Мукополизахаридоза, тип I. Причини. Симптоми Диагностика. Лечение. Мукополизахаридоза тип I Приложение D1. Тежестта на клиничните прояви в зависимост от възрастта на поява на MPS1

Мукополизахаридозата е наследствено заболяване на съединителната тъкан, свързано с нарушение на метаболизма на гликозаминогликаните, което се характеризира със специфичен вид на лицето, аномалии на очите, костите, далака и черния дроб. В някои случаи заболяването може да бъде придружено от умствена изостаналост.

Има различни видове мукополизахаридоза, развитието на всяка от които е причинено от специфична генетична аномалия, която засяга синтеза на определен ензим.

Съществуващите лечения за мукополизахаридоза имат ниско ниво на ефективност.

Причини за мукополизахаридоза

Причината за развитието на мукополизахаридоза е нарушение на ензимната катализа на гликозаминогликаните в лизозомите. При мукополизахаридоза се нарушава процесът на разграждане и запазване на мукополизахаридите, които са основните компоненти на съединителната тъкан. Излишните мукополизахариди проникват в кръвта и се натрупват в тъканите. Следователно това заболяване се класифицира като болест на съхранението.

Към момента са идентифицирани 10 генетични типовемукополизахаридоза, четири от които възникват поради нарушена активност на гликозидазите, пет - сулфатази, една се развива в случай на трансферазен дефицит.

Заболяването се унаследява в автозомно-рецесивен и Х-свързан рецесивен тип.

Видове и симптоми на мукополизахаридоза

Различават се следните видове мукополизахаридоза:

• Тип I или синдром на Hurler;
• Тип II или синдром на Гюнтер;
• Тип III или синдром на Sanfilippo;
• Тип IV или синдром на Morquio;
• Тип V или синдром на Scheie;
• Тип VI или синдром на Maroteaux-Lamy;
• VII тип или синдром на Sly;
• Тип VIII или синдром на Ди Феранте.

Симптомите на мукополизахаридоза се откриват при дете през първата година от живота и до 12-24 месеца те стават доста изразени.

Тези деца изпитват:

• Череп във формата на кил на лодка;
• Шумно дишане през устата;
• Груби черти на лицето;
• Забавен растеж;
• Скелетни деформации;
• Постепенно развитие на флексионни контрактури;
• Увеличаване на размера на корема;
• Пъпна и ингвинална херния;
• Хидроцеле;
• Промени в очите: помътняване и уголемяване на роговицата, вродена глаукома, атрофия на зрителните нерви, задръстваниявъв фундуса, пигментна дистрофия на ретината;
• Загуба на слуха;
• Промени в сърцето;
• Умствена изостаналост;
• Повишен мускулен тонус, лоша координация на движенията, парализа.

При заболяване тип I няма симптоми на мукополизахаридоза при раждането. Първите симптоми на мукополизахаридоза под формата на ограничено разширение на пръстите се наблюдават едва на 3-6-годишна възраст. С течение на времето обхватът на движение в другите стави на ръцете намалява. До пубертета всички симптоми стават особено изразени.

Тип II мукополизахаридоза е по-честа при момчетата. Пациентите се характеризират с: скафоцефалия, груби черти на лицето, нисък груб глас, шумно дишане, чести ARVI. На 3-4 години се появяват проблеми с координацията на движението. Наблюдава се прогресивна загуба на слуха, остеоартрит и нодуларни лезии на кожата на гърба.

При наличие на синдром на Sanfilippo (тип III) детето се развива нормално в рамките на 3-5 години, въпреки че понякога може да се наблюдава затруднено преглъщане и неудобна походка. След три години детето започва да развива апатия, психомоторното развитие се забавя, говорът е нарушен, чертите на лицето стават по-груби, възниква инконтиненция на изпражненията и урината и детето престава да разпознава другите. Такива деца умират на възраст 10-20 години поради интеркурентни инфекции.

Тип IV мукополизахаридоза се характеризира с появата на първите симптоми на 1-3 години. Наблюдавани: силно забавяне на растежа, непропорционална физика, груби черти на лицето, кифоза или сколиоза, деформация гръден кош; контрактури в раменните, лакътните, коленните стави; плоски стъпала; намалена мускулна сила; загуба на слуха; дистрофия на роговицата. Пациентите не доживяват до 20-годишна възраст поради сърдечно-белодробна недостатъчност.

Синдромът на Scheie (тип V) се характеризира с нисък ръст, сплескан мост на носа, къс врат, ставни контрактури, хипотония на мускулите на крайниците, автономна лабилност, намалени сухожилни рефлекси, значително помътняване на роговицата.

Синдромът на Maroteaux-Lamy (тип VI) се появява за първи път след 2 години. Характеризира се със забавен растеж, груби черти на лицето, бъчвовиден гръден кош, малка горна челюст, къс врат и флексионни контрактури на ставите на ръцете. Интелигентността на пациентите не страда.

Мукополизахаридоза тип VII се диагностицира само с подробно биохимично изследване.

Синдромът на Di Ferrante (тип VIII) е подобен на синдрома на Morquio, но се отличава с изразено забавяне на интелектуалното и психомоторно развитие.

Диагностика на мукополизахаридоза

Диагнозата на мукополизахаридозата се основава на нейните характерни прояви, резултатите от рентгеновото изследване, определянето на екскрецията на гликозаминогликани в урината и изследването на ензимната активност в кожните фибробласти.

Мукополизахаридозата може да бъде диагностицирана преди раждането на бебето, като се използва за анализ амниотична течност или хорионни въси.

Лечение на мукополизахаридоза

Понастоящем не е разработено специфично лечение за мукополизахаридоза.

По правило лечението на мукополизахаридозата е симптоматично. Пациентът се наблюдава от лекари с различни специалности: педиатър (поради чести остри респираторни вирусни инфекции), хирург (поради наличие на херния), ортопед (поради мускулно-скелетни заболявания), отоларинголог (поради хроничен синузит и отит, увреждане на слуха). ), офталмолог, невролог, неврохирург.

При лечението на мукополизахаридоза се използват различни хормонални лекарства (глюкокортикоиди, кортикотропин, тиреоидин), витамин А, цитостатици, сърдечни лекарства, трансфузии на левкоцити, кръв и плазма. Но всичко това води само до временни подобрения.

Трансплантацията може да се извърши при синдром на Hurler костен мозък. Когато се извършва рано (до 1,5 години), може значително да подобри прогнозата на заболяването, но тази процедураможе да причини редица усложнения.

В САЩ, европейските страни и Япония за лечение на леки форми на мукополизахаридоза тип I се използва лекарството алдуразим, което замества липсващия ензим в тялото на пациента и води до подобряване на състоянието дихателната система, кости и стави. Но венозно приложениеЛекарството не спира увреждането на централната нервна система, тъй като алдуразимът не прониква от кръвта в мозъка. Това лекарство се използва в случаите, когато трансплантацията е невъзможна или непосредствено преди трансплантацията на костен мозък, за да се подобри състоянието на пациента и да се забави прогресията на заболяването.

По този начин мукополизахаридозата е рядко заболяванес неблагоприятна прогноза за живота на пациента, тъй като с течение на времето проявите на заболяването само се засилват и ефективен начинВсе още няма лечение за него. Единственият начин да се предотврати заболяването е да се открие в неонаталния период и да се вземат подходящи мерки.

Мукополизахаридоза, тип I (Синоними: дефицит на ензима лизозомна a-L-идуронидаза, синдроми на Hurler, Hurler-Scheie и Scheie).

Мукополизахаридоза, тип I е автозомно рецесивно заболяване, което възниква в резултат на намалена активност на лизозомната α-L-идуронидаза, която участва в метаболизма на гликозаминогликаните. Заболяването се характеризира с прогресиращи нарушения в вътрешни органи, скелетна система, психоневрологични и кардиопулмонални заболявания.

Код по МКБ-10

• E76 Нарушения на метаболизма на гликозаминогликаните.
• E76.0 Мукополизахаридоза, тип I.

Епидемиология

Мукополизахаридоза I е панетническо заболяване със средна честота в популацията от 1 на 90 000 живи новородени. Средната честота на синдрома на Hurler в Канада е 1 на 100 000 живородени деца, синдромът на Hurler-Scheie е 1 на 115 000, а синдромът на Scheie е 1 на 500 000.

Класификация

В зависимост от тежестта на клиничните симптоми на заболяването се разграничават три форми на мукополизахаридоза I: синдром на Hurler, Hurler-Scheie и Scheie.

Причини за мукополизахаридоза тип I

Мукополизахаридоза I е автозомно рецесивно заболяване в резултат на мутации в структурния ген за лизозомна алфа-L-идуронидаза.

Алфа-L-идуронидазен ген - IDUA- разположен на късото рамо на хромозома 4 в локус 4p16.3. Към днешна дата са известни повече от 100 различни мутации в гена IDUA.Преобладаващият брой известни мутации са точкови мутации в различни екзони на гена IDUA.За кавказките са характерни две често срещани мутации Q70XИ W402X.

Най-често срещаната мутация сред пациентите от руското население е мутацията Q70X.Честотата му е 57%, което е сравнимо с честотата Q70Xв скандинавското население (62%). Честота на мутации W402X,което се среща в 48% от случаите на мукополизахаридоза I в редица европейски популации, в руската популация е 5,3%.

Патогенеза на мукополизахаридоза тип I

Ензимът a-L-идуронидаза участва в метаболизма на два гликозаминогликана - дерматан сулфат и хепаран сулфат. Тъй като идуроновата киселина е част от дерматан сулфат и хепаран сулфат, при това заболяване е нарушено интрализозомното разграждане на тези гликозаминогликани, които се натрупват в лизозомите навсякъде: в хрущяла, сухожилията, периоста, ендокарда и съдова стена, черен дроб, далак и нервна тъкан. Меко подуване менингипричинява частично запушване на субарахноидалните пространства, което води до прогресивна вътрешна и външна хидроцефалия.

