling for fenylketonuri: farmakologisk terapi med sapropterindihydroklorid // Biologics. 2010. V. 9. S. 231-236.
Ney D.M. et al. Kosttilskuddsglykomropeptid støtter vekst og reduserer konsentrasjonene av fenylalanin i plasma og hjerne i en murin modell av fenylketonuri // J. Nutr. 2008. V. 138. S. 316-322.
Singh R.H. et al. BH4-terapi påvirker ernæringsstatus og inntak hos barn med fenylketonuri: 2-års oppfølging // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. S. 689-695.
Trefz F.K. et al. Sapropterindihydroklorid: et nytt medikament og et nytt konsept i behandlingen av fenylketonuri // Drugs Today. 2010. V. 46. S. 589-600.
Webster D. et al. Tyrosintilskudd for fenylketonuri // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 8: CD001507.

V. M. Studenikin,
T. E. Borovik, doktor medisinske vitenskaper, professor
T.V. Bushueva, Kandidat for medisinske vitenskaper

SCCD RAMS, Moskva

Etter å ha lært hva slags sykdom det er - fenylketonuri, som diagnostiseres i nyfødtperioden, hvis det oppdages, er det nødvendig å umiddelbart begynne behandlingen. Tidlig oppdagelse og terapi kan gi gunstige resultater.

Fenylketonuri - hva slags sykdom er det?

Fenylketonuri, eller Fellings sykdom, er en alvorlig patologi som først ble beskrevet i 1934 av den norske forskeren Felling. Deretter undersøkte Felling flere barn med og avdekket tilstedeværelsen i urinen av fenylpyruvat, et nedbrytningsprodukt av aminosyren fenylanin inntatt med mat, som ikke brytes ned i kroppen til pasienter. Fenylketonuri er en sykdom assosiert med en medfødt metabolsk lidelse, en av de første som ble oppdaget.

Fenylketonuri - type arv

Fellings sykdom er kromosomal genetisk, arvelig, overført til barn fra foreldre. Synderen for utviklingen av patologi er et gen lokalisert på kromosom 12. Det er ansvarlig for produksjonen av leverenzymet fenylalanin 4-hydroksylase, som omdanner fenylalanin til et annet stoff - tyrosin (det er nødvendig for normal operasjon organisme).

Det er fastslått at fenylketonuri er arvelig som en recessiv egenskap. Omtrent 2 % av menneskene bærer det defekte genet, men har ikke fenylketonuri. Patologi utvikler seg først når både mor og far overfører genet til barnet, og dette kan skje med en sannsynlighet på 25%. Hvis fenylketonuri er arvet som en recessiv egenskap, kona er heterozygot, og mannen er homozygot for genets normale allel, så er sannsynligheten for at barna vil være friske bærere av fenylketonuri-genet 50 %.

Former for fenylketonuri

Når vi vurderer hvem som kan utvikle fenylketonuri og hva slags sykdom det er, snakker vi ofte om den klassiske formen for patologien, som forekommer i omtrent 98% av tilfellene. De resterende tilfellene er kofaktor fenylketonuri, forårsaket av en defekt i tetrahydrobiopterin på grunn av brudd på syntesen eller gjenoppretting av den aktive formen. Dette stoffet fungerer som en kofaktor for en rekke enzymer, og uten det er deres aktivitet umulig.

Fenylketonuri - årsaker

Fellings sykdom er en patologi der, på grunn av mutasjoner i genet som forårsaker mangel eller fravær av fenylalanin 4-hydroksylase, opphopning av fenylalanin, samt produkter av dets ufullstendige nedbrytning, oppstår i vev og fysiologiske væsker. Noe av overskuddet av fenylalanin omdannes til fenylketoner, som skilles ut i urinen, derav navnet på sykdommen.

Forstyrrelse av metabolske prosesser påvirker hjernen i større grad. En giftig effekt produseres på vevet, prosesser blir forstyrret fettmetabolisme, myelinisering av nervefibre svikter, og dannelsen av nevrotransmittere avtar. Dette er hvordan lanseringen av patogenetiske mekanismer for mental retardasjon hos et barn begynner.