Засегнати са кортикалните клетки голям мозък, таламус, багажник, предни рога. Сковаността на ставите е резултат от деформация на метафизите, удебеляване ставна капсулавторично на отлагане на гликозаминогликан и фиброза. Запушването на дихателните пътища е следствие от стесняване, удебеляване на трахеята гласни струни, изобилие от едематозна тъкан в горните дихателни пътища.

Симптоми на мукополизахаридоза тип I

Мукополизахаридоза, тип IH (синдром на Hurler)

При пациенти със синдром на Hurler първите клинични признаци на заболяването се появяват през първата година от живота, с пикова проява от 6 до 12 месеца. В някои случаи от раждането се наблюдава леко увеличение на черния дроб, пъпна или ингвинално-скротална херния. Диагнозата обикновено се поставя на възраст между 6 и 24 месеца. Характерните промени в чертите на лицето на типа гаргоилизъм стават очевидни до края на първата година от живота: голяма глава, изпъкнали челни туберкули, широк мост на носа, къси носни проходи с обърнати навън ноздри, полуотворена уста , голям език, дебели устни, хиперплазия на венците, неправилни зъби. Други често срещани симптоми включват скованост на малки и големи стави, кифоза на лумбалния гръбнак (лумбален хибус), хроничен среден отит и чести инфекциозни заболявания на горните дихателни пътища. При почти всички пациенти със синдром на Hurler, както и при други видове мукополизахаридоза, кожата е плътна на допир. Хипертрихозата е често срещана. При малко пациенти на възраст под 1 година заболяването дебютира с развитие на остра сърдечна недостатъчност, причинена от ендокардна фиброеластоза. С напредването на заболяването се появяват симптоми, които показват участието на вътрешните органи, сърдечно-белодробната, централната и периферната нервна система в патологичния процес. Водещите неврологични симптоми са намален интелект, забавено развитие на речта, промени в мускулния тонус, сухожилни рефлекси, увреждане на черепните нерви, комбинирана кондуктивна и сензоневрална загуба на слуха. Прогресивната вентрикуломегалия често води до развитие на комуникираща хидроцефалия. В края на първата и в началото на втората година от живота се появяват сърдечни шумове, а по-късно се формират придобити аортни и митрални сърдечни пороци. До края на втората година от живота, хепатоспленомегалия и характеристика скелетни нарушенияспоред вида на множествената дизостоза: къс врат, забавяне на растежа, тотална платиспондилия, лумбален хибус, скованост на малки и големи стави, дисплазия тазобедрените стави, валгусна деформация на ставите, промени в ръцете от типа „лапа с нокти“, деформация на гръдния кош под формата на варел или камбана. Често се наблюдават прогресивно помътняване на роговицата, мегалокорнея, глаукома, конгестивни оптични дискове и/или частична атрофия.

Ранни рентгенологични признаци - деформация на ребрата (тип гребло) и овоидна деформация на телата на прешлените, ексцесивна трабекулация на дългите диафизи тръбести костив комбинация с неговата недостатъчност в областта на метафизите и епифизите. С напредване на заболяването се образува макроцефалия с удебеляване на костите на черепния свод, преждевременно затваряне на ламбдовидните и сагиталните шевове на черепа, намаляване на орбитите и разширяване на дорзума на sela turcica. Пациентите обикновено умират преди 10-годишна възраст от обструкция на дихателните пътища, респираторни инфекции, сърдечна недостатъчност.

Мукополизахаридоза, тип I-H/S (синдром на Hurler-Scheie) Клиничният фенотип на синдрома на Hurler-Scheie заема междинна позиция между синдромите на Hurler и Scheie, характеризира се с бавно прогресиращи нарушения на вътрешните органи, скелетната система, леко намаление в интелигентността или липсата на такава. Заболяването обикновено дебютира на възраст 2-4 години. Основен клинични разстройства- увреждане на сърцето и развитие на обструктивен синдром на горните дихателни пътища. Някои пациенти изпитват тотална спондилолистеза, която може да доведе до компресия на гръбначния мозък. Повечето пациенти оцеляват до третото десетилетие от живота си. Основната причина за смъртта е остра сърдечно-съдова и белодробна недостатъчност.

Мукополизахаридоза, тип IS (синдром на Scheie)

В първоначалната класификация на мукополизахаридозите, преди откриването на първичния биохимичен дефект при синдрома на Scheie, тя беше класифицирана като отделен тип- мукополизахаридоза V. Синдромът на Scheie е най-лекият в хода на заболяването сред другите форми на мукополизахаридоза I, характеризира се със скованост на ставите, аортни сърдечни дефекти, непрозрачност на роговицата и признаци на множествена костна дизостоза. Първите симптоми обикновено се появяват на възраст между 5 и 15 години. Водещи клинични симптоми- скелетни нарушения под формата на скованост на ставите с развитие на синдром на карпалния тунел. Офталмологичните нарушения включват непрозрачност на роговицата, глаукома и пигментна дегенерация на ретината. Сензорната загуба на слуха е късно усложнение на заболяването. Обструктивен синдромгорните дихателни пътища често води до сънна апнея, което в някои случаи изисква инсталирането на трахеостомия. Миелопатията на цервикалния гръбначен мозък е по-рядка от синдрома на Hurler-Scheie. Често се отбелязва аортна стеноза с циркулаторна недостатъчност и хепатоспленомегалия. Интелигентност при този синдромне страда и не изпитва леко когнитивно увреждане.

Диагностика на мукополизахаридоза тип I

Лабораторни изследвания

Потвърждаващата биохимична диагноза на мукополизахаридоза I включва определяне на нивото на екскреция на гликозаминогликан в урината и измерване на активността на лизозомната α-L-идуронидаза. Повишава се общата екскреция на гликозаминогликани в урината. Наблюдава се също свръхекскреция на дерматан сулфат и хепаран сулфат. α-L-идуронидазната активност се измерва в левкоцити или култивирани кожни фибробласти, като се използват изкуствени флуорогенни или хромогенни субстрати.

Пренаталната диагностика е възможна чрез измерване на активността на a-L-идуронидаза в биопсия на хорионни вили на 9-11 седмици от бременността и/или определяне на GAG спектъра в амниотичната течност на 20-22 седмици от бременността. За семейства с известен генотип е възможна ДНК диагностика.

Функционални изследвания

Рентгеновите лъчи при пациенти със синдром на Hurler разкриват типични признацитака наречената множествена костна дизостоза. MRI на мозъка разкрива множество кисти в перивентрикуларните области на бялото вещество на мозъка, corpus callosum и по-рядко базалните ганглии, признаци на хидроцефалия; в редки случаи - мозъчни дефекти под формата на лисенцефалия, малформация на Dandy-Walker.

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза се извършва както в групата на мукополизахаридозите, така и с други заболявания на лизозомното съхранение: муколипидоза, галактосиалидоза, сиалидоза, манозидоза, фукозидоза, GM1 ганглиозидоза.

Лечение на мукополизахаридоза тип I

За синдрома на Hurler е показана трансплантация на костен мозък, която може радикално да промени хода на заболяването и да подобри прогнозата му, но тази процедура има много усложнения и се извършва на ранни стадиизаболявания, предимно на възраст под 1,5 години. В момента е създадено лекарство за ензимна заместителна терапия на мукополизахаридоза I - алдуразим (Aldurazyme, Genzyme),който е регистриран в Европа, САЩ, Япония; използва се за лечение на екстраневрални нарушения при мукополизахаридоза I. Лекарството е показано за корекция на леки форми на мукополизахаридоза I (синдроми на Hurler-Scheie и Scheie). Лекарството се прилага ежеседмично, интравенозно, капково, бавно, в доза от 100 единици / kg. За лечение на синдром на Hurler с тежки неврологични усложнения, лекарството е по-малко ефективно, тъй като ензимът не прониква през кръвно-мозъчната бариера.

Синдроми на Hurler, Hurler-Scheie и Scheieе едно заболяване, известно като мукополизахаридоза I (MPS I), и те също се наричат ​​съответно MPS I H, MPS I H/S и MPS I S. Синдромът на Хърлър е един от най- тежки формии е кръстен на Gertrude Gurler, която описва момче и момиче с това заболяване през 1919 г. През 1962 г. д-р Шайе, офталмолог, вижда пациент с непрозрачност на роговицата и много лека форма на синдрома. Болестта, която описва, се нарича синдром на Scheie. Смята се, че синдромът на Scheie е друга форма на мукополизахаридоза (MPS) и се различава от синдрома на Hurler. Биохимичните промени в MPS I са изяснени през 1971 г. и е установено, че синдромът на Scheie и синдромът на Hurler имат една и съща причина - намаляване на активността на ензима алфа-L-идуронидаза. По-късно са описани няколко случая с междинни форми на заболяването. Те не се вписват нито в тежката, нито в леката форма и са класифицирани като синдром на Hurler-Scheie. Сега стана известно, че MPS I е много разнообразен в своите клинични прояви, въпреки факта, че имат мутации в един и същи ген.

Синдром на Hurler (мукомполизахаридоза I H - Hurler), среща се с популационна честота 1:40 000 - 1:100 000

Синдром на Scheie (мукополизахаридоза I S - Scheie), среща се с популационна честота 1:40 000 - 1:100 000

Синдром на Hurler-Scheie (мукополизахаридоза I H/S – Hurler-Scheie), среща се с популационна честота 1:100 000

Кодиране по ICD-10- E76.0

ПРОЯВИ НА МПС I

Височина

При MPS I обикновено има значително забавяне на растежа. Бебетата със синдром на Hurler често се раждат доста големи и растат по-бързо от нормалното през първата година. Растежът им се забавя към края на 1-вата година и обикновено спира на 3-годишна възраст. Те растат до 120 см. Височината със синдрома на Hurler-Scheie обикновено не надвишава 152 см. Пациентите със синдром на Scheie обикновено имат нормална височина.

Интелигентност

При синдрома на Hurler GAG се натрупват в клетките на нервната система, което води до забавяне на тяхното развитие на възраст от 1 до 3 години и прогресивна загуба на придобити умения в бъдеще. В зависимост от тежестта на заболяването, степента на неврологично и интелектуално увреждане варира: някои деца могат да говорят само няколко думи, докато други могат да говорят добре и да четат малко. Те обичат детски стихове, песни и прости гатанки. Важно е да помогнете на децата да усвоят възможно най-много умения и знания, преди болестта да прогресира. Дори когато децата започнат да губят придобитите умения, те продължават да разбират и да се наслаждават на живота.

Пациентите със синдром на Hurler имат множество здравословни проблеми, които силно пречат на тяхното учене - хронични ушни инфекции, намалено зрение, слух, скованост на ставите, хидроцефалия и проблеми с дишането. Подходящото лечение на тези проблеми може значително да помогне в обучението на тези деца.

При синдрома на Hurler-Scheie нивото на интелектуално развитие е нормално, но някои имат леки затруднения в ученето. В допълнение, други здравословни проблеми могат да попречат на ученето и комуникацията. Пациентите със синдром на Scheie имат нормално ниво на интелектуално развитие, но има доказателства за психологически разстройства. Един от пациентите на д-р Шайе имаше много високо ниво на интелигентност.

Външен вид

През първата година от живота формата на черепа на детето се променя драстично. Черепите на бебетата са меки и отделните кости на черепа са разделени от тънки фиброзни тъкани, наречени конци. Пред челото и зад върха на главата са предната и задната фонтанела, меки места в черепа, които се затварят през първите години. При синдрома на Hurler шевът по протежение на горната част на главата се съединява по-рано, отколкото трябва, така че черепът се издърпва напред-назад, става удължен и челните ръбове започват да изпъкват. Често има видим ръб на челото, където черепът се е затворил преждевременно.

Други външни характеристики включват широк нос с плосък мост и широки ноздри. Очните кухини са плитки, така че очите изпъкват леко напред. Езикът е увеличен и може да изпадне от устата. Много често децата се диагностицират погрешно с хипотиреоидизъм именно поради променения външен вид. Косата на пациентите с MPS обикновено е много груба и гъста, а понякога има повишено окосмяване по гърба и ръцете.

Външният вид на хората със синдром на Scheie варира значително. Възрастните обикновено са набити, телата им са по-къси от крайниците, а вратовете им са донякъде скъсени. Пациентите със синдром на Scheie практически нямат външни характеристики.

Скелетна система

От страна на костно-ставната система MPS I проявява множество симптоми. При всички пациенти се развива скованост на всички групи стави, в резултат на контрактури на интерфалангеалните стави и скъсяване на фалангите се образуват деформации на ръцете от типа на „лапа с нокти“. Тазобедрените стави са оформени неправилно, главите на бедрените кости са малки и сплескани. Някои бебета с MPS имат сублуксация на тазобедрената става. Този проблем трябва да се коригира веднага след раждането, тъй като по-късно е трудно да се справим с него.

Много пациенти с MPS I имат необичайна походка - те стоят и ходят със свити колене и бедра. Понякога може да се появи X-образно изкривяване на краката, което обикновено не изисква лечение. Стъпалата са широки и негъвкави, пръстите са подвити и подвити. Илиачните кости придобиват "триъгълна" деформация.

Рентгенографските промени, наблюдавани при синдрома на Hurler, се описват като множествена дизостоза. Ключиците са скъсени и удебелени. Ребрата са описани като "гребловидни". Фалангите на ръцете и краката са скъсени и имат трапецовидна форма. Образуват се кифоза и кифосколиоза. Кости на гръбначния стълб в в добро състояниеподравнени по линия от шията до задните части. При синдрома на Hurler и Hurler-Scheie гръбначният стълб може да бъде слабо оформен, прешлените му не могат да взаимодействат стабилно един с друг. Един или два прешлена в средата на гърба понякога са по-малки от останалите и леко изместени. Това изместване на прешлените може да причини развитие на гръбначно изкривяване (кифоза или гърбица). Въпреки това, обикновено при заболяването изкривяването на гръбначния стълб е доста леко и не изисква лечение.

Костите, които стабилизират връзките между главата и шията, са слабо оформени при MPS, което прави шията нестабилна. В някои случаи е показана операция за свързване на всички кости една с друга. Ако има силна болкаили слабост или треперене на краката, трябва да се извърши изследване на шията (ЯМР и рентгенова снимка в свити и изпънати позиции), за да се оцени състоянието на шийните прешлени и гръбначния мозък.

Централна нервна система

Прогресивен психични разстройстваса характерни за синдрома на Hurler, докато при леките форми на MPS I (синдроми на Hurler-Scheie и Scheie) интелигентността на пациентите практически не страда или се наблюдава леко когнитивно увреждане. Психомоторното развитие при синдрома на Hurler настъпва със забележимо изоставане във възрастта и достига максимално развитие на ниво 2-4 години, след което спира и преминава (заедно с двигателното развитие) в етап на регресия, достигайки пълна деменция. Въпреки това, систематичните упражнения, насочени към развитие на когнитивните функции, допринасят за по-дългосрочно запазване на интелигентността.

Поведенчески разстройства: регресията на когнитивните функции заедно с тежката загуба на слуха и липсата на сън оказват значително влияние върху поведението на детето. С нарастването на когнитивните дефицити към хиперактивността и агресивността се добавят аутистични черти.

Лекарствената терапия, насочена към контролиране на разрушителното поведение, често е неефективна. Прогресивната комуникираща хидроцефалия е най-честият симптом на синдрома на Hurler и рядко се среща при леки форми на MPS тип I (синдроми на Hurler-Scheie и Scheie).

Когато гръбначният мозък е компресиран поради удебеляване на мембраните му, се отбелязват: нарушение на походката, мускулна слабост, тромавост с непокътнати двигателни умения и дисфункция Пикочен мехур. При тежки форми на заболяването често се наблюдават гърчове, което налага оценка на неврологичния статус. При пациенти с леки клинични признаци конвулсивен синдроммного по-рядко. Прогресията на заболяването обикновено се повлиява добре от антиконвулсантна монотерапия.

Синдромът на карпалния тунел е често срещана компресионна невропатия при пациенти на възраст от 5 до 10 години и възрастни. Хората с MPS I понякога изпитват болка и загуба на усещане във върховете на пръстите си, причинени от синдрома на карпалния тунел. Китката се състои от осем малки кости, които са свързани с фиброзни ленти, наречени връзки. Нервите преминават през китката между карпалните кости и връзките. Удебеляването на връзките оказва натиск върху нервите. Това увреждане на нерва причинява мускулна дистрофия в основата на големия пръст на крака. В този случай пациентът изпитва затруднения при хващане на предмети.

Ако детето ви се оплаква от болка и изтръпване на пръстите, особено през нощта, трябва да се направи изследване, наречено изследване на нервната проводимост. Такова изследване може да разкрие дали синдромът на карпалния тунел е причината за тези симптоми. Ако детето има слабост в ръцете или намалена мускулна маса в основата на палеца, е необходим преглед от невролог.

Ако не се лекува, може да доведе до необратима контрактура на дисталните интерфалангеални стави, както и загуба или загуба на чувствителност в първите три пръста и пареза на тенарните мускули. За съжаление пациентите рядко съобщават болкадокато настъпи загуба на функция.

Главен и гръбначен мозък
Неврологичните и интелектуалните увреждания при синдрома на Hurler са свързани с натрупването на GAG в невроните на мозъка. Това не се случва при синдромите на Scheie и Hurler-Scheie. Но не трябва да забравяме, че други нарушения могат да имат вторичен ефект върху мозъчната функция - намалено нивокислород, нарушения на съня поради апнея, високо кръвно наляганетечност в и около мозъка (хидроцефалия церебри), проблеми със слуха и зрението.

Мозъкът и гръбначният мозък са защитени от удар чрез гръбначно-мозъчна течност, която циркулира около тях. При хора с MPS I, циркулацията на цереброспиналната течност може да бъде блокирана. Тази блокада (отворена хидроцефалия) предизвиква увеличаване на вътречерепно налягане, което може да доведе до главоболие и изоставане в развитието. Ако има съмнение за хидроцефалия, трябва да се направи компютърна томография или ЯМР. Ако диагнозата се потвърди, хидроцефалията се лекува чрез поставяне на тънка тръба (шунт), която изпомпва течност от главата в коремната кухина. Този шунт има чувствителна на натиск клапа, която позволява изпомпването на цереброспиналната течност, когато налягането около мозъка стане твърде високо.

Органи на зрението

Зрителните смущения, описани тук, са общи за всички форми на MPS I. Роговицата може да стане мътна поради натрупването на GAG, което разрушава слоевете на роговицата. Ако помътняването на роговицата е силно, зрението може да се влоши, особено при слаба светлина. Някои пациенти не издържат ярка светлиназащото помътняването води до неправилно пречупване на светлината. В този случай носенето на шапка с козирка и слънчеви очила може да помогне. Много пациенти с MPS I се подлагат на трансплантация на роговица, което води до подобрено зрение.

Отлагането на мукополизахариди в ретината може да доведе до загуба периферно зрениеи никталопия или нощна слепота. Детето може да не иска да ходи в тъмното или да се събужда през нощта и да се страхува. Препоръчително е да оставите нощната лампа включена в спалнята и коридора. Понякога проблеми със зрението могат да възникнат поради промени в ретината или глаукома, тоест повишено очно налягане, което трябва да се проверява при редовни прегледи при офталмолог. Често е трудно да се определи кои проблеми са основната причина за увреждане на зрението. Като се използва специални изследванияОфталмологът ще ви помогне да определите защо настъпва влошаване на зрението - поради преминаването на светлина ( роговица) или поради реакция на окото към светлина (заболяване на ретината или зрителния нерв).