Fenylketonuri - symptomer

Ved fødselen fremstår et barn med denne diagnosen sunt, og først etter 2-6 måneder vises de første symptomene. Fenylketonuri symptomer begynner å vises når barnas kropp fenylalanin, som kommer med morsmelk eller morsmelkerstatning, akkumuleres kunstig fôring. Følgende, ennå ikke spesifikke, symptomer kan oppstå:

overdreven sløvhet eller rastløshet;
årsakløse skrik;
hyppige oppstøt;
søvnforstyrrelser.

I tillegg har syke babyer lettere huddekke, hår og øyne enn hos sunne familiemedlemmer, som er forbundet med en forstyrrelse i produksjonen av melaninpigment i kroppen. En annen diagnostisk tegn, som leger eller oppmerksomme foreldre kan legge merke til, er en særegen "mus"-lukt forårsaket av frigjøring av fenylanin i urinen og svette.

Kliniske manifestasjoner blir tydeligere ved omtrent seks måneders alder, etter introduksjonen av de første komplementære matvarene:

manglende evne til å fokusere på individuelle objekter;
likegyldighet til alt som skjer;
mangel på ansiktsuttrykk, smil;
håndskjelvinger og så videre.

Fysiske abnormiteter er også merkbare: liten størrelse hodet stikker frem overkjeve, veksthemming. Syke barn begynner å holde hodet oppe, krype, sette seg ned og stå opp sent. En spesiell sittestilling er karakteristisk - "skredder"-stillingen, der armene konstant bøyes i albuene og bena ved knærne. I en alder av tre år, hvis behandlingen ikke startes, øker symptomene.

Fenylketonuri - diagnose

Fenylketonuri hos barn oppdages ofte på fødesykehuset, noe som gjør det mulig å starte behandlingen i tide og forhindre utviklingen av en rekke irreversible konsekvenser. På dager 4-5 etter fødselen tas kapillærblod fra babyer på tom mage for å bestemme noen alvorlige genetiske sykdommer, inkludert fenylketonuri. Dersom utskrivning fra fødesykehuset skjedde tidligere, gjøres analysen i klinikken på bostedet i løpet av de første 10 levedagene.

Gitt at det i sjeldne tilfeller er feilaktige resultater, blir diagnosen aldri etablert basert på resultatene av den første analysen. For å bekrefte den eksisterende patologien er en rekke andre studier foreskrevet, inkludert:

urinprøve for å oppdage fenylpyruvat;
kvantitativ bestemmelse av fenylalanin og tyrosin i plasma;
bestemmelse av leverenzymaktivitet;
elektroencefalografi og magnetisk resonansavbildning av hjernen.

En genetisk defekt som fører til utvikling av patologi kan oppdages i fosteret under invasiv prenatal diagnose. For å gjøre dette tas prøver av celler fra chorionvilli eller fostervann, og deretter utføres DNA-analyse. En slik studie anbefales i familier med høy risiko sykelighet, inkludert hvis det allerede er et barn med fenylketonuri.

Fenylketonuri - behandling

Når fenylketonuri oppdages hos nyfødte, må pasienter observeres av leger med spesialiteter som genetiker, barnelege, nevrolog og ernæringsfysiolog. For de som vet hva slags sykdom fenylketonuri er, vil det være klart hvorfor grunnlaget for behandlingen er å følge en diett begrenset i fenylalanin. I tillegg er det tildelt medikamentell behandling, massasje, fysioterapi, psykologiske og pedagogiske metoder for å sosialisere et barn og forberede det til utdanning.

Når en diagnose av fenylketonuri stilles, foreskrives en diett for barnet umiddelbart. Proteinrik mat (kjøtt, fisk, meieriprodukter, belgfrukter, nøtter osv.) er ekskludert fra kostholdet. Behovet for proteiner kompenseres av spesielle diettblandinger og andre produkter med berlofen, et semisyntetisk proteinhydrolysat helt uten fenylalanin (Tetrafen, Lofenalac, Nophelan). Pasienter spiser proteinfritt brød, pasta, frokostblandinger, mousse og så videre. Amming utføres i begrensede doser.

Streng overholdelse av en diett med regelmessig overvåking av fenylalaninnivået i blodet i løpet av de første 14-15 leveårene forhindrer utviklingen av psykiske lidelser. Videre utvides dietten noe, men mange eksperter anbefaler livslang overholdelse av en spesiell diett. Kofaktorformen av fenylketonuri kan ikke behandles gjennom diett, men korrigeres kun ved administrering av tetrahydrobiopterin-preparater.