Слух

Известна степен на глухота е често срещана при всички видове мукополизахаридози. Това може да бъде кондуктивна глухота, глухота поради увреждане на слуховия нерв (сензорна глухота) или комбинация от двата вида глухота. Глухотата се влошава от чести ушни инфекции. Редовното изследване на слуха (аудиометрия) е необходимо, за да започнете незабавно лечението и да увеличите максимално способността си да учите и общувате. Както сензоневралната, така и кондуктивната загуба на слуха могат в повечето случаи да бъдат компенсирани чрез избора на слухови апарати.

Сърдечно-съдовата система

Характеризира се с удебеляване на клапите, стесняване на артериите, повишаване на миокардната ригидност, кардиомиопатия, артериална хипертония. С възрастта може да се развие сърдечна недостатъчност.

Почти всички пациенти с MPS имам патология на сърдечно-съдовата система, която се характеризира с удебеляване на миокарда, намален контрактилитет на сърдечния мускул, промени в клапния апарат и уплътняване на клапните платна и акорди, което води до образуване на сърдечни дефекти . Заболяването на сърдечната клапа може да прогресира в продължение на много години без видими клинични прояви. Ако състоянието на пациента се влоши, е необходима операция за подмяна на увредените клапи. Тъй като сърдечните проблеми са чести при пациенти с MPS I, за да се предотврати възможни усложненияте трябва да правят ехокардиограма всяка година.

При тежки форми на синдрома, поради натрупване на GAG, може да се развие увреждане на сърдечния мускул - кардиомиопатия. Сърцето може също да е претоварено поради необходимостта да изпомпва кръв през променените бели дробове, причинявайки необичайно уголемяване правилната странасърдечна или десностранна сърдечна недостатъчност. Някои пациенти имат високо кръвно налягане.

Кожа

При MPS I кожата е дебела и жилава, което затруднява вземането на кръв и използването на интравенозни катетри. Някои хора изпитват окосмяване по лицето и гърба. Обилно изпотяване, студените ръце и крака са често срещано състояние, вероятно свързано с аномалии в сърдечно-съдовата система или механизми за регулиране на телесната температура. Ако се появят тези симптоми, трябва да се прегледате от кардиолог.

Проблеми с носа, гърлото, гърдите и ушите

Много пациенти с MPS I изпитват шумно дишане поради подуване и удебеляване на лигавиците на горните дихателни пътища и скъсяване на трахеята. Децата често страдат от хронична ринорея (хрема) поради анатомични особеностиструктурата на носните проходи (те имат по-къси задни носни проходи) и хипертрофия на лигавиците.

Сливиците и аденоидите често са уголемени и могат частично да блокират дихателните пътища. Вратът обикновено е къс, което допринася за развитието на проблеми с дишането. Трахеята често е стеснена поради натрупване на слуз, често по-гъвкава и мека поради неправилната структура на хрущялните пръстени в трахеята. Формата на гърдите при пациенти с MPS I е неправилна, връзката между ребрата и гръдната кост не е толкова еластична, така че гръдният кош е твърд и не може да се движи свободно, което на свой ред пречи на белите дробове да поемат голям обем въздух . Това причинява повтарящ се бронхит и пневмония.

Много пациенти имат шумно дишане дори когато няма инфекция. През нощта може да имат неспокоен съни хъркане. Понякога пациентът може да изпита кратки периоди на спиране на дишането по време на сън (апнея), такива дихателни паузи от 10-15 секунди не са много опасни, но това плаши родителите, защото те смятат, че детето умира. Ако родителите забележат значително нарушение в дихателния ритъм на детето или задушаване, те трябва да се консултират със специалист, който ще оцени състоянието на детето. В някои случаи апнеята се лекува чрез отстраняване на сливиците и аденоидите, извършване на вентилация на дихателните пътища чрез непрекъснато или двустепенно положително налягане или извършване на трахеостомия (операция за изрязване на предната стена на трахеята и след това поставяне на канюла в нейния лумен или създаване на постоянен отвор - трахеостома).

Много семейства се опитват да избегнат трахеостомията, тъй като тази мярка е инвазивна и пречи на нормалните дейности на детето. Всъщност много лекари смятат, че пациентите с MPS I трябва да имат трахеостомия по-рано, отколкото обикновено се случва. Такива пациенти се чувстват много по-добре след подобряване на дишането си по време на сън.

Стомашно-чревна система

Хепатоспленомегалия при синдроми на Hurler и Hurler-Scheie (черният дроб и далакът са увеличени поради натрупване на мукополизахариди)). При синдрома на Scheie черният дроб може също да бъде увеличен. Увеличеният черен дроб обикновено не нарушава функцията му, но може да повлияе на поносимостта на определени храни и може също да допринесе за влошаване на дихателната функция.

При MPS I коремът е увеличен поради специфична стойка, мускулна слабост и увеличен черен дроб и далак. Характерни са дефекти на предната коремна стена под формата на комбинирани или изолирани хернии (пъпна, ингвинална, ингвинално-скротална и вентрална). Ингвиналната херния трябва да се оперира, но понякога се появява отново след операция. Пъпната херния обикновено не се оперира, интервенцията се извършва само в случаите, когато чревната бримка е удушена или хернията е много голяма.

Пациентите с MPS I често изпитват нестабилни изпражнения. При формите Gurler-Scheie и Scheie често се появява коремна болка. Диарията може да изчезне с възрастта, но може да се появи отново по време на прием на антибиотици. Хроничният запек се появява с възрастта, тъй като детето с MPS I става по-малко активно и мускулите му отслабват.

Catad_tema Муковисцидоза и други ензимопатии - статии

МКБ 10: E76.0

Година на одобрение (честота на ревизия): 2016 (преглед на всеки 3 години)

ДОКУМЕНТ ЗА САМОЛИЧНОСТ: KR380

Професионални асоциации:

• Съюз на педиатрите на Русия

Одобрено

Съюз на педиатрите на Русия

Съгласен

Научен съвет към МЗ Руска федерация __ __________201_

Ключови думи

• Алфа-L-идуронидаза;
• Глюкозаминогликани;
• деца;
• Мукополизахаридоза;
• Синдром на Hurler (мукополизахаридоза I H - тежка форма);
• синдром на Hurler-Scheie;
• Синдром на Scheie (мукополизахаридоза I S - лека форма);
• Ензимна заместителна терапия.

Списък на съкращенията

ALT – аланин аминотрансфераза

AST – аспартат аминотрансфераза

GAGs - гликозаминогликани

КТ – компютърна томография

LDH – лактат дехидрогеназа

CPK - креатин фосфокиназа

MPS - мукополизахаридоза

MRI - ядрено-магнитен резонанс

BMT - трансплантация на костен мозък

Ехография - ултразвуково изследване

FRP - функция на външното дишане

ERT - ензимна заместителна терапия

алкален фосфат – алкална фосфатаза

ЕКГ - изследване

ЕМГ – електромиография

ENMG – електроневромиография

Echo-CG – ехокардиография

ЕЕГ – електроенцефалография

Термини и дефиниции

Ензимна заместителна терапия– лечение, състоящо се в прилагане през целия живот на лекарство (рекомбинантен ензим) на пациенти с вроден метаболитен дефект.

1. Кратка информация

1.1 Определение

Мукополизахаридози (MPS)- група наследствени метаболитни заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на гликозаминогликани (GAG), водещи до увреждане на органи и тъкани. Тези заболявания се причиняват от мутации на гени, които контролират процеса на интрализозомна хидролиза на макромолекули.

Мукополизахаридоза тип I -наследствена лизозомна болест на натрупване, причинена от дефицит на ензима алфа-L-идуронидаза и протичаща с различни клинични прояви: забавяне на растежа, умствена изостаналост, увреждане на нервната система, кардиопулмонални нарушения, хепатоспленомегалия, множество дизостози, помътняване на роговицата. Всички горепосочени признаци водят до увреждане и кога тежко протичанеболестта е фатална.

1.2 Етиология и патогенеза

Състои се от натрупване на различни видове GAGs, характеризиращи се със соматична проява под формата на лицев дисморфизъм, хепатоспленомегалия, увреждане на сърцето, дихателната система, скелетни промени, неврологични симптоми, хематологични и офталмологични промени. Вариабилността на MPS се определя от вида на натрупания субстрат с недостатъчно разграждане на GAG (хепаран сулфат, кератан сулфат, дерматан сулфат).

Патологията се причинява от хетерогенна група от мутации в гена, кодиращ лизозомния ензим алфа-L-идуронидаза. Дефицитът на алфа-L-идуронидаза може да доведе до развитие на различни фенотипове на заболяването, причинявайки разлики в тежестта на симптомите. В момента има три фенотипзаболявания:

Синдром на Hurler (мукополизахаридоза I H - тежка форма),

Синдром на Scheie (мукополизахаридоза I S - лека форма),

Синдром на Hurler-Scheie (мукополизахаридоза I H/S - междинна форма).

Тип наследяване: автозомно рецесивен. ген IDUA,кодиранеалфа-L-идуронидазата е локализирана в хромозомната област 4p16.3.

1.3 Епидемиология

Среща се с популационна честота 1:40 000 - 1:100 000 новородени.

Синдромът на MPS I H Hurler се среща, според различни източници, с популационна честота от 1:40 000 - 1:100 000 новородени.

MPS I H/S синдром на Hurler-Scheie се среща с популационна честота 1:40 000 - 1:100 000 новородени; Синдром на MPS I S Scheie - 1:100 000 новородени.

1.4 Кодиране по МКБ-10

E76.0 - Мукополизахаридоза тип 1

1.5 Примери за диагнози

• Мукополизахаридоза тип I синдром на Hurler-Scheie. Лека умствена изостаналост с недоразвитие на речта от ниво 2. Дислалия. Вторична кардиомиопатия. Провал аортна клапа II степен, недостатъчност на белодробната клапа и митрална клапа I степен. НК I-II степен. Спинална дисплазия, тотална форма. Нестабилност на черепните прешлени. Спинална стеноза без компресия на гръбначния мозък на ниво C1-C3 прешлени. Етап II на фуниевидна деформация на гръдния кош. Кифосколиоза I-II стадий. Спина бифида L4-L5-S1. Coxa valga. Множество контрактури на големи и малки стави. Деформация глезенни стави. Соматично забавяне на растежа. Аденоиди II-III степен. Хипертрофия на сливиците II степен. Дифузна кератопатия. Помътняване на роговицата. Удебеляване на ретината. Уплътняване на лещите. Пъпна херния
• Мукополизахаридоза тип I (синдром на Scheie). Нарушение на позата от сколиотичен тип. Остеохондропатия на шийните прешлени. Контрактура на коленните стави. Контрактура на ставите на китката. Карпален синдром от двете страни. Състояние след хирургично лечение. Вторична кардиомиопатия. Недостатъчност на митралната клапа. Миксоматоза на платната на митралната клапа. Частично увреждане на когнитивните функции. OU хиперметропичен астигматизъм от обратен тип, кератопатия, епителиопатия 2-3 степен.
• Мукополизахаридоза тип I (болест на Хърлер). Цервикална хиперлордоза. Десняк гръдна сколиоза II-III степен. Киловата деформация на гръдния кош. Множествени контрактури на горните и долните крайници. Валгусна деформация на долните крайници с върха на нивото на коленните стави. Плоска валгусна деформация на ходилата II степен. Вторична кардиомиопатия. Миксоматоза на платната на митралната клапа, недостатъчност на митралната клапа в стадий 2, недостатъчност на аортната клапа. НК I-IIА чл. Дисфункция на синусовия възел Екзофталм, помътняване на роговицата средна степен. Лека хиперметропия. Птоза 1 с.л. Темпово забавяне на развитието на речта. Синдром на карпалния тунел. дизартрия. Пъпна херния.

1.6 Класификация

В зависимост от дефицита/липсата на метаболитни лизозомни ензими и съответните генни дефекти и тежестта на клиничните симптоми се разграничават следните видове мукополизахаридози:

маса 1– Класификация (номенклатура) на Министерството на железниците

				Ензимен дефект	Хромозомна локализация
				Дефицит на алфа-L-идуронидаза
		Гюрлер-Шейе
				Дефицит или липса на идуронат 2-сулфатаза Дефицит или липса на сулфоидуронат сулфатаза
		Санфилипо		Дефицит на хепаран-N-сулфатаза
				Дефицит на N-ацетил-?-D-глюкозаминидаза Дефицит на N-ацетил-β-глюкозаминидаза
				Дефицит на хепаран-β-глюкозаминид N-ацетилтрансфераза
				Дефицит на N-ацетилглюкозамин-6-сулфатаза
				Дефицит на галактозамин 6-сулфатаза
				дефицит на β-галактозидаза
		Марото-Лами		Дефицит на N-ацетилгалактозамин-4-сулфатаза
				дефицит на β-глюкуронидаза
		Дефицит на хиалуронидаза		Дефицит на хиалуронидаза

Според ензимните дефекти има 3 вида мукополизахаридоза тип I:

• MPS I H синдром на Hurler;
• MPS I H/S синдром на Hurler-Scheie;
• MPS I S синдром на Scheie.

1.7 Клинична картина

Синоними: синдром на Hurler, синдром на Pfaundler-Hurler.

Основни клинични прояви: груби черти на лицето, умствена изостаналост, помътняване на роговицата, скованост на ставите.

Външен вид. При новородено не се отбелязват характерни прояви; симптомите най-често се развиват през първата година (от 6 месеца, понякога по-късно, от 18 месеца) и се проявяват чрез забавяне на растежа (максимален ръст е около 110 см), което напълно спира до 2 години. -5 години. При нисък ръст децата имат пропорционална конструкция, къс врат, скафоцефалия, макроцефалия, груби черти на лицето, пухкави устни, широки ноздри, хлътнал мост на носа, хипертелоризъм на очите, малки редки зъби, макроглосия.

Намерени са още: хипертрихоза, хепатоспленомегалия, увреждане на слуха, пъпна и/или ингвинална херния. На късни етапиДецата са диагностицирани с глухота, слепота и дълбока деменция.

Костно-скелетна система: широк гръден кош, намалена подвижност в големи и малки стави, тораколумбална кифоза с образуване на гърбица. Ортопедичните усложнения водят до болка и неподвижност.

Централна нервна система. При компресия на гръбначния мозъкпричинени от удебеляване на мембраните му или нестабилност на атлантоаксиалната става, отбелязани: нарушение на походката, мускулна слабост, тромавост с непокътнати двигателни умения и дисфункция на пикочния мехур.

При тежки форми на заболяването често се наблюдават конвулсии, което изисква оценка на неврологичния статус. При пациенти с леки клинични признаци гърчовете са много по-редки. Прогресията на заболяването е придружена от генерализирани тонично-клонични пароксизми, които обикновено се повлияват добре от монотерапия с антиконвулсанти.

Синдромът на карпалния тунел е често срещана компресионна невропатия при пациенти на възраст от 5 до 10 години и възрастни. Ако не се лекува, може да доведе до необратима контрактура на дисталните интерфалангеални стави, както и до увреждане или загуба на чувствителност в първите три пръста и пареза на тенарните мускули. За съжаление, пациентите рядко съобщават за болка, докато не настъпи загуба на функция.

Поведенчески разстройства: регресия на когнитивните функции, заедно с тежка загуба на слуха, липса на сън, причинена от обструктивна апнея, оказват значително влияние върху поведението на детето. С нарастването на когнитивните дефицити към хиперактивността и агресивността се добавят аутистични черти. Лекарствената терапия, насочена към контролиране на разрушителното поведение, често е неефективна. Психомоторното развитие е нормално или се отбелязва умерено умствено изоставане.

Дихателни органи: чести респираторни заболявания под формата на ринит, отит. Натрупването на GAG в сливиците, епиглотиса и трахеята води до удебеляване и стесняване на дихателните пътища и развитие на обструктивна апнея.

Зрителни органи: помътняване и пигментна дегенерация на роговицата, глаукома.

Сърдечно-съдова система: характеризира се с удебеляване на клапите, стесняване на артериите, нарастваща ригидност на миокарда, кардиомиопатия, артериална хипертония. С възрастта може да се развие сърдечна недостатъчност.

Стомашно-чревна система: хепатоспленомегалия.

Синоними: синдром на Scheie, мукополизахаридоза тип V, късна болест на Hurler, клетъчна метахромазия, синдром на Shpet-Hurler, синдром на Ulljarich-Scheie, дизостоза на Morquio с помътняване на роговицата, наследствена остеоартропатия с рецесивно наследство, късна форма на болест на Pfaundler-Hurler, синдром на Schinz .

Основни клинични прояви: широка уста, пухкави устни, ранно помътняване на роговицата.

Външен вид. Първите признаци на заболяването се появяват на възраст 3-5 години. Пациентите имат хиперстенична физика със силно развита мускулатура, груби черти на лицето, широка уста с подпухнали устни и долна прогнатия. Удебеляване и напрежение на кожата на пръстите. Постепенно се развива ограничение на ставните движения Горни крайници. Всички симптоми на заболяването стават най-изразени през пубертета. Възможно повишено окосмяване, къс врат.

Скелетна система: има леко забавяне на растежа. Множествената дизостоза е представена главно от скованост и болка в ставите на ръцете и краката, образуването на „лапа с нокти“ и кухо стъпало и валгусна деформация на коленните стави. Често се развива синдром на карпалния тунел, който наред със сковаността води до ограничена функция на горните крайници. Лицева дисплазия. Рядко - вродено щракане с пръст.

Дихателни органи: чести респираторни заболявания под формата на ринит, отит. Възможно е развитие на обструктивни заболявания на дихателните пътища и сънна апнея.

Зрителни органи: отбелязва се ранно неравномерно помътняване на роговицата. По-късно, обикновено след 30 години, се развива глаукома и пигментна дегенерация на ретината. Рядко - едем на папилата.

Централна нервна система: психомоторното развитие е нормално или леко забавено. Възможно е да се развие синдром на карпалния тунел (синдром на карпалния тунел) поради компресия на медианния нерв, което е придружено от парестезия на третия и четвъртия пръст и атрофия на тенарните мускули.

Сърдечно-съдова система: характерни са дефекти на аортната клапа, коарктация на аортата, митрална стеноза.

Стомашно-чревна система: ингвинално-скротална и пъпна херния, рядко - хепатоспленомегалия.

Клинично е много трудно да се разграничат синдромите на Scheie и Hurler. Биохимичните изследвания играят ключова роля при поставянето на диагнозата. Със синдром на Scheie в урината на пациенти в големи количествасе открива дерматан сулфат.

Синоними: синдром на Hurler-Scheie.

Основни клинични признаци: скованост на ставите, нисък ръст, помътняване на роговицата.

Външен вид: първите симптоми на заболяването се появяват на възраст 3-8 години. Характерни: скафоцефалия, макроцефалия, хлътнал мост на носа, пухкави устни, помътняване на роговицата, микрогнатия, умерена хипертрихоза, удебеляване на кожата.

Скелетна система: през първата година от живота растежът е в нормални граници, след това темповете на растеж намаляват, което води до нисък ръст. Телосложението е непропорционално. Подвижността в ставите е умерено намалена, откриват се дизостоза, гръден кош, кифосколиоза, скафацефалия и макроцефалия.

Дихателни органи: чести респираторни заболявания под формата на ринит, отит, хипертрофия на палатинните тонзили. Възможно развитие на обструкция на дихателните пътища и стеноза на ларинкса.

Органи на зрението: помътняване на роговицата.

Централна нервна система: има забавяне на скоростта на психо-речево развитие, а по-късно се появява дълбока деменция. Синдром на карпалния тунел- синдром на карпалния тунел, комуникираща хидроцефалия. Характерно е развитието на пахименингит в цервикалната област, водещ до компресия на гръбначния мозък и последваща миелопатия.

Сърдечно-съдова система: клапни сърдечни дефекти.

Стомашно-чревна система: хепатоспленомегалия, ингвинално-скротална и пъпна херния.

Както при повечето рецесивни заболявания, клиничният полиморфизъм се определя от остатъчната активност на ензимите и определя тежестта на протичането и ранното начало. В зависимост от възрастта на началото може да има определени клинични прояви различни степенитежест (Приложение D1).

2. Диагностика

Диагнозата MPS I се поставя въз основа на комбинация от клинични данни, лабораторни резултати и молекулярно-генетичен анализ. Честотата на прилагане на методите по време на първоначалната оценка и проследяването е дадена в Приложение D2.

2.1 Оплаквания и анамнеза

• При събиране на анамнеза и оплаквания се препоръчва да се обърне внимание на следните оплаквания и анамнестични събития:

• загрубяване на чертите на лицето
• чести респираторни заболявания
• загуба на слуха
• намалено зрение
• повтарящи се хернии
• помътняване на роговицата
• влошаване на толерантността към физическо натоварване, по-специално намаляване на обичайното изминато разстояние
• слабост в крайниците
• скованост на ставите
• затруднено изправяне от седнало или легнало положение
• промяна в походката
• неудобство на фините двигателни умения
• забавено психо-речево развитие
• нарушение на контрола върху функциите на тазовите органи
• сънна апнея
• разстройство на изпражненията

2.2 Физикален преглед

• По време на прегледа е необходимо да се обърне внимание на основните физически прояви на MPSI:

• груби черти на лицето
• нисък ръст,
• скованост на ставите,
• умствена изостаналост,
• поведенчески разстройства,
• помътняване на роговицата,
• хепатомегалия,
• спленомегалия,
• ингвинално-скротална и пъпна херния.

Тежестта на физическите прояви може да варира в зависимост от възрастта на поява на MPS I (Приложение D1).

2.3 Лабораторна диагностика

• Препоръчва се изследване екскреция на дерматан сулфат и хепаран сулфат в урината.

коментари: показателите са основните лабораторни критерии за тип I MPS. При пациенти с MPS тип I се откриват повишени нива на дерматан сулфат и хепаран сулфат в урината.

• Препоръчително откриване на активност алфа-L-идуронидазав култивирани фибробласти, изолирани левкоцити или в петна кръв, изсушени върху филтърна хартия.

коментари: показателите са основните лабораторни критерии за тип I MPS. При пациенти с MPS тип I се определя намаляване на активносттаалфа-L-идуронидаза .

• Препоръчително е да се проведе молекулярно-генетично изследване: идентифициране на мутации в гена IDUA,кодиращ алфа-L-идуронидаза.
• Препоръчва се биохимичен анализкръв (определяне на аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), общ и директен билирубин, холестерол, триглицериди, креатинкиназа (CK), лактат дехидрогеназа (LDH), калций, фосфор, алкална фосфотаза (ALP)).
• Препоръчва се общ контрол клиничен анализкръв, урина.

2.4 Инструментална диагностика

• Препоръчително е да се проведе ултразвуково изследване на органите коремна кухина, далак, бъбреци.
• Препоръчва се рентгеново изследване на скелета.

коментари:Рентгеновото изследване на скелета на деца с MPS IS разкрива същите промени като при синдрома на Hurler, но по-слабо изразени. Рентгеновите лъчи на тазобедрените стави разкриват дисплазия на главата бедрена кост. Рентгенографията на гръдния кош с MPS I H разкрива скъсяване и разширяване на диафизите на тръбестите кости. Сплескване и разширяване на sela turcica, клюновидни тела на прешлените.

• Електромиография (ЕМГ) и Електроневромиография (ENMG).

коментари: изследването ви позволява да оцените функционалното състояние на мускулната тъкан, нервите и нервно-мускулното предаване; Стимулираната електроневромиография (ENMG) може да открие компресия на медианния нерв дори преди появата на симптомите и трябва да се извършва ежегодно от 4-5-годишна възраст.

• Препоръчва се аудиометрия.
• Препоръчително е да се проведе изследване на белодробната функция (RPF).
• Препоръчва се ЕЕГ

Коментари: извършва се за наблюдение на промените във функцията на мозъчната кора и дълбоките мозъчни структури, навременна диагнозаепилепсия.

• Препоръчва се полисомнография.

коментари: за диагностициране на обструктивна сънна апнеяИзвършва се полисомнография, която ви позволява да определите естеството на респираторните нарушения (изключете централен генезис, връзка с аденоидна хипертрофия, сърдечна недостатъчност или комплекс от причини).

• Препоръчват се електрокардиография (ЕКГ) и ехокардиография (Ехо-КГ).

коментари: редовно ЕКГ, Ехо-КГ, Холтер ЕКГ мониториране, ежедневно наблюдение кръвно наляганенеобходимо за пациенти с тази патология, тъй като ранна възрастимат сърдечно-съдови заболявания.

• Препоръчва се ядрено-магнитен резонанс (MRI) на мозъка, вътрешните органи и скелета.

коментари: клинична картина неврологични проявии резултатите от обективните методи на изследване не винаги корелират. Резултатите от ядрено-магнитен резонанс (MRI) на мозъка на пациенти с MPS не са диагностично значими за определяне на когнитивен дефицит.

Скрининг за клинични и образни признаци на компресия на гръбначния мозък. Нестабилността на атлантоаксиалната става може да бъде открита с носещи стрес рентгенови лъчи на шийния отдел на гръбначния стълб, но ЯМР е необходим за потвърждаване на компресия на гръбначния мозък поради удебеляване на гръбначния мозък.

• Препоръчително е да се извършикомпютърна томография (КТ) на мозъка, вътрешните органи, скелета.

2.5 Диференциална диагноза

Други видове мукополизахаридоза, ганглиозидоза, неинфекциозен полиартрит.

3. Лечение

Режимът на лечение за тип I MPS е представен в Приложение D3.

3.1 Консервативно лечение

• Препоръчва се ензимна заместителна терапия (ERT). ERT се извършва с ларонидаза g (ATX код A16AB05).

коментари:1 ml от разтвора съдържа 100 единици (приблизително 0,58 mg) ларонидаза. Това е рекомбинантна форма на човешка алфа-L-идуронидаза, произведена чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна култура на китайски хамстер. ERT е предназначен да възстанови ниво на ензимна активност, достатъчно за хидролизиране на натрупаните гликозаминогликани и предотвратяване на по-нататъшното им натрупване. След прилагане ларонидазата бързо се изчиства от системното кръвообращение и се поема от клетките, навлизайки в техните лизозоми чрез маноза-6-фосфатни рецептори. Препоръчителен режим на дозиране: седмично приложение в доза 100 единици/kg като венозна инфузия. Първоначалната скорост на приложение от 2 единици/kg/h, ако се понася добре, може постепенно да се увеличава на всеки 15 минути до максимум 43 единици/kg/h. Целият необходим обем разтвор трябва да се приложи в рамките на приблизително 3-4 часа.Лекарството може да се използва преди трансплантация на костен мозък, веднага след нея, както и след трансплантация от хетерозиготен донор, ако реципиентните клетки не са напълно заменени с донорни клетки .

• Корекция сърдечно-съдова недостатъчност, артериална хипертонияПрепоръчително е да се прилагат стандартни методи на консервативно лечение, приети в детската кардиология.

коментари: Въз основа на показанията се решава въпросът за необходимостта от хирургична корекция.

• Лечението на поведенческите разстройства се препоръчва да се извършва с участието на психоневролог, обикновено се използва успокоителни, транквиланти, коректори на поведението.

коментари: изборът на лекарството, дозировката, продължителността на курса се определят индивидуално. Започнете да приемате тези лекарства под строго медицинско наблюдение в 24-часова болнична обстановка.

• При симптоматична епилепсия се препоръчва предписването на антиконвулсанти, но се препоръчва да се използват дози, по-ниски от средната терапевтична доза, за да се намали рискът от развитие на възможни нежелани реакции.

коментари: изборът на антиконвулсант се извършва от невропсихиатър в зависимост от вида на атаките и местоположението на фокуса на патологичната активност.

• В случай на офталмологични заболявания, лечението се препоръчва според показанията, изборът на терапия се извършва въз основа на общоприетите препоръки за лечение на съответните нозологии.
• За ортопедична корекция на неправилна стойка и скованост на ставите се препоръчва използването на нехирургични методи: физиотерапия и използване на ортопедични устройства при липса на индикации за хирургично лечение.
• Препоръчва се при рецидивиращ среден отит и чести респираторни заболявания на горните дихателни пътища да се проведе симптоматична, ако е показана, антибактериална терапия при липса на индикации за хирургична интервенция. Ако възникне загуба на слуха, изберете и носете слухови апарати. Обструктивната сънна апнея изисква кислородна терапия.
• При кариеси и абсцеси се препоръчва устна хигиена и екстракция на зъб при необходимост.
• Препоръчително е пациентите да се ваксинират срещу пневмококови инфекции, хемофилус инфлуенце и други ваксини, като осъществимостта се дължи на честите респираторни инфекции.

3.2 Хирургично лечение

• Артроскопия, операция за смяна на тазобедрена става или колянна става, корекция на оста на долен крайник при липса на ефект от консервативна терапия.
• В случай на комуникираща хидроцефалия се препоръчва вентрикулоперитонеално шунтиране при пациенти с MPS тип I с прогресивно разширяване на вентрикулите според MRI и/или потвърдено повишаване на налягането на цереброспиналната течност с повече от 25-30 cm воден стълб (18-22 mm Hg ).
• Притискането на гръбначния мозък води до необратимо неврологични разстройстваЕто защо, когато се появят първите симптоми, се препоръчва да се обмисли декомпресивна хирургия преди появата на изразени нарушения.
• При пациенти с нарушена функция на ръката или нарушена нервна проводимост въз основа на резултатите от електроневромиография (ЕНМГ) се препоръчва операция за декомпресия на нервния ствол, която води до бързо, трайно подобрение на функцията. Честотата на рецидивите на синдрома на карпалния тунел при пациенти с различни видове MPS неизвестен. Тъй като е възможна повторна компресия на медианния нерв поради белези или отлагане на глюкозаминогликан, необходимо е непрекъснато наблюдение.
• Препоръчително е да се обмисли извършването хирургична интервенцияв случай на рецидивиращ отит, който е торпиден за консервативна терапия.

3.3 Трансплантация на костен мозък

• Препоръчва се трансплантация на костен мозък (ТКМ) при пациенти с MPS 1H преди навършване на двегодишна възраст с нормални или субнормални показатели за развитие (DQ>70).

коментари:л Най-добри резултати са получени при използване на стволови клетки от костен мозък от HLA-съвпадащи сродни донори или стволови клетки от кръв от пъпна връв от сродни донори. TCM води до намаляване на размера на черния дроб и далака, подобряване на функциите на дихателната и сърдечно-съдовата система. Помътняването на роговицата намалява бавно, без да изчезва напълно; образуваните промени в скелета, особено в гръбначния стълб, също не са напълно обърнати.

4. Рехабилитация

За пациент с мукополизахаридоза тип I, физиотерапевт и терапевт по упражнения разработват индивидуален рехабилитационен курс, включващ масаж, физиотерапия, физиотерапевтични процедури (магнитна терапия, термотерапия, ударно-вълнова терапия, биологична обратна връзкаи други процедури).

Курсовете за рехабилитация (масаж, ЛФК, физиотерапия, психологическа и педагогическа помощ) за предпочитане се провеждат в дневна болница, провеждат се с честота 3-4 пъти годишно, продължителността се определя от тежестта на състоянието и отговор на предприетите мерки.

Психолого-педагогическа помощ

Провежда се като част от комплекс от рехабилитационни мерки. Коригиращото педагогическо въздействие се определя в зависимост от тежестта и продължителността на заболяването, структурата на здравословните нарушения, степента на изоставане. познавателна дейност, тип емоционална реакция, характеристики на поведението на детето. Включването на корекционно-педагогическа подкрепа в комплекс от рехабилитационни мерки осигурява допълнителна оценка на динамиката на психичното развитие като един от важните показатели за здравословното състояние, повишава ефективността на терапевтичните интервенции и намалява икономическата тежест на тази патология чрез социализация на пациентите и запазване на психологическия потенциал на трудоспособните членове на семейството.

Палиативна грижа

Необходимо е оказване на комплексна помощ (медицинска, психосоциална и материална) на деца с нелечими животоограничаващи заболявания. Палиативните услуги включват лекари, медицински сестри, психолози и социални работници. Въпреки тежкото състояние и постоянната нужда от наблюдение, всички пациенти са предимно вкъщи със семейството и приятелите си. Основната цел на палиативните услуги е да създадат всички необходими условияза да се гарантира, че пациентите са у дома, а не в рамките на стените лечебно заведение, което позволява не само да се подобри качеството на живот на пациентите и техните семейства, но и значително да се намалят държавните разходи за постоянно стационарно лечение на такива пациенти.

5. Профилактика и клинично наблюдение

5.1 Превенция

Профилактика на мукополизахаридоза - пренатална диагностика, базирана на директно определяне на ензимен дефицит в амниотичните клетки.

5.2. Проследяване на състоянието на деца с МПС

Заболяването има мултисистемен характер и необратими, прогресивни клинични прояви, което налага наблюдение не само от специалисти (оториноларинголози, ортопеди, офталмолози, кардиолози, пулмолози, невролози, зъболекари), но и от физиотерапевти, логопеди, психолози и палиативни работници. .

Пациентите с тази нозология трябва да бъдат постоянно наблюдавани; 1 път на 6-12 месеца. (според тежестта на състоянието). цялостен прегледв многопрофилни болници. Продължителност на болничния престой / дневна болница 21-28 дни.

Наблюдението на пациентите по местоживеене (в амбулаторни условия) трябва да се извършва непрекъснато. Лабораторните и инструменталните изследвания и препоръчителната честота на тяхното провеждане са представени в Приложение D2.

Мониторингът на пациенти с MPS I включва идентифициране на усложнения на основното заболяване и съпътстващи състояния.

6. Допълнителна информация, засягаща протичането и изхода на заболяването

6.1 Характеристики на грижите за анестезия

При извършване на обща анестезия е необходимо да се помни високият риск от компресия на гръбначния мозък поради нестабилност на атлантоаксиалната става. Къс врат, ограничена подвижност Долна челюст, уголемен език, тежка хипертрофия на аденоидите и сливиците създават проблеми по време на анестезия, така че трябва да се даде предпочитание на локална или регионална анестезия. Пациентът се консултира първо с кардиолог, оториноларинголог, анестезиолог и невролог. Задължително е провеждането на пълен кардиологичен преглед, полисомнография (за определяне на степента на респираторни нарушения) и, ако е необходимо, ендоскопия на назофаринкса и компютърна томография на белите дробове. хирургияс анестезия трябва да се извършва в големи медицински центровекоито имат интензивно отделение, тъй като интубацията и последващата екстубация при такива пациенти могат да бъдат трудни.

6.2 Резултати и прогноза

Мукополизахаридоза I H - тежка форма

Средната продължителност на живота на пациентите е приблизително 10 години. Дихателна и сърдечна недостатъчност, обструктивни процеси в горните дихателни пътища и инфекции влошават прогнозата.

Мукополизахаридоза тип I S - лека форма

Продължителността на живота не може да се променя и се определя фенотипни проявипатологичен процес.

Мукополизахаридоза тип I H/S - междинна форма

Скоростта на прогресиране на заболяването е междинна между синдромите на Hurler и Scheie.

Критерии за оценка на качеството на медицинската помощ

маса 1- Организационни и технически условия за оказване на медицинска помощ.

таблица 2- Критерии за качество на медицинската помощ.

	Критерий	Нивото на сигурност на доказателствата и силата на препоръките е ниско (експертен консенсус -D)
	Определяне на алфа L идуронидазна активност в периферни кръвни левкоцити или изсъхнали кръвни петна и/или молекулярно генетично изследване (откриване на мутации в IDUA гена, кодиращ алфа L идуронидазата) (при диагностициране)
	Ензимна заместителна терапия с използване на ларонидаза е предписана на деца с мукополизахаридоза тип I в доза от 100 U/kg като седмична интравенозна инфузия.
	Извършено е определяне на гликозаминогликан в урината (ако не е извършено през предходните 6 месеца)
	Извършена е ехокардиография (ако не е извършена през предходните 6 месеца)
	Размерът на черния дроб и далака се определя чрез ултразвукови данни (ако не е извършено през последните 6 месеца)
	Извършено е ултразвуково изследване на бъбреците (ако не е извършвано през последните 12 месеца)
	Направена електроенцефалограма (ако не е направена през последните 6 месеца)
	Направена електрокардиография (ако не е извършена през последните 6 месеца)
	Извършена е рентгенография на гръдния кош (ако не е извършена през последните 12 месеца)
	Извършено е ядрено-магнитен резонанс на шиен отдел на гръбначния стълб (ако не е извършен през последните 24 месеца)
	Извършена е компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс на мозъка (ако не е извършена през последните 24 месеца)
	Извършено е определяне на скоростта на нервната проводимост (ако не е извършено през последните 12 месеца)
	Извършено е определяне на белодробната функция (ако не е извършено през последните 12 месеца)
	Извършена полисомнография (ако не е извършена през последните 12 месеца)
	Извършена е рентгенова снимка на скелета (ако не е извършена през последните 12 месеца)
	Извършена аудиометрия (ако не е извършена през последните 12 месеца)
	Проведена е консултация с кардиолог при наличие на патология на сърдечно-съдовата система
	Проведена е консултация с отоларинголог (при наличие на патология от страна на УНГ органи и/или горни дихателни пътища)
	Проведена е консултация с невролог при наличие на патология от централната нервна система
	Проведена е консултация с лекар-ортопед при наличие на патология на опорно-двигателния апарат
	Извършена е консултация с хирург (ако има патология, изискваща хирургична интервенция)
	Извършена е консултация с офталмолог (ако има патология на зрението)
	Извършена е консултация с пулмолог (ако има патология на дихателната система)
	Завършен 6-минутен тест за ходене (ако не е извършен през последните 6 месеца)
	Направен е биохимичен кръвен тест (аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, общ и директен билирубин, холестерол, триглицериди, лактат дехидрогеназа, креатин фосфокиназа, лактат дехидрогеназа, калций, фосфор, алкална фосфатаза) (ако не е направен през предходните 6 месеца)

Библиография

1. Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Мукополизахаридоза I: насоки за управление и лечение. Педиатрия. 2009 г.; 123(1):19-29;
2. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Насоки за лечение на мукополизахаридоза тип I. J Pediatr. 2009 г ; 155(4);(2):32-46;
3. Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Начало на синдрома на Scheie в детска възраст, атенюираната форма на мукополизахаридоза I. J Inherit Metab Dis (2010) 33:421–427.

Приложение A1. Състав на работната група

Баранов А.А.Академик на Руската академия на науките, професор, доктор на медицинските науки, председател на Изпълнителния комитет на Съюза на педиатрите на Русия. Награди: Орден на Червеното знаме на труда, Орден на честта, Орден за заслуги към отечеството IV степен, Орден за заслуги към отечеството III степен

Намазова-Баранова Л.С.Академик на Руската академия на науките, професор, доктор на медицинските науки, заместник-председател на Изпълнителния комитет на Съюза на педиатрите на Русия.

Куцев С.И., член-кор. RAS, доктор на медицинските науки

Кузенкова Л.М., професор, доктор на медицинските науки, член на Съюза на педиатрите на Русия

Геворкян А.К., д-р, член на Съюза на педиатрите на Русия

Vashakmadze N.D., Ph.D., член на Съюза на педиатрите на Русия

Савостьянов К.В., д-р, член на Съюза на педиатрите на Русия

Пушков А.А., д-р, член на Съюза на педиатрите на Русия

Захарова Е.Ю., доктор на медицинските науки

Подклетнова Т.В., д-р, член на Съюза на педиатрите на Русия

Вишнева Е.А., д-р, член на Съюза на педиатрите на Русия

1. Детски кардиолози;
2. Пулмолози;
3. Педиатри;
4. Общопрактикуващи лекари (семейни лекари);
5. Лекари – генетици;
6. Ендоскописти;
7. рентгенолози;
8. Лекари по функционална диагностика;
9. Детски зъболекари
10. Детски хирурзи
11. Детски анестезиолози и реаниматори;
12. Детски невролози;
13. Студенти по медицина
14. Студенти в резиденция и стаж

Клиничните насоки са създадени въз основа на систематичен преглед на литературата от 1992-2013 г. Medline (Pubmed версия), Embase (Dialog версия) и бази данни на Cochrane Library, използващи установени протоколи (Мукополизахаридоза I: насоки за управление и лечение. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19- 29 ; Насоки за лечение на мукополизахаридоза тип I. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. J Pediatr. Vol. 155, No. 4, Suppl. 2. October 2009), съвременни международни клинични насоки за диагностика, лечение и управление на пациенти с метаболитни заболявания.

Мукополизахаридозите са редки наследствени заболявания, което изключва възможността за провеждане на големи кохортни и рандомизирани контролирани проучвания и само експертни казуси, публикувани през последните две десетилетия, се използват за създаване на диагностични и терапевтични протоколи.

Приложение A3. Свързани документи

Процедури за оказване на медицинска помощ:

1. Заповед на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация от 16 април 2012 г. N 366n „За одобряване на Процедурата за предоставяне на педиатрична помощ“)
2. Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация „За одобряване на Процедурата за предоставяне на медицинска помощ на пациенти с вродени и (или) наследствени заболявания“ от 15 ноември 2012 г. N 917n).

Стандарти за медицинско обслужване:

1. Заповед на Министерството на здравеопазването на Русия от 9 ноември 2012 г. N 791n „За одобряване на стандарта за специализирана медицинска помощ за деца с мукополизахаридоза тип II“

1. Заповед на Министерството на здравеопазването на Русия от 9 ноември 2012 г. N 790n „За одобряване на стандарта за специализирана медицинска помощ за деца с мукополизахаридози от типове III, IV и VII.“
2. Заповед на Министерството на здравеопазването на Русия от 9 ноември 2012 г. N 834n „За одобряване на стандарта за специализирана медицинска помощ за деца с мукополизахаридоза тип VI“

Приложение Б. Алгоритми за управление на пациенти

Симптоматична терапия

Приложение B: Информация за пациента

Реакциите на родителите и близките на диагнозата мукополизахаридоза са различни.

В началото това може да е облекчение, особено ако родителите усетят, че не всичко е наред с детето им и тичат от лекар на лекар, опитвайки се да разберат какво не е наред. Ясно е, че никой не иска диагноза „Мукополизахаридоза“, но в първия момент родителите могат да се успокоят малко - все пак детето им е диагностицирано и ако е така, тогава е ясно в каква посока ще трябва да отиде по-нататък. Много скоро обаче става ясно, че не всичко е толкова просто. Няма лечение, което веднага да излекува детето. Повечето родители изпитват непреодолимо чувство на опустошение и след това преминават през всички етапи на тъга.

Докато преминаваме през този труден период, е много важно да имаме надежда. Много е важно да общувате със семейства, които имат подобни проблеми, да изучавате информация за болестта и съпътстващите я аспекти. Не забравяйте, че медицината не стои неподвижна, нови се разработват и развиват съществуващи методилечение, което води до подобряване на качеството на живот. Помнете, че не сте сами.

Признаците на мукополизахаридоза варират значително от пациент на пациент. Пациентите с проблеми със сърцето, белите дробове, храносмилателната система, опорно-двигателния апарат и мозъчните увреждания, много с мукополизахаридоза изпитват повече болка от обикновените хора.

IN ранно детствоДецата с тежка мукополизахаридоза могат да бъдат хиперактивни, силни, обикновено весели, но много лесно се уморяват. Имат ниско ниво на концентрация, интелектуалната им възраст е по-ниска от възрастта на физическо развитие. Такова дете може например да заключи вратата на банята, но не може да разбере как да излезе, дори когато възрастен му обяснява много пъти. Те обичат груби разрушителни игри, вдигане на шум и хвърляне на играчки за такива деца, това е по-скоро игра. Те може да не осъзнават опасностите, да са упорити и недисциплинирани, защото често просто не могат да разберат какво се иска от тях. Някои деца могат да имат изблици на агресивно поведение. Някои може да използват тоалетната за известно време, но повечето използват памперси. На родителите на такива деца им е трудно просто да спят достатъчно. Те не трябва да се срамуват да попитат лекар за съвет относно дезинхибицията на детето и коригиране на поведението му

Децата с лека форма на мукополизахаридоза, като правило, не се различават напълно по поведение от здравите деца. Понякога те могат да станат неконтролируеми от разочарование, когато са физически ограниченияправят живота труден. Трябва да ги насърчаваме по всякакъв начин да покажат своята независимост.

Тийнейджърските години могат да бъдат особено трудни за тези деца. Просто имат нужда от помощ, разбиране, насърчение, добра и добра дума.

Приложение Г

Приложение G1. Тежестта на клиничните прояви в зависимост от възрастта на поява на MPS1

		Новородено	Бебета		Тийнейджъри
сърдечно-съдови	кардиомиопатия
	Коронарна болест на сърцето
	Удебеляване на клапните клапи
Централна нервна	Разстройство на поведението
	Цервикална миелопатия
	Хидроцефалия
	Регресия на развитието
	конвулсии
	Нарушение на преглъщането
Храносмилателна
	Хепатоспленомегалия
	Загуба на слуха
	Рецидивиращ среден отит
	Непрозрачност на роговицата
	Глаукома
	Дистрофия на ретината
Мускулно-скелетна	Нестабилност на атланто-окципиталната става
	Синдром на карпалния тунел
	Груби черти на лицето
	Диспалазия на тазобедрената става
	Множествена дизостоза
	Валгусна деформация на краката
	Ставни контрактури
	Макроцефалия
дихателна	Обструктивна сънна апнея
	Запушване на горните дихателни пътища
Специални лабораторни изследвания	Алфаидуронидазна активност
	Дерматан сулфат в урината
	Хепаран сулфат в урината
	Чести GAG в урината

Приложение G2. Тактики за лечение на деца с MPS тип I

Проучване	Първоначална оценка	На всеки 6 месеца	На всеки 12 месеца
Потвърждение на диагнозата
Медицинска история
Клиничен преглед
Ръст, тегло, обиколка на главата
Издръжливост 1
Оценка на ЦНС
Компютърна томография или ЯМР на мозъка
Когнитивно тестване (DQ/IQ) 2
Скорост на нервната проводимост/ЕМГ
Оценка на слуха
Аудиометрия
Оценка на зрението
Зрителна острота
Изследване на очното дъно
Изследване на роговицата
Дихателната система
Изследване на съня / полисомнография
Сърдечно-съдово изследване
Електрокардиограма
Ехокардиография
Мускулно-скелетна система
Рентгенови снимки на скелета
Стомашно-чревния тракт
Ехография на коремни органи; обем на далака, черния дроб
Лабораторни изследвания
Дефиниция на GAG

1 - За деца над 3 години; изминато разстояние за 6 минути (за предпочитане същия период от време, както при предишни тестове за този пациент); брой изкачени стъпала за 3 минути. Оценяват се показателите SpO2 сатурация, дихателна честота, сърдечна честота преди и след натоварване.

2- DQ или IQ (IQ) е начин за сравняване на интелектуалното развитие, характерно за дадена възраст (умствените способности на детето по отношение на неговите връстници) с хронологичната възраст (действителната възраст на детето).

CUR се изчислява чрез разделяне на интелектуалната възраст на хронологична възраст и умножаване по 100, за да се получи цяло число. Средният коефициент на интелигентност за всяка възраст се счита за 100.

Приложение G3. Схема на лечение на MPS тип I

Приложение G4. Диагностичен алгоритъм за MPS тип I

Основни симптоми		Биохимичен маркер, показващ наличието на заболяване		Специфичен биохимичен маркер, потвърждаващ диагнозата		Молекулярно-генетични изследвания
груби черти на лицето, нисък ръст, скованост на ставите, умствена изостаналост, поведенчески разстройства, помътняване на роговицата, чести респираторни заболявания, хепатомегалия спленомегалия, ингвинално-скротална и пъпна херния		Повишена екскреция Дерматан сулфат и хепаран сулфат в урината.		Намаляване на алфа-L-идуронидазната активност в култивирани фибробласти, изолирани левкоцити или в кръвни петна, изсушени върху филтърна хартия		идентифициране на мутации в IDUA гена, кодиращ алфа-L-идуронидаза

Приложение G5. Обяснение на бележки

… и -лекарствен продукт, включен в Списъка на жизненоважните и основни лекарствени продукти за медицинска употреба за 2016 г. (Заповед на правителството на Руската федерация от 26 декември 2015 г. N 2724-r)

… VC -лекарствен продукт, включен в списъка на лекарствените продукти за медицинска употреба, включително лекарствени продукти за медицинска употреба, предписани с решение на медицински комисии на медицински организации (Постановление на правителството на Руската федерация от 26 декември 2015 г. N 2724-r)

... 7n– лекарствен продукт, включен в Списъка на лекарствените продукти, предназначени за осигуряване на лица с хемофилия, кистозна фиброза, хипофизен нанизъм, болест на Гоше, злокачествени новообразувания на лимфоидни, хемопоетични и сродни тъкани, множествена склероза, лица след трансплантация на органи и (или) тъкани ( Постановление на правителството на Руската федерация от 26 декември 2015 г. N 2724-r)